Биарилзамещенные триазолы как блокаторы натриевых каналов

Биарилзамещенные триазолы как блокаторы натриевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к биарилзамещенным производных триазола. В частности, данное изобретение относится к биарилзамещенным триазолам, которые являются блокаторами натриевых каналов и пригодны для лечения хронической и невропатической боли. Соединения данного изобретения также пригодны для лечения других состояний, включающих расстройства центральной нервной системы (ЦНС), такие как эпилепсия, маниакальная депрессия, биполярное расстройство, депрессивный синдром, состояние страха и диабетическая невропатия.

Данное изобретение относится к биарилзамещенным триазолам, которые являются блокаторами натриевых каналов и пригодны для лечения хронической и невропатической боли. Соединения данного изобретения также пригодны для лечения других состояний, включающих расстройства центральной нервной системы (ЦНС), такие как эпилепсия, депрессивный синдром, состояние страха, маниакальная депрессия и биполярное расстройство. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение данного изобретения, либо индивидуально, либо в комбинации с одним или несколькими терапевтически активными соединениями, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Данное изобретение включает также способы лечения острой боли, хронической боли, висцеральной боли, воспалительной боли, невропатической боли и расстройств ЦНС, включающих, но не ограниченных только ими, эпилепсию, депрессивный синдром, состояние страха, маниакальную депрессию и биполярное расстройство, с помощью введения соединений и фармацевтических композиций данного изобретения. Изобретение также относится к способу получения данных соединений.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение включает соединения, представленные формулой (I) или (II)

или их фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ представляет собой

(a) Н;

(b) C₁-С₆-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, С₃-С₆-циклоалкил или С₁-С₄-алкилен-[С₃-С₆-циклоалкил], любой из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: F, CF₃, ОН, О-(С₁-С₄)алкил, O-CONR^aR^b, NR^aR^b, N (R^a)CONR^aR^b, COO-(С₁-С₄)алкил, COOH, CN, CONR^aR^b;

(c) -С₀-С₄-алкилен-С₁-С₄-перфторалкил;

(d) NR^aR^b, -N(COR^a)R^b, -N(SO₂R^a)R^b, -N(R^a)CON(R^a)₂, -N(R^a)SO₂R^a, -N(OR^a)CONR^aR^b или -N(R^a)SO₂N(R^a)₂;

(e) -CH(OR^a)R^a, -C(OR^b)CF₃, -CH(NHR^b)R^a, -C(=O)R^a, C(=O)CF₃, -SOCH₃, -SO₂CH₃, COOR^a, CN, CONR^aR^b, -COCONR^aR^b, -SO₂NR^aR^b, -CH₂O-SO₂NR^aR^b, SO₂N(R^a)OR^a, -C(=NH)NH₂, -CR^a=N-OR^a, CH=CHCONR^aR^b;

(f) -CONR^a(CH₂)_0-2C(R^a)(R^b)(CH₂)_0-2CONR^aR^b;

(g) -C(R^a)=C(R^b)-COOR^a или -С(R^a)=C(R^b)-CONR^aR^b;

R^a представляет собой

(a) H;

(b) С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими следующими заместителями: F, CF₃, ОН, О-(С₁-С₄)алкил, S(О)_0-2-(C₁-С₄)алкил, -OCONH₂, -OCONH(С₁-С₄алкил), -OCON (С₁-С₄алкил) (С₁-С₄алкил), -OCONH(С₁-С₄алкиларил), -OCON(С₁-С₄алкил)(C₁-С₄алкиларил), NH₂, NH(С₁-С₄алкил), N(С₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкил), NH(С₁-С₄алкиларил), N(С₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкиларил), NHCONH₂, NHCONH(С₁-С₄алкил), NHCONH(С₁-С₄алкиларил), -NHCON (С₁-С₄алкил)(C₁-С₄алкил), NHCON(С₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкиларил), N(С₁-С₄алкил)CON(С₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкил), N(С₁-С₄алкил)CON(С₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкиларил), COO-(С₁-С₄алкил), СООН, CN, CONH₂, CONH(С₁-С₄алкил), CON(C₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкил);

(c) С₀-С₄-алкилен-(C₁-C₄)-перфторалкил; или

(d) -С₁-С₄алкиленарил, где арил представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, триазолил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил или оксадиазолил, любой арил из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO₂, iv) -C(=O)(C₁-С₄алкил), v) -О(С₁-С₄алкил), vi) -N(С₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкил), xiii) -C_1-10алкил и xiv) -C₁-₁₀алкил, где один или несколько атомов углерода в алкиле могут быть замещены на -O-, -S(O)_1-2-, -O-С(O), -С(O)-O-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -С=С- или -C≡C-;

R^b представляет собой

(a) Н или

(b) C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими следующими заместителями: F, CF₃, ОН, О-(С₁-С₄)-алкил, S(О)_0-2-(C₁-С₄)алкил, -OCONH₂, -OCONH(С₁-С₄алкил), NH₂, NH(С₁-С₄алкил), N(C₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкил), NHCONH₂, NHCONH(С₁-С₄алкил), -NHCON(C₁-С₄алкил)(С₁-С₄алкил), COO-(С₁-С₄алкил), СООН, CN или CONH₂;

R² представляет собой

(a) Н;

(b) -С₁-С₄-алкил, -С₃-С₆-циклоалкил или -С₁-С₄-алкилен-(С₃-С₆)циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими следующими заместителями: F, CF₃, ОН, О-(С₁-С₄)алкил, S(O)_0-2-(C₁-С₄)алкил, O-CONR^aR^b, NR^aR^b, N(R^a)CONR^aR^b, COO-(C₁-C₄)алкил, СООН, CN, CONR^aR^b;

(c) -С₀-С₄-алкилен-С₁-С₄-перфторалкил;

(d) -C(=O)(R^a), -CONR^aR^b, -COO-(C₁-C₄)алкил, -SO₂R^a, -SO₂N(R^a)(R^b);

R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой

(a) Н;

(b) -C₁-С₆-алкил, -С₂-С₆-алкенил или -С₂-С₆-алкинил или -С₃-С₆циклоалкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: F, CF₃, -О-(С₁-С₄)алкил, CN, -N(R^a)(R^b), -N(R^a)СО-(С₁-С₄)алкил, COOR^b, CON(R^a)(R^b) или фенил;

(c) -С₀-С₄-алкилен-С₁-С₄-перфторалкил или O-С₀-С₄-алкилен-С₁-С₄-перфторалкил; или

(d) CN, NH₂, NO₂, F, Cl, Br, I, OH, OCON(R^a)(R^b), O(C₁-C₄-алкилен)CONR^aR^b, -OSO₂N(R^a)(R^b), COOR^b, CON(R^a)(R^b) или арил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO₂, iv) -С (=O)(R^a), v) -OR^a, vi) -NR^aR^b, vii) -C_0-4алкилен-CO-OR^a, viii) -(С_0-4алкилен)-NH-CO-OR^a, ix) -(С_0-4алкилен)СО-N(R^a)(R^b), x) -S(O)_0-2R^a, xi) -SO₂N(R^a)(R^b), xii) -NR^aSO₂R^a, xiii) -C_1-10алкил и xiv) -C_1-10алкил, где один или несколько атомов углерода в алкиле могут быть замещены на -NR^a-, -O-, -S(O)_1-2-, -O-С(O)-, -С(O)-O-, -C(O)-N(R^a)-, -N(R^a)-С(О) -, -N(R^a)-С(О)-N(R^a)-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -С=С- или -С≡С-; и

R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой

(a) Н;

(b) C₁-С₆-алкил, С₂-С₄-алкенил, или -С₂-С₄-алкинил, или -С₃-С₆-циклоалкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: F, CF₃, ОН, О-(С₁-С₄)алкил, OCON(R^a)(R^b), NR^aR^b, COOR^a, CN, CONR^aR^b, N(R^aR^b)CONR^aR^b;

(c) -O-C₁-С₆-алкил или -O-С₃-С₆-циклоалкил, -S-C₁-С₆-алкил или -S-С₃-С₆-циклоалкил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: F, CF₃, ОН, О-(C₁-С₄)алкил, NH₂, NH(С₁-С₄алкил), N(С₁-С₄-алкил)₂, СООН, CN, CONH₂, CONH(С₁-С₄алкил), CON(С₁-С₄алкил)₂, SO₂NH₂, SO₂NH(С₁-С₄-алкил), тетразолил, триазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил или пиперазинил;

(d) -С₀-С₄-алкилен-С₁-С₄-перфторалкил или О-С₀-С₄-алкилен-С₁-С₄-перфторалкил;

(e) CN, N(R^a)(R^b), NO₂, F, Cl, Br, I, -OR^a, -SR^a, -OCON(R^a)(R^b), -OSO₂N(R^a)(R^b), COOR^b, CON(R^a)(R^b), -N(R^a)CON(R^a)(R^b), -N(R^a)SO₂N(R^a)(R^b), -C(OR^b)R^a, -C(OR^a)CF₃, -C(NHR^a)CF₃, -C(=O)R^a, -C(=O)CF₃, -SOCH₃, -SO₂CH₃, -NHSO₂(C₁-₆-алкил), NHSO₂-арил, SO₂N(R^a)(R^b), -CH₂OSO₂N(R^a)(R^b), SO₂N(R^b)-OR^a, -C(=NH)NH₂, -CR^a=NOR^a, CH=CH₂ или арил, где арил необязательно замещен 1-3

заместителями, выбранными из i) F, Cl, Br, I, ii) -CN, iii) -NO₂, iv) -C(=O)(R^a), v) -OR^a, vi) -NR^aR^b, vii) -C_0-4алкилен-CO-OR^a, viii) -(С_0-4алкилен)-NH-CO-OR^a, ix) -(С_0-4алкилен) -CO-N(R^a)(R^b), x) -S(O)_0-2R^a, xi) -SO₂N(R^a)(R^b), xii) -NR^aSO₂R^a, xiii) -С_1-10алкил и xiv) -С_1-10алкил, где один или несколько атомов углерода в алкиле могут быть замещены на -NR^a-, -O-, -S(O)_1-2-, -О-С(О)-, -С(O)-O-, -C(O)-N(R^a)-, -N(R^a)-С(О)-, -N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -С=С- или -С≡С-.

Данное изобретение, кроме того, включает соединения формулы III

или их фармацевтические соли, где каждый R¹-R⁷ принимает значения, определенные выше.

Следующие соединения исключены из настоящего изобретения:

1-метил-3-(2-хлорфенил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)фенил]-1,2,4-триазол,

1-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-фенил]-1,2,4-триазол,

1-метил-3-(2,6-дифторфенил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-фенил]-1,2,4-триазол,

1-метил-3-(2,6-дифторфенил)-5-[3-(4-трифторметоксифенил)-фенил]-1,2,4-триазол,

1-(3-фенил)фенил-1,2,4-триазол.

В первом аспекте данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ принимает значения, отличающиеся от Н, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

В варианте осуществления указанного первого аспекта данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ представляет собой -OR^a, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

В другом варианте осуществления указанного первого аспекта данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный С₃-С₆-циклоалкил, -C(=O)R^a или CONR^aR^b, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

Во втором аспекте данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (II), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ принимает значения, отличающиеся от Н, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

В варианте осуществления указанного второго аспекта данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (II), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ представляет собой -OR^a, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

В другом варианте осуществления указанного второго аспекта данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (II), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный С₃-С₆-циклоалкил, -С(=O)R^a или CONR^aR^b, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

В третьем аспекте данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (III), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ принимает значения, отличающиеся от Н, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

В варианте осуществления указанного третьего аспекта данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (III), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R⁵ представляет собой -OR^a, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

В другом варианте осуществления указанного третьего аспекта данное изобретение относится к соединению, представленному химической формулой (III), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный С₃-С₆-циклоалкил, -С(=O)R^a или CONR^aR^b, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему взаимодействие соединения формулы 34 или 35:

с соединением формулы 36:

где каждый R¹-R⁷ принимает значения, определенные выше, в присутствии основания для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В первом аспекте предлагаемого способа данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ представляет собой Н, -C(=O)R^a, COOR^a, CONR^aR^b, C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, где указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими F, OH или NR^aR^b,

R² представляет собой Н,

R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой Н, F, -OR^a, C₁-C₆-алкил или -О-C₁-C₆-алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним или несколькими F, CF₃ или -О-(C₁-C₄)алкил, и все другие переменные принимают значения, определенные выше.

Во втором аспекте предлагаемого способа данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где основание представляет собой ацетат металла, карбонат металла или третичный амин.

В третьем аспекте предлагаемого способа данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где основание представляет собой ацетат калия.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему взаимодействие соединения формулы 34 или 35:

с соединением формулы 36:

где каждый R¹-R⁷ принимает значения, определенные выше, в присутствии основания и необязательно в спиртовом растворителе, и необязательно при нагревании, для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Используемый в данном описании термин “алкил” так же, как и другие группы, содержащие префикс “алк”, такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинацией. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Термины “алкенил”, “алкинил” и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну ненасыщенную С-С связь.

Термин “циклоалкил” означает углеродные циклы, не содержащие гетероатомов, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные углеродные циклы, также как и конденсированные циклические системы. Такие конденсированные циклические системы могут включать одно кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным, такое как бензольное кольцо, для образования конденсированных циклических систем, таких как бензоконденсированные углеродные циклы. Циклоалкил включает такие конденсированные циклические системы, как спироконденсированные циклические системы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, инденил, флуоренил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Термин “арил” включает без ограничения ароматический заместитель, который представляет собой единственное кольцо или несколько колец, конденсированных вместе. При наличии множества колец, по меньшей мере, одно из составляющих колец является ароматическим. Термин “арил”, если не оговорено особо, также включает гетероарилы и, таким образом, включает стабильные 5-7-членные моноциклические и стабильные 9-10-членные конденсированные бициклические гетероциклические кольцевые системы, которые содержат атомы углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O и S, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, фурил, тиенил, пирролил, триазолил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил и оксадиазолил.

Термин “циклоалкилокси”, если не оговорено особо, включает циклоалкильную группу, присоединенную через короткий С_1-2алкил к связывающему атому кислорода.

Термин “С_0-6алкил” включает алкилы, которые содержат 6, 5, 4, 3, 2, 1 атомов углерода или не содержат их. Алкил с отсутствием атомов углерода представляет собой заместитель в виде атома водорода, когда алкил является терминальной группой, или направленную связь, когда алкил является связывающей группой.

Термин “амин”, если не оговорено особо, включает первичные, вторичные и третичные амины.

Термин “карбонил”, если не оговорено особо, включает C_0-6алкильный заместитель, когда карбонил является терминальным.

Термин “галоген” включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин “необязательно замещенный” предназначен для включения как замещенных, так и незамещенных фрагментов. Так, например, необязательно замещенный арил может представлять собой пентафторфенил или фенил. Кроме того, необязательно замещенные составные структурные фрагменты, такие как, например, алкиларил, означают, что алкильные и арильные группы необязательно замещены. Если только один из составных фрагментов является необязательно замещенным, то он будет специально отмечен таким образом как “алкиларил, причем арил, необязательно замещен галогеном или гидроксилом”.

Соединения, описанные в описании, могут содержать одну или несколько двойных связей и, следовательно, могут образовать цис/транс-изомеры так же, как и другие конформационные изомеры. Данное изобретение включает все такие возможные изомеры, так же как и смеси подобных изомеров, если не оговорено особо.

Соединения, описанные в описании, могут содержать один или несколько асимметрических центров и, следовательно, могут образовать диастереоизомеры и оптические изомеры. Данное изобретение включает все возможные диастереоизомеры так же, как и их рацемические смеси, их по существу чистые разделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Вышеприведенные химические формулы показаны без указания стереохимии в некоторых положениях. Данное изобретение включает все стереоизомеры химических формул и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, включены смеси стереоизомеров, так же как и выделенные специфические стереоизомеры. При проведении синтетических процедур, примененных для приготовления таких соединений, или использовании процедур рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты подобных процедур могут быть смесью стереоизомеров.

Термин “фармацевтически приемлемые соли” относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Если соединения данного изобретения являются кислотными, то их соответствующие соли удобно могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли таких неорганических оснований включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (двух- и одновалентной), железа (трех- и двухвалентного), лития, магния, марганца (четырех-, трех- и двухвалентного), калия, натрия, цинка и подобные соли. Соли фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, так же как и циклических аминов и замещенных аминов, таких как амины природного происхождения и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают иониты, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные полимеры, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.

Если соединения данного изобретения являются основными, то их соответствующие соли удобно могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п.

Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение, представленное формулой I, II или III (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый наполнитель и необязательно один или несколько дополнительных терапевтических средств или адъювантов. Такие дополнительные терапевтические средства могут включать, например, i) опиатные агонисты или антагонисты, ii) антагонисты кальциевых каналов, iii) агонисты 5НТ рецептора или антагонисты, iv) антагонисты натриевых каналов, v) агонисты NMDA рецептора или антагонисты, vi) селективные ингибиторы СОХ-2, vii) антагонисты NK1, viii) нестероидные противовоспалительные средства (НПВС, “NSAID”), ix) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (“SSRI”) и/или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (“SSNRI”), х) трициклические антидепрессантные лекарственные средства, xi) модуляторы норэпинефрина, xii) литий, xiii) вальпроат и xiv) нейронтин (габапентин). Соответствующие композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от частного реципиента, природы и тяжести состояний, при которых вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и приготовлены любым способом, хорошо известным в области фармации.

Данные соединения и композиции пригодны для лечения хронических, висцеральных, воспалительных и невропатических болевых синдромов. Они пригодны для лечения боли, полученной в результате травматического повреждения нерва, компрессии или ущемления нерва, постгерпетической невралгии, тригеминальной невралгии и диабетической невропатии. Данные соединения и композиции пригодны также для лечения хронической поясничной боли, фантомной боли, хронической тазовой боли, невромной боли, комплексного регионального болевого синдрома, хронической артритной боли и родственных невралгий и боли, связанной с раком, химиотерапией, ВИЧ и невропатией, вызванной лечением ВИЧ. Соединения данного изобретения могут быть также использованы как местные анестетики. Соединения данного изобретения пригодны для лечения синдрома раздраженной толстой кишки и родственных расстройств, а также болезни Крона.

Данные соединения имеют клинические применения для лечения эпилепсии и частичных и генерализованных тонических припадков. Они также пригодны для нейрозащиты при ишемических состояниях, вызванных ударом или травмой нервов, и для лечения множественного склероза. Соединения данного изобретения пригодны для лечения депрессии, состояния страха, биполярного расстройства и тахиаритмий.

Кроме того, подразумевается, что соединения данного изобретения могут быть введены в профилактически эффективных дозированных количествах для предотвращения вышеуказанных состояний и нарушений, а также для предотвращения других состояний и нарушений, связанных с активностью натриевых каналов.

Пасты, мази, желеобразные формы, растворы или суспензии, содержащие данные соединения, могут быть применены для местного использования. Растворы и жидкости для полоскания ротовой полости включены в рамках локального применения для целей данного изобретения.

Дозированные количества примерно от 0,01 мг/кг до примерно 140 мг/кг массы тела в сутки пригодны для лечения воспалительной и невропатической боли, или альтернативно примерно от 0,5 мг до примерно 7 г на пациента в сутки. Например, воспалительная боль может быть эффективно пролечена введением примерно от 0,01 мг до примерно 75 мг соединения на килограмм массы тела в сутки или альтернативно примерно от 0,5 мг до примерно 3,5 г на пациента в сутки. Невропатическая боль может быть эффективно пролечена введением примерно от 0,01 мг до примерно 125 мг соединения на килограмм массы тела в сутки или альтернативно примерно от 0,5 мг до примерно 5,5 г на пациента в сутки.

Количество активного ингредиента, который может быть объединен с материалами-наполнителями для создания однократной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от реципиента, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, может просто содержать примерно от 0,5 мг до примерно 5 г активного ингредиента, смешанного с соответствующим и подходящим количеством материала-наполнителя, которое может изменяться примерно от 5 до примерно 95 процентов от общей композиции. Стандартные лекарственные формы большей частью будут содержать примерно от 1 мг до примерно 1000 мг активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.

Подразумевается, однако, что специфический уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов. Такие факторы, связанные с пациентом, включают возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента. Другие факторы включают время и путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося терапии.

Практически соединения, представленные формулой I, II и III, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть соединены как активные ингредиенты в однородной смеси с фармацевтическим наполнителем по традиционным фармацевтическим методикам смешивания. Наполнитель может быть в различных формах в зависимости от формы препарата, предназначенного для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, гранул, раствора, суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. В дополнение к вышеприведенному обычному набору лекарственных форм, соединения, представленные формулой I, II и III, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также введены средствами контролируемого высвобождения действующего вещества и/или устройствами для его высвобождения. Композиции могут быть приготовлены любым из способов фармации. По существу, такие способы включают стадию внесения активного ингредиента в ассоциацию с наполнителем, который содержит один или несколько необходимых ингредиентов. По существу, композиции готовят при постоянном и однородном перемешивании активного ингредиента с жидкими наполнителями или тонко размолотыми твердыми наполнителями или с теми и другими вместе. Продукту затем может быть придана удобная желаемая форма.

Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I, II или III. Соединения формулы I, II и III или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или несколькими терапевтически активными соединениями.

Примененный фармацевтический наполнитель может представлять собой, например, твердое вещество, жидкость или газ. Примеры твердых наполнителей включают лактозу, гипс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, магния стеарат и стеариновую кислоту. Примеры жидких наполнителей представляют собой сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и воду. Примеры газообразных наполнителей включают диоксид углерода и азот.

При приготовлении композиций для перорального введения лекарственной формы может быть применена любая удобная фармацевтическая среда. Например, вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, окрашивающие средства и т.п. могут быть применены для образования жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы; в то время как наполнители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза; разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие вещества и дезинтегрирующие агенты могут быть применены для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными стандартными дозировками для перорального введения, поэтому используют твердые фармацевтические наполнители. Необязательно, но таблетки могут быть с покрытием, выполненным по стандартным водным и неводным методикам.

Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть приготовлена компрессией или формованием, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине прессованием активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, замасливателем, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине формованием смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит примерно от 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента и каждая крахмальная облатка или капсула предпочтительно содержит примерно от 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента. Таким образом, таблетка, крахмальная облатка или капсула обычно содержит 0,1, 1, 5, 25, 50, 100, 200, 300, 400 или 500 мг активного ингредиента, принимаемого в виде одной или двух таблеток, крахмальных облаток или капсул один, два или три раза в сутки.

Фармацевтические композиции данного изобретения, пригодные для парентерального введения, могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий активного ингредиента в воде. Подходящий сурфактант может быть, например, гидроксипропилцеллюлозой. Могут быть также приготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Дополнительно может быть включен консервант для предотвращения вредного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции данного изобретения, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в форме стерильных порошков, приготовленных для немедленного приема таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть эффективно жидкой для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть устойчивыми в условиях производства и хранения и, следовательно, должны быть законсервированы от заражающего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Наполнитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и подходящие смеси на их основе.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут иметь форму, подходящую для местного применения, такую как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон и порошок для распыления. Кроме того, композиции могут иметь форму, пригодную для применения трансдермальными способами. Данные препараты могут быть приготовлены при использовании соединения формулы I, II или III или их фармацевтически приемлемых солей с помощью обычных методик. Например, крем или мазь готовят смешиванием гидрофильного материала и воды вместе с примерно от 5 мас.% до примерно 10 мас.% соединения для получения крема или мази желаемой консистенции.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут иметь форму, подходящую для ректального введения, где наполнитель представляет собой твердое вещество, например, когда смесь образует стандартную дозу в виде суппозиториев. Подходящие наполнители включают масло какао и другие материалы, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть приготовлены сначала смешиванием композиции с размягченным(и) или расплавленным(и) наполнителем(ями), затем охлаждением и формованием.

В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам-наполнителям фармацевтические препараты, описанные выше, могут включать, если целесообразно, один или несколько дополнительных ингредиентов-наполнителей, такие как разбавители, буферы, корригенты, связующие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, замасливатели и консерванты (включая антиоксиданты). Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания препарату изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, II или III, или их фармацевтически приемлемые соли, также могут быть приготовлены в порошкообразной или жидкой концентрированной форме.

Фармацевтические композиции данного изобретения предназначены для блокирования натриевых каналов. Соответственно, данное изобретение относится к лечению заболеваний у млекопитающих, интенсивность которых может снижаться через блокирование нейронных натриевых каналов, включающих, например, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, воспалительную боль и невропатическую боль, введением эффективного количества соединения данного изобретения. Термин “млекопитающие” включает людей, а также животных, таких как, например, собаки, кошки, лошади, свиньи и крупный рогатый скот. Соответственно, подразумевается, что лечение млекопитающих, отличных от людей, относится к лечению клинических состояний у теплокровных, отличных от человека, но которые коррелируют с вышеуказанными состояниями.

Как используется в описании для целей способа по изобретению, термин “основание” включает ацетаты металлов, карбонаты металлов и третичные амины. Примеры ацетатов металлов включают ацетат калия и ацетат натрия. Примеры карбонатов металлов включают карбонат калия и карбонат натрия. Основания третичных аминов включают триалкиламины, такие как триэтиламин.

Как указано в описании для ц