Ингибиторы р38 и способы их применения

Ингибиторы р38 и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка заявляет приоритет заявки США №10/688849, поданной 15 октября 2003 года, и заявки США №10/378164, поданной 3 марта 2003 года, которые обе включены во всей своей целостности в этот документ посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Это изобретение относится к новым ингибиторам МАР-киназы р38 и родственным киназам, фармацевтическим композициям, содержащим эти ингибиторы, и способам получения этих ингибиторов. Они полезны для лечения воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, воспалительной болезни кишечника, рака, аутоиммунных заболеваний и для лечения других цитокин-опосредованных заболеваний.

Описание предшествующего уровня техники

Целый ряд хронических и острых воспалительных состояний связан со сверхпродукцией провоспалительных цитокинов. Такие цитокины включают в себя, но не ограничиваются ими, фактор некроза опухолей альфа (TNF-α),

интерлейкин-1 бета (IL-1β), интерлейкин-8 (IL-8) и интерлейкин-6 (IL-6). Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое заболевание, при котором TNF-α и IL-β вовлечены в появление симптомов заболеваний и в прогрессирование разрушения костей и суставов, наблюдаемого при этом состоянии, подтачивающем здоровье. Недавно одобренные терапевтические способы лечения РА включали в себя растворимый рецептор TNF-α (этанерцепт) и антагонист рецептора IL-1 (анакинра). Эти способы лечения действуют путем блокирования способности их соответствующих цитокинов связываться с их природными рецепторами. В настоящее время исследуются альтернативные способы лечения цитокин-опосредованных заболеваний. Один такой способ включает в себя ингибирование сигнального пути, который регулирует синтез и продукцию провоспалительных цитокинов, подобных р38.

Р38 (также CSBP или RK) представляет собой серин/треонин митоген-активированную протеинкиназу (МАРК), которая, как было показано, регулирует провоспалительные цитокины. Впервые р38 была идентифицирована как киназа, которая после обработки липополисахаридом (ЛПС) становится фосфорилированной по тирозину в мышиных моноцитах. Связь между р38 и реакцией клеток на цитокины впервые была установлена Saklatvala J. с соавт. (Cell, 78: 1039-1049 (1994)), который показал, что IL-1 активирует протеинкиназный каскад, который приводит к фосфорилированию малого белка теплового шока Hsp27, вероятно при помощи митоген-активированной протеин-активированной протеинкиназы 2 (МАРКАР киназы-2). Анализ пептидных последовательностей, происходящих из очищенной киназы, показал, что она относится к МАРК р38, активированной ЛПС в мышиных моноцитах (Han, J., et al., Science, 265: 808-811 (1994)). Одновременно было показано, что МАРК р38 сама активируется киназой, расположенной в каскаде выше, в ответ на множество клеточных стрессов, включая воздействие ультрафиолетового излучения и осмотический шок, и была подтверждена идентичность киназы, которая непосредственно фосфорилирует Hsp27, как МАРКАР киназы-2 (Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994)). Впоследствии сотрудники SmithKline Beecham показали, что МАРК р38 представляла собой молекулярную мишень для ряда пиридинилимидазольных соединений, которые ингибировали продукцию TNF ЛПС-стимулированными моноцитами человека (Lee, J., et al., Nature, 372: 739-746). Это стало ключевым открытием и привело к разработке целого ряда селективных ингибиторов МАРК р38 и выяснению их роли в цитокиновой передаче сигналов.

В настоящее время известно, что многочисленные формы МАРК р38 (α, β, γ, δ), каждая из которых кодируется отдельным геном, образуют часть киназного каскада, вовлеченного в реакцию клеток на различные стимулы, включая осмотический стресс, УФ-свет и цитокин-опосредованные события. Считают, что эти четыре изоформы р38 регулируют различные аспекты внутриклеточной передачи сигналов. Его активация является частью каскада сигнальных событий, которые приводят к синтезу и продукции провоспалительных цитокинов, подобных TNF-α. Р38 действует путем фосфорилирования субстратов, расположенных в каскаде ниже, которые включают в себя другие киназы и транскрипционные факторы. На моделях in vitro и in vivo было показано, что агенты, которые ингибируют киназу р38, блокируют продукцию цитокинов, включая, но не ограничиваясь этим, TNF-α, IL-6, IL-8 и IL-1β (Adams, J. L., et al., Progress in Medicinal Chemistry, 38: 1-60 (2001)).

Было показано, что моноциты периферической крови (МПК), при их стимуляции липополисахаридом (ЛПС) in vitro, экспрессируют и секретируют провоспалительные цитокины. Ингибиторы р38 эффективно блокируют это действие, когда МПК предварительно обрабатывают такими соединениями перед тем, как стимулировать при помощи ЛПС (Lee, J. С., et al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988)). Эффективность ингибиторов р38 на животных моделях воспалительного заболевания ускорила исследование лежащего(их) в основе механизма(ов), который(е) мог(ли) бы объяснить действие этих ингибиторов. Роль р38 в реакции клеток на IL-1 и TNF была исследована на ряде клеточных систем, имеющих отношение к воспалительной реакции, с использованием пиридинилимидазольного ингибитора: эндотелиальные клетки и IL-8 (Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001)), фибробласты и IL-6/GM-CSF/PGE2 (Beyaert, R., et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996)), нейтрофилы и IL-8 (Albanyan, E. A., et al., Infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000)), макрофаги и IL-1 (Caivano, M. and Cohen, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000)) и клетки гладких мышц и RANTES (Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659-668 (1999)). Разрушительные эффекты многих болезненных состояний вызваны сверхпродукцией провоспалительных цитокинов. Способность ингибиторов р38 регулировать эту сверхпродукцию делает их прекрасными кандидатами для агентов, изменяющих болезнь.

Ингибиторы р38 являются активными в отношении множества общепризнанных моделей заболеваний и демонстрируют положительные эффекты в ряде стандартных животных моделей воспаления, включая коллаген-индуцированный артрит крыс (Jackson, J.R., et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998)); адъювант-индуцированный артрит крыс (Badger, A.M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-183 (2000); Badger, A.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)) и каррагенан-индуцированный отек лапы у мышей (Nishikori, Т., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002)). В этих животных моделях было показано, что молекулы, которые блокируют действие р38, эффективны при ингибировании резорбции кости, воспалении и других иммунных патологий и воспалительных патологий. Таким образом, безопасный и эффективный ингибитор р38 обеспечит способ лечения заболеваний, подтачивающих здоровье, которые можно регулировать модулированием сигнального пути р38, подобного, но не ограниченного этим, РА.

Ингибиторы р38 хорошо известны специалистам в данной области техники. Обзоры ранних ингибиторов способствовали установлению зависимости активности от структуры, важной для улучшения активности как in vitro, так и in vivo (Salituro, E.G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) и Foster, M.L, et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000)). Более современные обзоры сконцентрированы на структурном многообразии новых ингибиторов, исследуемых в качестве ингибиторов р38 (Boehm, J.D. and Adams, J.L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000)). В этом изобретении описана новая группа замещенных 2-аза[4.3.0]бициклических гетероароматических соединений в качестве ингибиторов р38, которые полезны для лечения воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний и для лечения других цитокин-опосредованных заболеваний.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В этом изобретении предложены соединения, способы получения этих соединений и содержащие их фармацевтические композиции, которые ингибируют р38 альфа и ассоциированные р38-опосредованные события, такие как ингибирование продукции цитокинов. Такие соединения, обычно называемые 2-аза[4.3.0]бициклическими гетероароматическими кольцами, полезны в качестве терапевтических агентов в отношении заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования сигнального пути р38. В общих чертах, изобретение относится к ингибиторам р38 общей Формулы I

где Y представляет собой С, N;

W представляет собой С, N, S или О, при условии, что W представляет собой N, S или О, когда Y представляет собой С, и W представляет собой С или N, когда Y представляет собой N;

U представляет собой СН или N;

V представляет собой С-Е или N;

Х представляет собой О, S, SO, SO₂, NR⁷, C=O, CHR⁷, -C=NOR¹, -C=CHR¹ или CHOR¹;

R¹ представляет собой Н, РО₃Н₂, SO₃Н₂, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

R⁷ представляет собой Н или замещенный или незамещенный метил;

Ar¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;

А представляет собой Н, ОН, защитную группу для амино, Z_n-NR²R³,

Z_n-NR²(C=O)R², Z_n-SO₂R², Z_n-SOR², Z_n-SR², Z_n-OR², Z_n-(C=O)R², Z_n-(C=O)OR², Z_n-O-(C=O)R², алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или

Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

R² и R³ независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для тио, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или

Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным, или R² вместе с R³ и N образует насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, имеющий один или более гетероатомов, где указанный гетероцикл может быть замещенным или незамещенным и где указанный гетероцикл может быть конденсирован с ароматическим кольцом;

В представляет собой Н, NH₂ или замещенный или незамещенный метил;

Е представляет собой Н, Z_n-NR²R³, Z_n-(C=O)R⁴, Z_n-(C=O)R⁵, Z_n-NR⁵(C=O)R⁵,

Z_n-O(C=O)R⁵, Z_n-OR⁵, Z_n-SOR⁵, Z_n-SOR⁵, Z_n-SR⁵, Z_n-NH(C=O)NHR⁵ или R⁵;

R⁴ представляет собой замещенную или незамещенную природную или неприродную аминокислоту, защищенную природную или неприродную аминокислоту, NH(CHR⁶) (СН₂)_mOR⁵, где m означает целое число от 1 до 4, или NR²R³;

R⁵ представляет собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для тио, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

R⁶ представляет собой природную аминокислотную боковую цепь, Z_n-NR²R³,

Z_n-OR⁵, Z_n-SO₂R⁵, Z_n-SOR⁵ или Z_n-SR⁵ и

n означает 0 или 1,

при условии, что когда В представляет собой Н и А представляет собой CH=CH-R⁸, где R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, тогда Х-Ar¹ представляет собой заместитель, где Ar¹ является отличным от замещенного или незамещенного арила, гетероарила, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-гетероциклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкокси или NH-диалкиламид, когда X представляет собой О, S, С=O, S=O, С=СН₂, CO₂, NH или N(C₁-C₈-алкил).

Изобретение также направлено на фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли соединения Формулы I. Также описаны способы получения соединений Формулы I.

В другом воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы II

где А, В, Х и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы III

где А, В, X, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей формулы IV

где А, В, X, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше, при условии, что когда В представляет собой Н и А представляет собой CH=CH-R⁸, где R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, тогда Х-Ar¹ представляет собой заместитель, где Ar¹ является отличным от замещенного или незамещенного арила, гетероарила, NH-алкил, NH-циклоалкил, NH-гетероциклоалкил, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкокси или NH-диалкиламид, когда Х представляет собой О, S, C=O, S=O, C=CH₂, CO₂, NH или

N(C₁-C₈-алкил).

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы V

где А, X, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы VI

где А, В, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы VII

где А, В, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы VIII

где А, В, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы IX

где А, В, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы X

где А, В, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XI

где А, В, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XII

где А, В, Е, R¹ и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XIII

где А, В, Е и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к эфирным соединениям общей Формулы XIV

где А, В, X, Ar¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XV

где А, В, X и Ar¹ являются такими, как определено выше, и R¹² и R¹³ независимо представляют собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил может быть замещенным или незамещенным.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XVI

где А, В, X, R², R³ и Ar¹ являются такими, как определено выше.

В еще одном воплощении это изобретение относится к соединениям общей Формулы XVII

где Y представляет собой CR¹, О, S или NR²;

W представляет собой CR³, N, NR⁴, S или О при условии, что W представляет собой NR⁴, S или О, когда Y представляет собой CR¹, и W представляет собой CR³ или N, когда Y представляет собой NR²;

R³ представляет собой Н, NH₂, F, Cl, метил или замещенный метил;

R⁴ представляет собой Н, или метил, или замещенный метил;

R¹ и R² независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, Z_n-NR^aR^b, Z_n-NR^a(C=O)R^b, Z_n-SO₂R^a, Z_n-SOR^a, Z_n-SR^a, Z_n-OR^a, Z_n-(C=O)R^a, Z_n-(C=O)OR³, Z_n-O-(C=O)R^a, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил и Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

Ar¹ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным;

R^a и R^b независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для серы, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил и Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным,

или R^a и R^b вместе с атомами, к которым они оба присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов в указанном кольце, где указанный гетероцикл может быть замещенным или незамещенным и где указанный гетероцикл может быть конденсирован с ароматическим кольцом;

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

n означает 0 или 1;

U представляет собой CR^c или N;

V представляет собой CR^c или N;

R^c представляет собой Н, F, Cl, метил или замещенный метил;

Х представляет собой О, S, SO, SO₂, NR⁵, C=O, CH₂, CH₂Z_n-OH или С=NOR^b;

R⁵ представляет собой Н, метил или замещенный метил;

R^d представляет собой Н, РО₃Н₂, SO₃Н₂, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил и Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

G, Н, J и Т независимо представляют собой N или CR^z, при условии, что когда любые из указанных G, Н, J и Т представляют собой N, тогда общее количество G, Н, J или Т, которые представляют собой N, не превышает 2;

R^z представляет собой Н, F, Cl, Br, CF₃, OR⁶, SR⁶, низший (С₁-С₄)алкил, CN или

NR⁶R⁷;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, CF₃, низший (С₁-С₄)алкил или

низший (С₁-С₄)гетероалкил;

Q представляет собой -NR⁸CONH-, -NHCO-, -NR⁸SO₂NH-, -NHSO₂-, -CONR¹¹-;

R⁸ представляет собой Н или низший (С₁-С₄)алкил;

R¹¹ представляет собой Н или низший (С₁-С₄)алкил;

R_x представляет собой -(CR⁹R¹⁰)_m-, -O(CR⁹R¹⁰)_m-, NH(CR⁹R¹⁰)_m- или -S(CR⁹R¹⁰)_m- при условии, что Q представляет собой -CONR¹¹-, когда R^x представляет собой -O(CR⁹R¹⁰)_m-, -NH(CR⁹R¹⁰)_m- или -S(SR⁹R¹⁰)_m-;

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой Н или низший алкил, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они оба присоединены, образуют циклоалкильное кольцо, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным;

m означает 1-3;

R_y представляет собой Н, РО₃Н, защитную группу для амино, защитную группу для кислорода, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar², где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-Ar² и Z_n-гетероциклоалкил может быть замещенным или незамещенным;

Ar² представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным, где указанное замещение может осуществляться 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, CF₃, CN, алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила,

-OR¹², -SR¹², -SO₂R¹², -SO₂NR¹³R¹², NR¹³SO₂R¹², Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил и Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил и Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

где когда Ar² замещен -SO₂NR¹³R¹², тогда R¹² и R¹³ могут образовывать циклоалкильное кольцо или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным, где указанное замещение может осуществляться заместителями, выбранными из алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, -COR¹², -SO₂R¹², Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил и Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

где когда Q представляет собой -CONR¹¹-, тогда R_y вместе с R¹¹ дополнительно представляют собой циклоалкильное кольцо или гетероциклоалкильное кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным группами, выбранными из алкила, аллила, алкенила, алкинила, гетероалкила, гетероаллила, гетероалкенила, гетероалкинила, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-Ar¹, -COR¹⁴ или -SO₂R¹⁴, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил, Z_n-Ar¹, -COR¹⁴ и -SO₂R¹⁴ может быть замещенным или незамещенным, и

R¹⁴ представляет собой алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, Z_n-циклоалкил, где указанный циклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, Z_n-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил и Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые ингибируют продукцию цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8, включая соединения Формул I-XVII.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредованных цитокинами, при котором теплокровному животному вводят эффективное количество соединения Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, расщепляемого in vivo.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования продукции цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8, при котором теплокровному животному вводят эффективное количество соединения Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, расщепляемого in vivo.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ обеспечения эффекта ингибирования киназы р38, при котором теплокровному животному вводят эффективное количество соединения Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, расщепляемого in vivo.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено лечение или предупреждение состояния, опосредованного р38, при котором человеку или животному, нуждающемуся в этом, вводят количество соединения, эффективное для лечения или предупреждения указанного состояния, опосредованного р38, или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение, где указанное соединение представляет собой соединение Формулы I-XVII, или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство, расщепляемое in vivo. Состояние, опосредованное р38, которое можно лечить способами по настоящему изобретению, включает в себя воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, деструктивное костное нарушение, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, вирусное заболевание или нейродегенеративное заболевание.

Соединения по этому изобретению также полезны в способах предупреждения клеточной гибели и гиперплазии и, следовательно, их можно применять для лечения или предупреждения реперфузии/ишемии при ударе, сердечных приступах и гипоксии органов. Соединения по этому изобретению также полезны в способах предупреждения тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Соединения по изобретению преимущественно можно применять в комбинации с другими известными терапевтическими агентами.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество агента, выбранного из соединений Формул I-XVII или их фармацевтически приемлемого пролекарства, фармацевтически активного метаболита или фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительные преимущества и новые отличительные признаки этого изобретения частично будут изложены в описании изобретения, которое следует ниже, а отчасти станут очевидными для специалистов в данной области техники после изучения следующего описания изобретения, или могут стать известными при осуществлении изобретения. Преимущества изобретения могут быть поняты и осуществлены при помощи агентов, комбинаций, композиций и способов, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Прилагаемые схемы, которые включены в этот документ и образуют часть описания изобретения, иллюстрируют неограничивающие воплощения настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения.

На Фиг.1 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7а.

На Фиг.2 показана реакционная схема синтеза соединения 14а.

На Фиг.3 показана реакционная схема синтеза соединения 15а.

На Фиг.4 показана реакционная схема синтеза соединения 16а.

На Фиг.5 показана реакционная схема синтеза соединения 17а.

На Фиг.6 показана реакционная схема синтеза соединения 18а.

На Фиг.7 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7b.

На Фиг.8 показана реакционная схема синтеза соединения 8b.

На Фиг.9А-9В показана реакционная схема синтеза соединения 10с.

На Фиг.10 показана реакционная схема синтеза соединения 14с.

На Фиг.11 показана реакционная схема синтеза соединения 17с.

На Фиг.12 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 18с.

На Фиг.13 показана реакционная схема синтеза соединения 26с.

На Фиг.14А-14В показана реакционная схема синтеза соединения 34с.

На Фиг.15 показана реакционная схема синтеза соединения 38с-1.

На Фиг.16 показана реакционная схема синтеза соединения 39с.

На Фиг.17 показана реакционная схема синтеза соединения 40с.

На Фиг.18 показана реакционная схема синтеза соединения 4d.

На Фиг.19 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 5d.

На Фиг.20 показана реакционная схема синтеза соединения 8d.

На Фиг.21 показана реакционная схема синтеза соединения 10d-1.

На Фиг.22 показана реакционная схема синтеза соединения 11d-1.

На Фиг.23 показана реакционная схема синтеза соединения 13d.

На Фиг.24А-24В показана реакционная схема синтеза соединения 8е-1.

На Фиг.25 показана реакционная схема синтеза соединения 9е.

На Фиг.26 показана реакционная схема синтеза соединения 10е-1.

На Фиг.27 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7f.

На Фиг.28 показана альтернативная реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 7f.

На Фиг.29 показана реакционная схема синтеза промежуточного карбоксамида, используемого в синтезе соединения 7f-5 и 7f-6.

На Фиг.30А-30С показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1g.

На Фиг.31 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 4f.

На Фиг.32 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 5f.

На Фиг.33 показана альтернативная реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 5f.

На Фиг.34 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 2h.

На Фиг.35 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1j.

На Фиг.36 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1k.

На Фиг.37 показана реакционная схема синтеза соединений, имеющих общую структуру 1m.

На Фиг.38 показана реакционная схема синтеза соединения 6n.

На Фиг.39 показана реакционная схема синтеза соединения 13р.

На Фиг.40 показана реакционная схема синтеза соединения 16р.

На Фиг.41А-В показана реакционная схема синтеза соединений 9q-1 и 9q-2.

На Фиг.42 показана реакционная схема синтеза соединения 6r-2.

На Фиг.43А-В показана реакционная схема синтеза соединения 8s-2.

На Фиг.44 показана реакционная схема синтеза соединения 7t-2.

На Фиг.45 показана реакционная схема синтеза соединения 26t.

На Фиг.46 показана реакционная схема синтеза соединения 28t.

На Фиг.47 показана реакционная схема синтеза соединения 32t.

На Фиг.48 показана реакционная схема синтеза соединения 4u.

На Фиг.49 показана реакционная схема синтеза соединений 7v и 8v.

На Фиг.50 показана реакционная схема синтеза соединения 10v.

На Фиг.51 показана реакционная схема синтеза соединения 17d.

На Фиг.52 показана реакционная схема синтеза соединения 20d.

На Фиг.53 показана реакционная схема синтеза соединения 26d.

На Фиг.54 показана реакционная схема синтеза соединения 47d.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения Формул I-XVII по изобретению полезны для ингибирования р38 альфа и ассоциированных р38-опосредованных событий, таких как продукция цитокинов. Такие соединения обладают эффективностью в качестве терапевтических агентов в отношении заболеваний, которые можно лечить путем ингибирования сигнального пути р38. В общих чертах, изобретение относится к соединениям общей Формулы I

где Y представляет собой С, N;

W представляет собой С, N, S или О при условии, что W представляет собой N, S или О, когда Y представляет собой С, и W представляет собой С или N, когда Y представляет собой N;

U представляет собой СН или N;

V представляет собой С-Е или N;

Х представляет собой О, S, SO, SO₂, NR⁷, C=O, CHR⁷, -C=NOR¹, -C=CHR¹ или CHOR¹;

R¹ представляет собой H, РО₃Н₂, SO₃Н₂, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-тетероциклоалкил или Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

Z представляет собой алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или алкенилен или алкинилен, каждый из которых имеет от 2 до 4 атомов углерода, где указанный алкилен, алкенилен или алкинилен может быть замещенным или незамещенным;

R⁷ представляет собой Н или замещенный или незамещенный метил;

Ar¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил или гетероарил;

А представляет собой Н, ОН, защитную группу для амино, Z_n-NR²R³,

Z_n-NR²(C=O)R², Z_n-SO₂R², Z_n-SOR², Z_n-SR², Z_n-OR², Z_n-(C=O)R², Z_n-(C=O)OR², Z_n-O-(C=O)R², алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или

Z_n-Ar¹ может быть замещенным или незамещенным;

R² и R³ независимо представляют собой Н, ОН, защитную группу для амино, защитную группу для спирта, защитную группу для кислоты, защитную группу для тио, алкил, аллил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероаллил, гетероалкенил, гетероалкинил, алкокси, гетероалкокси, Z_n-циклоалкил, Z_n-гетероциклоалкил или

Z_n-Ar¹, где указанный алкил, аллил, алкенил, алкинил, гете