Фармацевтическая композиция для топикального применения в форме ксерогелей или пленок и способы производства

Фармацевтическая композиция для топикального применения в форме ксерогелей или пленок и способы производства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение относится к системе доставки сухого активного ингредиента для назального, глазного или дермального применения или других терапевтических или диагностических применений и способам их получения. В частности, оно относится к ксерогелю или пленке, на которые нанесены терапевтически активные вещества в виде маленьких капель и которые можно высушивать в вакууме. Терапевтические вещества можно наносить по определенным геометрическим образцам на одну или более поверхность ксерогеля или пленки. Такую систему можно применять в качестве места хранения и системы доставки сухого активного ингредиента для фармацевтических и/или биологически активных ингредиентов в области косметики и медицины. Перед применением или во время наложения во влажной среде (например, рана) система регидратируется, выступая таким образом в качестве гидрогеля, нагруженного терапевтическими веществами, которые высвобождаются с контролируемой скоростью. Такую систему можно применять для заживления мокнущих ран, для назальной, глазной или кожной доставки терапевтических веществ или для других целей.

Уровень техники

Настоящее изобретение можно применять, например, для назальной, глазной или дермальной доставки терапевтических веществ. Оно особенно полезно для заживления мокнущих ран. Растущее число пациентов с сахарным диабетом, венозной недостаточностью и другими хроническими заболеваниями и повреждениями привело к увеличенному проценту хронических незаживающих ран мягких тканей (J.L.Glover et al., (1977) Advances in wound care 10:33-38). Помимо больших расходов для системы здравоохранения хронические раны приводят к очень болезненному плачевному состоянию пациента и могут вести даже к ампутации. Вот почему так необходимы соответствующее лечение и ускорение заживления дермальных ран.

Механизмы заживления ран в принципе и характеристики различных фаз заживления раны хорошо известны. С 1962 года заживление мокнущих ран стало широко принятым способом лечения (G.D.Winter (1962) Nature 193:293-294). На рынке уже есть много разных влажных повязок (бандажей), вроде гидроколлоида, гидрополимера или альгинатных систем. Такие повязки гарантируют влажную среду в ране. Иногда они дополнительно отбирают выделения раны при набухании или в обмен на растворы, заключенные в повязке (например, раствор Рингера). Все эти перевязочные материалы состоят из набухшего или способного к набуханию полимера и иногда из водоустойчивого слоя подложки, но они обычно не содержат никаких терапевтически активных веществ.

Помимо влажной среды для ускорения заживления необходимы адекватные концентрации факторов роста. В семидесятые годы было впервые описано индуктивное действие факторов, полученных из кровяных пластинок, и других цитокининов (J.Frank (1977) Zeitschrift fur Wundbehandlung 2:6-10) и с тех пор многие исследования подтвердили клиническую пользу этих факторов (J.L.Glover et al. (1977) Advances in wound care 10:33-38). Необходимые для ускорения заживления равновесие и концентрация разных факторов роста часто нарушены, особенно у престарелых людей и пациентов с диабетом и аутоиммунными нарушениями (J.Frank (1977) Zeitschrift fur Wundbehandlung 2:6-10). Таким образом, доказана польза топикального наложения на раны факторов заживления ран, таких как фактор роста, полученный из кровяных пластинок (ФРКП) (PDGF), трансформирующий фактор роста (ТФР) (TGF-β), фактор XIII (F XIII), фактор роста кератоцитов (ФРК) (KGF-2), эпидермальный фактор роста (ЭФР) (EGF), если перечислить только немногие.

Однако факторы роста, а также ферменты, которые ускоряют заживление ран в первой фазе очистки, являются белками и поэтому довольно неустойчивыми и чувствительными молекулами. При хранении в водных растворах при комнатной температуре многие белки неустойчивы, они могут агрегировать и быстро терять активность. Например, ЭФР в водных формуляциях теряет 40% активности в течение двух недель (D.P.Clanan et al. (2000) Gut 47:622-627). Для достижения более продолжительной стабильности при хранении белковые растворы надо хранить при определенных условиях при низких температурах (-20°С или 4-8°С). Поэтому у таких водных продуктов есть недостатки технические, экономические или связанные с обращением с ними. Например, регранекс®, гель с рекомбинантным ФРКП (PDGF-BB) человека, следует хранить в холодильнике. А также раствор эурокинина, очищенный раствор собственных факторов роста пациента, надо хранить в заморозке. Это приводит к дополнительным проблемам, поскольку его надо осторожно разморозить перед нанесением, что уменьшает заинтересованность пациента и медицинского персонала.

Альтернативой хранения при низких температурах является стабилизация чувствительных веществ в сухих продуктах. В фармацевтической технологии есть широко распространенный способ заключать чувствительные вещества вроде белков в сухие аморфные матриксы (носители) для обеспечения низких скоростей агрегации. К тому же в сухой среде замедляются реакции химической деградации и увеличивается температурная стабильность. Таким образом, есть большая необходимость в разработке сухих продуктов с активными ингредиентами, устойчивых к хранению. Такие сухие продукты надо реконструировать (восстановить влагосодержание) перед или во время применения, поскольку для заживления ран необходимо накладывать влажные продукты, такие как растворы или предпочтительно гидрогели. В составе геля варидаза® N Гель (varidase® N Gel) активное вещество, фермент, отделено от геля и продается в виде сухого порошка. Перед наложением порошок надо растворить в воде и добавить к гелю, который после этого долго не хранится. Этот подготовительный этап отнимает время и может приводить к проблемам в воспроизводимости дозировки. Было бы предпочтительно иметь как чувствительное активное вещество, так и гель, присутствующими в одной системе, представляющей сухую форму хранения. Таким образом, ксерогели или пленки с включенными активными веществами являются многообещающими подходами к обеспечению устойчивости в высушенных формах и чтобы избежать хранение при низких температурах. Такие системы позволяют сочетать активные вещества и матрикс в единой готовой к употреблению системе.

«Ксерогель» по настоящему изобретению следует понимать как пористый похожий на губку матрикс, получаемый из гидрогеля, например, посредством лиофильной сушки, включающий не менее одного желеобразующего вещества, где матрикс способен набухать и образовывать гидрогели при контакте с водными растворами.

«Пленку» по настоящему изобретению следует понимать как основанную на полимере пленку плоской формы единообразной толщины и консистенции, получаемую из гидрогеля посредством сушки, например выпариванием или отливкой из органических растворов. Матрикс способен набухать и образовывать гидрогели в контакте с водными растворами.

«Сухой» по настоящему изобретению следует понимать как содержащий очень низкое содержание воды, предпочтительно менее 5% влажности по весу, более предпочтительно менее 2% влажности по весу, особенно предпочтительно менее 1% влажности по весу. Влажность можно определять с помощью кулометрического титрования по методу Карла Фишера, например, применяя KF 373 (Metrohm GmbH & Со, Filderstadt, Germany).

«Микрокаплю» по настоящему изобретению следует понимать как капельку, которая при нанесении на пленку или ксерогель заметно не изменяет форму упомянутой пленки или ксерогеля. Предпочтительно объем микрокапли не более 10 мкл, более предпочтительно не более 200 нл.

«Носитель» следует понимать как композицию, применяемую для доставки активных веществ для медицинского лечения или предотвращения заболеваний, и/или нарушений или для косметического лечения состояний тела.

«Активное вещество» следует понимать как любое вещество, которое оказывает биологическое действие либо прямо либо после высвобождения из формы предшественника лекарства in vivo и которое таким образом полезно для медицинского лечения или предотвращения заболеваний, и/или нарушений, или для косметического лечения состояний тела.

«Поверхность» сухого гидрогельного или пленочного носителя следует понимать как любую поверхность носителя, ограниченную краями; таким образом, в случае носителя сферической формы существует только одна поверхность, в то время как в случае носителя приблизительно кубической формы у носителя есть 6 поверхностей и в случае носителя приблизительно цилиндрической формы у него 3 поверхности.

«В основном никакого изменения формы» следует понимать как то, что после нанесения капелек нет никакого значительного набухания или усадки носителя в целом, то есть нет никакого значительного увеличения или уменьшения объема самого означенного носителя.

«Области поверхности» сухого гидрогельного или пленочного носителя следует понимать как любую область, составляющую часть поверхности или в максимуме равную поверхности.

Иногда бывает необходимо иметь два или более активных ингредиента в одной системе, поскольку сочетание множественных терапевтических веществ часто демонстрирует синергические эффекты. Даже если эти активные ингредиенты не взаимодействуют отрицательным образом в теле пациента, бывает необходимо разделять их во время хранения, поскольку разные активные ингредиенты часто нуждаются в совершенно разных стабилизирующих средах (рН, соли, наполнители и т.д.). Чтобы избежать производство отдельных продуктов или дополнительных порошков для каждого активного ингредиента, которые надо было бы комбинировать перед применением, было бы очень полезным производство единой готовой к употреблению системы, в которой активные ингредиенты разделены на время хранения и, если желательно, во время доставки в организм.

Определенные геометрические образцы расположения активных ингредиентов на матриксе позволили бы к тому же нанесение веществ на определенное место, что не гарантируется растворами или гидрогелями.

Сухую систему хранения можно регидратировать либо перед применением с помощью чистой воды либо во время применения водянистыми жидкостями тела, например, выделениями (экссудатами) внутри раны. Как только ксерогель или пленка набирают воду, они набухают и образуют гидрогель. Гидрогели предпочтительны по сравнению с растворами с низкой вязкостью, поскольку они поддерживают влажность раны, не испаряются быстро и поэтому их надо накладывать только раз в день. Раствор эурокинина, например, надо постоянно наносить на компресс на ране. Регранекс® является гидрогелем, у которого хорошие свойства заживления раны и с которым легко управляться, но у него плохая устойчивость к хранению. Предпочтительный оптимальный продукт с активным ингредиентом имел бы сухую устойчивую к хранению форму и был бы регидратирован до гидрогеля перед или во время применения. Такие устойчивые к хранению формы не надо хранить при очень низких температурах, что допускает также простую и дешевую транспортировку. Более того, такие продукты пациент может хранить сам без затруднений. Поэтому отпадает высокая стоимость лечения, обусловленная необходимостью его проведения в госпитале.

После регидратации нанесенные вещества с активным ингредиентом должны быстро раствориться, приводя к быстрому высвобождению активного ингредиента или, как вторая возможность, они могут высвобождаться контролируемым образом с медленным высвобождением. Особенно полезно достигать высокие местные концентрации. Поскольку высокоактивные ингредиенты, такие как белки, очень дороги, очень большое значение имеет не потратить активный ингредиент впустую. Ни одна из существующих формуляций не удовлетворяет всем этим критериям. Если активный ингредиент однородно распределен в геле-матриксе, нужно принять к сведению, что только малая часть активного ингредиента будет поглощена целевой тканью из области поверхности контакта между лекарственной формой и тканью и что основное количество потеряется в толще геля, абсорбируясь на клейких подложках, или может быть разрушено, вымыто или выветрено со временем. С другой стороны, предпочтительны довольно высокие начальные концентрации активного ингредиента в формуляции для образования значительного градиента концентрации с целью достижения необходимой движущей силы для диффузии активного ингредиента из формы доставки к целевым тканям. Поэтому надо найти оптимум между лимитирующими потерями дорогого активного ингредиента и наименьшей необходимой общей концентрацией его.

Дополнительно надо видеть другие проблемы существующих топикальных продуктов, как, например, отсутствие точной и воспроизводимой дозировки. Все продаваемые гидрогели (как регранекс® - Regranex®) дозируются количеством наносимой полоски гидрогеля. Это не очень точно и не воспроизводимо. Было бы полезно иметь сухой готовый к употреблению продукт на одну дозу, покрывающий определенную область контакта, который можно также разрезать на куски воспроизводимым образом для достижения определенных дозировок.

Для свежих ран, слизистой глаза и т.д. все наносимые материалы должны быть стерильны. Это не так для некоторых существующих содержащих белок продуктов в виде ксерогеля, пленки или гидрогеля. Такие нестерильные продукты представляют значительный риск и неприемлемы для многих приложений. Регранекс®, например, является нестерильным гидрогелем, который можно применять только для неинфицированных ран. Гели с включенными чувствительными активными ингредиентами, такими как белки, непросто стерилизовать. Многие гидрогели можно было бы стерилизовать влажным жаром или облучением, однако наиболее чувствительные активные ингредиенты, включенные в гель, потеряли бы стабильность и активность во время таких процессов. Стерильные растворы активных ингредиентов можно готовить фильтрацией через готовые стерильные фильтры на 0,22 мкм. Поэтому обе части лекарства - гель и активный ингредиент - можно стерилизовать отдельно и объединять после этого. К тому же было бы полезно не только стерилизовать, но также сушить гидрогель отдельно. Адекватные условия сушки для гидрогеля без активного ингредиента гораздо легче определить, когда надо иметь в виду только физические свойства ксерогеля или пленки, а не устойчивость включенного чувствительного активного ингредиента. Поэтому было бы желательно приготовить и стерилизовать свободную от активного ингредиента ксерогель или пленку вначале и располагать способом добавления стерильного раствора активного ингредиента после этого в асептических условиях без регидратирования ксерогеля или пленки. Все вместе гарантирует стерильный продукт с активным ингредиентом с устойчивыми и активными ингредиентами.

В общем, получение ксерогеля или пленки, содержащих активный ингредиент, может доставить много проблем. Во-первых, чтобы получить однородную лекарственную форму, надо смешивать активные ингредиенты со способными к набуханию полимерами в воде. Это часто обусловливает давление сдвига на активные ингредиенты. К тому же обводнение и набухание гидрогеля занимают значительное время, не менее нескольких часов, по большей части один день. В это время включенные чувствительные активные ингредиенты находятся в водной среде, обычно при комнатной температуре, что часто дестабилизирует чувствительные активные ингредиенты. Для стабилизации чувствительных активных ингредиентов в водной среде геля и во время сушки необходимы добавки, которые часто оказывают вредное влияние на поведение геля при набухании или регидратации. Поэтому лекарственная форма всегда является компромиссом между стабильностью активных ингредиентов и оптимальным формированием геля или пленки. Желательно иметь две раздельные формуляции для ксерогеля/пленки и белка.

В итоге было бы большим преимуществом иметь систему доставки активного ингредиента, основанную на гидрогеле, у которой

(1) есть сухая хранимая форма и

(2) которую можно, если требуется, производить в виде стерильного продукта без нагревательного стресса для активных ингредиентов, и

(3) которая предоставляет возможность наносить растворы активных ингредиентов на ксерогель или пленку без регидратации ксерогеля или пленки, таким образом ограничивая давление на примененные материалы и

(4) которая предлагает возможность разделить несколько активных ингредиентов на одном едином ксерогеле или пленке, даже если они обычно рассматриваются как несовместимые и

(5) на которой имеется определенный геометрический образец нанесенных активных ингредиентов, что позволяет нанесение определенной дозы активного ингредиента и

(6) которая образует гидрогель после регидратации и обеспечивает подходящие кинетики высвобождения и в то же время высокую концентрацию активного ингредиента со стороны высвобождения.

Такая система представляет интерес особенно для назальной, глазной, дермальной или трансдермальной доставки активного ингредиента или для других целей, когда бы ни требовались определенные кинетики высвобождения активных ингредиентов, как для имплантатов для терапевтических целей. Такая система также представляет интерес как промежуточный продукт в производстве систем доставки, подходящих для медицинских или косметических целей; например, систему доставки по настоящему изобретению можно порезать на крохотные кусочки, которые затем суспендировать в жидкости. Такой суспензией можно затем заполнить аппликатор, подходящий для доставки к слизистым тканям или в нос.

Некоторые из этих желательных свойств уже реализованы в известных продуктах, но ни один из этих продуктов не удовлетворяет всем требованиям и некоторые недостатки остаются.

Для преодоления низкой устойчивости при хранении водных растворов или гидрогелей заявлены лиофилизированные продукты различных лекарственных форм, например, в ЕР 0127597 и US 5189148. Эти лекарственные формы могут содержать желеобразующие вещества и поэтому образовывать ксерогели, хотя контролированное набухание до гидрогеля при регидратации или контролируемая кинетика высвобождения активного ингредиента не описаны.

В ЕР 0308238 А1 заявляется лиофилизированный ксерогель («…лекарственное средство с водорастворимыми полимерами для придания вязкости…») с полипептидом фактора роста человека. Такой продукт способствует заживлению мокнущих ран, образует гидрогели с контролируемой вязкостью и показывает замедленное высвобождение. Но ничего не сказано о его стерильности и как все гели он не может обеспечить быстрое и исходно высокое высвобождение активного ингредиента. Поскольку активный ингредиент включен в гель, не все активные ингредиенты или наполнители можно применять из-за возможной несовместимости между активным ингредиентом и наполнителем. К тому же по этому изобретению невозможен никакой геометрический образец и никакое разделение двух или более активных ингредиентов на одном ксерогеле.

Помимо стерильности ксерогель, описанный в US 5192734, похож на вышеупомянутый и обладает теми же недостатками. Стерильности можно добиться только посредством раздельной стерилизации таких составляющих, как белок и гель, которые впоследствии надо держать 24 часа при 5°С, чтобы позволить целлюлозе гидратироваться. Под конец обе части продукта смешивают и лиофилизуют. Это довольно неудобно и долгое время регидратации стерилизованного геля приводит к увеличению риска повторного загрязнения.

Сжатый ксерогель, который особенно мягок и эластичен и который удобно накладывать прямо на рану, описан в ЕР 0533820 В1. Сухой и устойчивый к хранению продукт допускает определенную дозировку и его можно к тому же разрезать на куски или вырезать их. Недостатком является то, что два или более несовместимых вещества нельзя объединять в этой системе и никакого определенного геометрического образца с активным ингредиентом не образовано. Подобно всем другим ксерогелям с включенными активными ингредиентами этот продукт ограничен в выборе наполнителей, поскольку все наполнители должны быть способны к формированию ксерогеля с нужными физическими свойствами и в то же время не должны влиять отрицательным образом на включенный активный ингредиент. Если бы можно было применить две различные формуляции для ксерогеля и для раствора белка, это было бы преимуществом. Высокое начальное высвобождение из регидратированного геля является желательным и, даже если патент и заявляет такое «быстрое высвобождение некоторых медикаментов», никаких точных данных о скорости диффузии из регидратированного гидрогеля не приведено.

В противоположность этому быстрое или замедленное высвобождение достигнуто в пленках, содержащих коллагенозу, описанных в DE 1950338 (а также US 6117437), посредством выбора полимера, образующего пленку (водорастворимый или способный к набуханию нерастворимый в воде). Кинетики высвобождения зависят от времени растворения или разрушения матрикса, которое может занять некоторое время из-за малых объемов водянистых секретов в ране. Время растворения можно ускорить посредством регидратации сухого матрикса большими объемами вне раны. Активные ингредиенты, которые не включены в гель, а нанесены на поверхность ксерогеля или пленки, могут растворяться и высвобождаться очень быстро, поскольку это не зависит от времени растворения или разрушения геля.

Для медикаментов, содержащих коллагенозу, особенно важно избегать какого бы ни было нанесения коллагенозы на здоровую кожу вне раны. В патенте DE 1950338 это гарантируется за счет разрезания продукта на куски, меньшие размера раны. Дополнительный непроницаемый слой подложки, наслоенный на продукт, должен регулировать высвобождение активного ингредиента в заданном направлении. Было бы лучше иметь определенный небольшой, но высококонцентрированный геометрический образец с активным ингредиентом посередине продукта со свободными от ингредиента краями вокруг. Если бы образец был быстрорастворим, а остаток продукта нет, это одновременно регулировало бы направление высвобождения.

В примерах патента DE 1950338 пленки с лекарствами высушивают посредством конвекционной сушки при 45°С. Не все чувствительные активные ингредиенты устойчивы при такой высокой температуре и некоторые могут быть также дестабилизированы самими пленкообразователями.

Получение гидрогеля, который можно высушивать позже, иногда занимает довольно много времени. Tae-Wan Lee, Jin-Chul Kom, Sung-Joo Hwang (T.W.Lee (2003) Eur. J. Pharm. Biopharm. 56:407-412) описывают получение пластыря с гидрогелем против акне, содержащего триклозан, посредством сшивки. Для образования полутвердых гелей этот процесс занимает не менее 12 часов при 25°С, 40°С или 50°С. Особо чувствительные активные ингредиенты, такие как белки, не будут выдерживать такие температуры в водной среде без потери активности. Гидратация и набухание гидрогелей обычно занимает даже целый день.

В свете уже существующих в данной области подходов к разрешению проблемы оптимальной топикальной формодозы, подходящей также для неустойчивых активных ингредиентов для лечения ран, слизистых или других тканей, можно предложить решение посредством сочетания уже существующих подходов новым и изобретательным образом:

основываясь на концепции сухих гидрогелей (например, ксерогели или пленки) небольшие количества высококонцентрированного раствора активного ингредиента можно было бы наносить в виде заранее определенных геометрических образцов, предпочтительно на одну сторону таких гидрогелей. Поэтому предпочитаемые кинетики высвобождения могли бы достигаться благодаря высокой местной концентрации активного ингредиента не менее чем на одной стороне такого гидрогеля, который следует затем привести в тесный контакт с тканью, которую лечат (обрабатывают). Таким образом достигается то, что общая потеря активного ингредиента сводится к минимуму, более того, при необходимости можно осуществить пространственное разделение одного или более активных ингредиентов, выпуск стерильных образцов гарантирован при необходимости и образуются сухие устойчивые к хранению продукты. Нанесение раствора можно проводить, например, с помощью автоматического пятнонаносителя (робота споттера), какие применяют для производства аналитических микроплат (microarray) для развития аналитических систем высокой пропускной способности, которые хорошо известны специалистам в данной области. Такие пятнонаносители, например, известны по US 6642054 и ссылке там же. В предпочтительном осуществлении изобретения, описанном ниже, микрокапли наносят на одну или более поверхность или область поверхности носителя посредством печати или пятнонанесения, предпочтительно с помощью пьезоэлектрических принтеров, более предпочтительно с помощью принтеров, которые применяют шприцевой насос и высокоскоростной микросоленоидный клапан. Для нанесения жидкости, содержащей активные вещества, можно применять также другие способы, известные людям, опытным в данной области, применяемые для напыления геометрических образцов или переноса марок и т.п.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к сухой системе доставки, включающей ксерогель или пленку с нанесенными активными ингредиентами для топикальной доставки активных ингредиентов или других целей. Упомянутую систему доставки можно получать по способу по этому изобретению. Настоящее изобретение также предоставляет способы для достижения определенного расположения устойчивых или неустойчивых активных веществ на сухих ксерогелях или пленках, которые можно реконструировать в гидрогели. Из полученных систем доставки активные вещества высвобождаются с предпочитаемыми кинетиками высвобождения.

Согласно изобретению одна или более определенная доза одной или более концентрации активного ингредиента разделяется на микрокапли, которые отпечатывают по геометрическим образцам на ксерогеле или пленке. Предпочтительно такой геометрический образец является правильным (регулярным) для получения воспроизводимых кинетик высвобождения и определенных доз. Когда система доставки, например ксерогель или пленка с нанесенным активным ингредиентом(ами), приходит в контакт с жидкостями (водой или водными растворами или жидкостями тела во время аппликации), он регидратируется и образует гидрогель, причем нанесенные активные ингредиенты растворяются и высвобождаются с контролируемой скоростью из гидрогеля, что приводит к высокой местной концентрации.

Осуществление изобретения

Обнаружено, что в присутствии влаги некоторые активные ингредиенты, например гормон роста человека (чГР) (hGH) или эпидермальный гормон роста (ЭГР) (EGH), агрегируют и теряют биологическую активность при хранении. Поэтому непрактично хранить водные препараты, содержащие такие активные ингредиенты. Это изобретение раскрывает способы предотвращения потери активности посредством предоставления устойчивых сухих систем доставки, содержащих активный ингредиент. Системы доставки настоящего изобретения поэтому особенно полезны для активных ингредиентов, выбранных из белков, пептидов, РНК, ДНК или любого другого вещества, потенциально неустойчивого в составе, особенно для белков и пептидов. Таким образом, вдобавок к предпочитаемым кинетикам высвобождения, подходящим для всех активных веществ, система доставки изобретения предоставляет дополнительные преимущества для неустойчивых активных веществ.

Сухой ксерогельный или пленочный матрикс, например, можно получать из гидрогеля посредством лиофилизации или конвекционной сушки по процессам, известным людям, опытным в данной области.

В предпочтительном осуществлении сухой носитель ксерогель образован из гидрогеля с помощью процесса лиофилизации, В другом осуществлении сухой пленочный носитель образован из гидрогеля с помощью сушки выпариванием, предпочтительно на воздухе, сушки под вакуумом или конвекционной сушки. Также сухой пленочный носитель можно формировать посредством выдавливания (экструзии) или отливки из органических растворителей.

В одном осуществлении настоящего изобретения сухой ксерогельный или пленочный носитель содержит один или более полимер, способный к набуханию, растворению или разрушению. Основной материал, то есть упомянутые полимеры, присутствующие в ксерогеле, могут быть подходящими желеобразующими агентами, приемлемыми для дермального, глазного, назального или другого желаемого применения. Желатинирующие или желеобразующие агенты, которые обладают адекватными механическими, физиологическими свойствами и свойствами высвобождения, предпочтительно являются полисахаридами, такими как алгинаты, пектины, каррагены, ксантан, крахмал или производные крахмала, смолы, такие как трагакантовая или ксантановая, коллаген, желатин, галактоманнан и производные галактоманнана, хитозан и производные хитозана, гликротеины, протеогликаны, глюкозаминоглюканы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, высокомолекулярные полиэтиленгликоли и/или высокомолекулярные полипропиленгликоли, сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена, поливиниловый спирт, полиакрилаты и/или полиметакрилаты, полилактиды, полигликолиды и полиаминокислоты и производные целлюлозы. Особенно предпочтительные желеобразующие агенты выбирают из производных целлюлозы, особенно целлюлозно-эфирные соединения, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, сукцинат этилцеллюлозы. Носитель может содержать, если требуется, один или более дополнительный наполнитель, такой как сахара, многоатомные сахарные спирты (sugar alcohols), поверхносто-активные вещества, аминокислоты, антиоксиданты, полиэтиленгликоли.

Геометрическая форма сухого гидрогельного или пленочного носителя, применяемая по настоящему изобретению, может быть различной и обычно не критична для изобретения. Однако нанесение правильного (регулярного) геометрического образца микрокапель с активными веществами, а также получение однородных кинетик высвобождения часто легче достигнуть при приблизительно ровных поверхностях, которые наличествуют у кубов, кубоидов, пластов или цилиндров. Например, такой носитель может быть приблизительно сферическим, полусферическим, кубическим, кубоидным пластом, правильным или неправильным многогранником или может быть неправильной формы.

В предпочтительном осуществлении у носителя не менее двух поверхностей, разделенных краями. В более предпочтительном осуществлении носитель имеет форму цилиндра, параллелепипеда, куба или кубоида.

В предпочтительном осуществлении микрокапли наносят на одну или более поверхность, предпочтительно на одну или две поверхности, где применимо, т.е. если имеется более одной поверхности. В предпочтительном осуществлении микрокапли наносят таким образом, что носитель, по существу, не меняет своей формы.

Проблемой, которую надо решить, является сочетание довольно гидрофильного активного ингредиента, диспергированного или растворенного в жидкости, предпочтительно в водном растворе, которая является, особенно в предпочтительных осуществлениях, стабилизирующей состав, с предварительно высушенным гидрогельным или пленочным матриксом, подходящих для доставки активных ингредиентов без нарушения качества таких матриксов. Неожиданно было обнаружено, что с помощью этапов разделения на порции и печати, проводимых по настоящему изобретению, можно наносить значительные количества активного ингредиента на одну или более поверхность или области поверхности сухого ксерогельного или пленочного матрикса контролируемым образом, что позволяет очень точно определить дозу в любом геометрически определенном образце без растворения, сжатия или иного нарушения качества, объема или влажности самого матрикса.

Способ получения системы доставки соответственно описан далее. Изобретение относится к способу производства системы доставки для медицинского и/или косметического применения, включающей носитель и не менее одного активного ингредиента, характеризующемуся следующими этапами:

(1) получение жидкости, в которой растворено или диспергировано не менее одного активного ингредиента;

(2) при необходимости стерилизация жидкости;

(3) получение и при необходимости стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;

(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (1) или, если применимо, (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученных на этапе (3);

(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза и

(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент, не менее одного раза;

(7) при необходимости вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на вышеописанных этапах.

В предпочтительном осуществлении систему доставки сушат в вакууме на этапе (7).

Следует понимать, что этапы стерилизации можно дополнительно провести под конец, а именно после получения системы доставки по вышеописанному способу, если желательно.

Этапы сушки в вакууме или лиофилизации можно проводить к тому же после этапа (5) вышеописанного способа.

В предпочтительном осуществлении жидкость из вышеописанного способа является раствором или взвесью, предпочтительно раствором. В случае применения неустойчивых активных веществ жидкость является стабилизирующим раствором или стабилизирующей формуляцией.

Если необходимо, системы доставки из ксерогеля или пленки с нанесенным образцом можно сушить в вакууме в течение короткого периода времени для понижения остаточной влажности (предпочтительно ниже 5%, более предпочтительно ниже 2%, особо предпочтительно ниже 1%). Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу, описанному выше, характеризующемуся тем, что при необходимости систему сушат в вакууме после нанесения микрокапель, т.е. после этапа (4) вышеописанного способа для понижения остаточной влажности (предпочтительно ниже 5%, более предпочтительно ниже 2%, особо предпочтительно ниже 1%). В другом осуществлении настоящего изобретения носитель, на который наносят микрокапли, нагревают для сушки, предпочтительно не выше 40°С, более предпочтительно не выше 30°С, что происходит после этапа (4) вышеописанного способа.

Более конкретно изобретение относится к способу производства системы доставки для медицинского и/или косметического применения, включающей не менее одного активного ингредиента, характеризующемуся следующими этапами:

(1) получение жидкости, в которой растворено или диспергировано не менее одного активного ингредиента;

(2) при необходимости стерилизация жидкости;

(3) получение и при необходимости стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;

(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (1) или, если применимо, (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);

(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза и

(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент, не менее одного раза;

(7) при необходимости вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на вышеописанных этапах.

В еще более предпочтительном осуществлении изобретение относится к способу, включающему следующие этапы:

(1) получение жидкости, в которой растворено или диспергировано не менее одного активного ингредиента;

(2) стерилизация жидкости;

(3) получение и стерилизация сухого ксерогельного или пленочного носителя;

(4) нанесение микрокапель жидкости с этапа (2) не менее чем на одну область поверхности сухого ксерогельного или пленочного носителя, полученного на этапе (3);

(5) при необходимости повторение этапа (4) не менее одного раза и

(6) при необходимости повторение этапов от (1) до (5) с жидкостью, содержащей другой активный ингредиент, не менее одного раза;

(7) вакуумная сушка или лиофильная сушка системы, полученной на выш