Кристаллические формы производной имидазола

Кристаллические формы производной имидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)-фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида (альтернативное название 2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин).

Более конкретно изобретение относится к полиморфным формам, известным как A и B, способам получения таких полиморфов, применению содержащих их композиций.

N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида раскрыт в WO-A-02/32900 в качестве антагониста EP4 рецептора, который применяют для терапии или облегчения боли и воспаления и других, связанных с воспалением заболеваний, таких как артрит, в частности, остеоартрит.

Использование N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфон- амида для лечения ревматоидного артрита также раскрыто в WO-A-02/32422. Кроме того, использование N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)- карбонил]-4-метилбензолсульфонамида при лечении заболеваний, связанных с ИЛ-6, таких как алкогольный цирроз, амилоидоз, атеросклероз, заболевание сердца, склероз и реакции при трансплантации органов, раскрыто в WO-A-03/086371.

Ранее известные способы получения N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)- карбонил]-4-метилбензолсульфонамида, описанные в WO-A-02/32900, приводили к получению нестабильного сольвата, который может быть изоморфной формой кристаллической формы C.

Целью этого изобретения является разработка фармацевтически приемлемой, практически чистой, кристаллической формы N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}-амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида, которая может быть легко, экономически эффективно и воспроизводимо получена для применения в фармацевтической композиции с постоянными характеристиками, такими как стабильность и биодоступность.

Неожиданно было обнаружено, что эта цель может быть достигнута с помощью настоящего изобретения, которое предлагает практически чистые, кристаллические полиморфные формы N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида, известные как полиморфная форма A и полиморфная форма B и изобретенный способ для получения каждого из них. Было обнаружено, что полиморфная форма A является самой стабильной из идентифицированных форм. Она является безводной, кристаллической, негигроскопической, с высокой температурой плавления и обладает приемлемыми свойствами для разработки твердой лекарственной формы. Было также обнаружено, что полиморфная форма B является стабильной и подходящей для использования в фармацевтическом составе.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает практически чистую, кристаллическую полиморфную форму A N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}-амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида, которая характеризуется порошковой рентгенограммой (PXRD), полученной при использовании Cu Kα излучения, которая включает основные пики при 2-тета 9,8, 13,2, 13,4, 13,7, 14,1, 17,5, 19,0, 21,6, 24,0 и 25,7 +/- 0,2.

Полиморфная форма A N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида дополнительно характеризуется дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), при которой она проявляет эндотермический эффект при 160˚C.

Полиморфная форма А N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида еще дополнительно характеризуется инфракрасным (ИК) спектром (в KBr), который включает полосы поглощения при 2985, 2920, 2871, 1706, 1641, 1596, 1515, 1456, 1369, 1340, 1294, 1249, 1224, 1164, 1124, 1091, 1016, 902, 815, 659, 574 и 549 см^-1.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает практически чистую, кристаллическую полиморфную форму В N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)- карбонил]-4-метилбензолсульфонамида, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной с использованием Cu Kα излучения, которая включает основные пики при 2-тета 6,3, 11,3, 12,8, 13,0, 13,5, 14,5, 15,6, 20,5, 23,0, и 25,8 +/- 0,2.

Полиморфная форма В N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метил-бензолсульфонамида дополнительно характеризуется дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), при которой она проявляет эндотермический эффект при 178˚C.

Полиморфная форма B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида еще дополнительно характеризуется инфракрасным (ИК) спектром (в KBr), который включает специфические полосы поглощения при 3443, 3296 и 1704 см^-1.

Дополнительно описаны практически чистые, кристаллические формы C, D и G N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида. Следует иметь в виду, что эти кристаллические формы не являются только синтетическими промежуточными продуктами, которые могут быть далее превращены в полиморфные формы A и B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил] -этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида, но они также обладают аналогичными терапевтическими свойствами. Однако кристаллические формы C, D и G N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида являются не такими удобными для использования при получении фармацевтических составов, как полиморфные формы A и B, в основном из-за того, что кристаллические формы являются менее стабильными.

Кристаллические формы C, D и G N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида характеризуются рентгенограммой и дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), приведенными в таблице 1.

Таблица 1
Форма	DSC эндотерм	Пики рентгенограммы при 2-Тета° +/- 0,2
C	127˚C, 161˚C(метастабильный)	6,6, 7,1, 7,5, 9,0, 9,5, 9,9, 10,8, 11,5, 12,1, 12,5, 13,3, 14,4, 15,2, 15,4, 16,0, 16,4, 16,8, 17,2, 17,8, 18,2, 19,2, 19,9, 20,6, 21,6, 22,1, 22,4, 22,7, 23,2, 23,6, 24,0, 24,6, 25,0, 25,9, 26,6, 27,1, 27,5, 27,9, 28,5, 29,0, 30,4, 30,7, 32,4, 32,6, 37,8
D	109˚C, 132˚C, 144˚C, 163˚C	7,2, 7,6, 9,6, 11,1, 12,6, 13,5, 14,4, 15,1, 15,4, 15,7, 16,1, 17,8, 18,3, 19,2, 19,8, 20,7, 21,0, 21,4, 21,9, 22,4, 22,8, 23,4, 23,8, 24,6, 24,7, 26,0, 27,2, 27,5, 28,3, 28,6, 28,9, 30,3, 31,0, 31,7, 32,5, 32,8, 33,5, 34,0, 34,3, 36,2
G	130˚C, 156˚C ± 5	7,2, 10,0, 13,4, 14,1, 14,6, 15,3, 16,1, 17,3, 18,3, 19,6, 20,1, 21,6, 22,8, 23,1, 23,9, 24,8, 24,9, 25,7, 26,0, 26,4, 27,9, 30,7

Используемое здесь выражение "практически чистый" означает, по меньшей мере, чистоту 95% по массе. Более предпочтительно, чтобы выражение "практически чистый" означало, по меньшей мере, чистоту 98% по массе и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, чистоту 99% по массе.

В качестве дополнительного аспекта изобретения предлагается полиморфная форма A или B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)- карбонил]-4-метилбензолсульфонамида для использования в качестве лекарственного препарата.

В качестве еще одного аспекта изобретения предлагается использование полиморфной формы A или B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания, для которого применяют антагонист EP4 рецептора, в частности, для лекарственной, профилактической или паллиативной терапии боли, воспаления, остеоартрита или ревматоидного артрита.

В качестве другого аспекта предлагается способ лечения любого заболевания, для которого применяют антагонист EP4 рецептора, в частности, для лекарственной, профилактической или паллиативной терапии боли, воспаления, остеоартрита или ревматоидного артрита, включающий введение терапевтически эффективного количества полиморфной формы A или B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении.

Полиморфные формы A и B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида настоящего изобретения используют для общей терапии боли.

Физиологическая боль является важным защитным механизмом, предназначенным для предупреждения об опасности потенциально опасного воздействия из внешней среды. Система воздействует через специфический набор первичных сенсорных нейронов и активируется в результате вредного воздействия через периферийные трансдуцирующие механизмы (смотрите обзор Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). Эти сенсорные волокна известны в качестве ноцирецепторов, и они являются обычно нейритами небольшого диаметра с низкими скоростями проводимости. Ноцирецепторы кодируют интенсивность, продолжительность и качество вредного воздействия, и посредством их топографически организованного проецирования на спинной мозг, расположение воздействия. Ноцирецепторы основываются на ноцицептивных нервных волокнах, которые могут быть двух главных типов, A-дельта волокна (миелинизированные) и C волокна (немиелинизированные). Активность, генерируемая поступлением ноцирецептора, после сложной обработки в спинном мозге, переносится или непосредственно, или через передающее ядро ствола мозга к вентробазальному таламусу и затем на кортикальный слой, где генерируется ощущение боли.

В целом боль может классифицироваться как острая или хроническая. Острая боль начинается внезапно и продолжается недолго (обычно двенадцать недель или меньше). Она обычно ассоциируется со специфической причиной, такой как конкретное повреждение, и является часто резкой и сильной. Она является видом боли, который может происходить после конкретных повреждений в результате хирургической операции, стоматологических вмешательств, растяжения или вывиха. Острая боль обычно не приводит к какой-либо устойчивой психологической реакции. В отличие от этого хроническая боль является продолжительной болью, которая обычно длится в течение более чем трех месяцев и приводит к существенным психологическим и эмоциональным проблемам. Типичными примерами хронической боли являются невропатическая боль (например, болевая диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия), синдром карпального канала, боль в пояснице, головная боль, боль при раке, боль при артрите и хроническая послеоперационная боль.

Когда в результате болезни или травмы происходит значительное повреждение ткани организма, изменяются характеристики активации ноцирецептора и наблюдается сенсибилизация на периферии, локально вокруг повреждения и центрально, где ноцирецепторы оканчиваются. Эти эффекты ведут к повышенному болевому ощущению. При острой боли эти механизмы могут быть полезными для ускорения защитных реакций, которые могут способствовать процессам заживления. Естественно было бы ожидать, что чувствительность должна возвращаться к нормальному уровню, как только повреждение зажило. Однако при многих состояниях хронической боли гиперчувствительность значительно превышает по времени процесс заживления и, чаще всего, вследствие повреждения нервной системы. Это повреждение обычно ведет к нарушениям в волокнах чувствительного нерва, связанным с недостаточной приспособленностью и аберрантной активностью (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

Клиническая боль присутствует тогда, когда среди симптомов пациента характерной чертой являются дискомфорт и аномальная чувствительность. Так как пациенты обычно сильно отличаются друг от друга, то у них могут проявляться различные симптомы боли. Такие симптомы включают: 1) спонтанную боль, которая может быть тупой, жгучей или пронизывающей; 2) ненормально увеличенные болевые реакции на опасное воздействие (гипералгезия) и 3) боль, вызываемую обычно безопасным воздействием (аллодиния) (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Несмотря на то, что пациенты, страдающие от различных форм острой и хронической боли, могут иметь одинаковые симптомы, лежащие в основе механизмы могут быть различными и требовать, соответственно, различных схем лечения. Поэтому боль может также быть подразделена на ряд различных подтипов, согласно отличающейся патофизиологии, включая ноцицептивную боль, боль при воспалении и невропатическую боль.

Ноцицептивная боль вызывается повреждением ткани или сильным воздействием со способностью вызывать повреждение. Афферентные боли активируются трансдукцией воздействия с помощью ноцирецепторов на месте поражения и активируют нейроны в спинном мозге на уровне их окончания. Это затем передается на спинномозговые пути в мозг, где боль воспринимается (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Активация ноцирецепторов активирует два типа афферентных нервных волокон. Миелинизированные A-дельта волокна являются быстропроводящими и ответственны за ощущения резкой и пронзительной боли, в то время как немиелинизированные C волокна имеют более низкую скорость проводимости и передают тупую или ноющую боль. Ноцицептивная боль, от умеренной до сильной и острой, является характерным признаком боли при травме центральной нервной системы, растяжениях/вывихах, ожогах, инфаркте миокарда и остром панкреатите, послеоперационной боли (боль, возникающая после любого типа хирургического вмешательства), посттравматической боли, почечной колики, боли при раке и боли в пояснице. Боль при раке может быть хронической болью, такой как боль, связанная с новообразованием (например, боль в костях, головная боль, лицевая боль или висцеральная боль), или болью, связанной с терапией рака (например, синдром после химиотерапии, синдром хронической послеоперационной боли или синдром после лучевой терапии). Боль при раке может также возникать в ответ на химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию или радиотерапию. Боль в пояснице может быть связана с грыжей или разрывом межпозвоночных дисков или нарушений поясничных фасетных суставов, крестцово-повздошных сочленений, параспинальных мышц или задних продольных связок. Боль в пояснице может устраняться самопроизвольно, но у некоторых пациентов, когда она продолжается в течение 12 недель, она становится хроническим состоянием, которое может частично ухудшать здоровье.

Невропатическую боль в настоящее время определяют как боль, инициируемую или вызванную первичным поражением или нарушением функции нервной системы. Поражение нерва может быть вызвано травмой и болезнью, и, таким образом, термин "невропатическая боль" включает в себя много заболеваний с разнообразными этиологиями. Они включают, но этим не ограничивая, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль в пояснице, невропатию при раке, невропатию при ВИЧ, фантомные боли в ампутированных конечностях, синдром карпального канала, боль после инсульта центрального происхождения и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, уремией, множественным склерозом, повреждением спинного мозга, болезнью Паркинсона, эпилепсией и авитаминозом. Невропатическая боль является патологической, так как она не выполняет защитной функции. Она часто продолжается значительно дольше того момента, как отпала первоначальная причина, часто многие годы, значительно понижая качество жизни пациента (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптомы невропатической боли трудно выявлять, так как они являются часто разнородными даже между пациентами с одной и той же болезнью (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть постоянной, и приступообразную или атипичную приобретенную боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному воздействию) или аллодиния (чувствительность к нормальному безвредному воздействию).

Воспалительный процесс является сложным рядом биохимических и клеточных явлений, активируемых в ответ на повреждение ткани или присутствие чужеродных веществ, которые приводят к распуханию и боли (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Боль при артрите является самой распространенной болью при воспалении. Ревматоидный артрит является одним из самых распространенных хронических воспалительных состояний в развитых странах, и ревматоидный артрит является частой причиной потери трудоспособности. Точная этиология ревматоидного артрита неизвестна, но в настоящее время предполагают, что могут быть важными как генетические, так и микробиологические факторы (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). По оценкам, почти 16 миллионов американцев страдают симптоматическим остеоартритом (OA) или дегенеративным поражением суставов, большинство из которых старше 60 лет, и ожидается, что это количество увеличится до 40 миллионов по мере старения населения, делая эту проблему здравоохранения громадного масштаба (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Большинство пациентов с остеоартритом нуждается в медицинской помощи из-за связанной с ним боли. Артрит имеет значительное воздействие на психосоциологическую и физическую функцию, и известно, что он является основной причиной нетрудоспособности в более позднем возрасте. Анкилозирующий спондилоартрит является также ревматическим заболеванием, которое вызывает артрит позвоночника и крестцово-повздошных сочленений. Он проявляется от перемежающихся приступов боли в пояснице, которые протекают в течение всей жизни, до тяжелого хронического заболевания, которое поражает позвоночник, периферические суставы и другие органы организма.

Другим типом боли при воспалении является висцеральная боль, которая включает боль, связанную с воспалительной болезнью кишечника (IBD). Висцеральная боль является болью, связанной с внутренними органами, которые включают органы брюшной полости. Эти органы включают половые органы, селезёнку и часть пищеварительной системы. Боль, связанная с внутренними органами, может быть подразделена на висцеральную боль, связанную с пищеварительной системой, и висцеральную боль, не связанную с пищеварительной системой. Обычно встречающиеся желудочно-кишечные (ЖК) заболевания, которые вызывают боль, включают функциональное заболевание кишечника (ФЗК) и воспалительную болезнь кишечника (ВБК). Эти ЖК заболевания включают широкий диапазон болезненных состояний, которые в настоящее время контролируют только в определенной степени, включая, что касается ФЗК, гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсию, синдром раздражённой толстой кишки (IBS) и функциональный синдром боли в животе (FAPS), и, что касается ВБК, болезнь Крона, илеит и неспецифический язвенный колит, все, которые являются источником систематической висцеральной боли. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, воспалением мочевого пузыря и панкреатитом, и боль в тазовой области.

Следует отметить, что некоторые виды боли имеют множество этиологий и, таким образом, могут быть отнесены к более чем одной области, например, боль в пояснице и боль при раке имеют как ноцицептивные, так и невропатические компоненты.

Другие типы боли включают:

- боль, обусловленную костно-мышечными заболеваниями, включая миалгию, фибромиалгию, спондилит, сероотрицитальные (неревматоидные) артропатии, фиброзит, дистофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит;

- сердечную и сосудистую боль, включая боль, вызванную ангиной, инфарктом миокарда, стенозом митрального клапана, перикардитом, феноменом Рейно, склередомой взрослых и ишемией скелетной мышцы;

- головную боль, такую как мигрень (включая мигрень с состоянием, предшествующим эпилептическому припадку, и мигрень без состояния, предшествующего эпилептическому припадку), гистаминовую головную боль, сдавливающую головную боль, смешанную головную боль и головную боль, связанную с сосудистыми заболеваниями; и

- челюстную боль, включая зубную боль, ушную боль, синдром жжения во рту и боль височнонижнечелюстного сустава.

Полиморфные формы N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида настоящего изобретения могут также быть использованы для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из боли, лихорадки или воспаления, связанных с ревматической атакой, гриппом или другими вирусными инфекциями, простудой, болью в нижней части спины и шее, скелетной болью, послеродовой болью, дисменореей, головной болью, мигренью, зубной болью, растяжениями и вывихами, миозитом, невралгией, фибромиалгией, синовитом, артритом, включая ревматоидный артрит, дегенеративными поражениями суставов (остеоартритом), подагрой и анкилозирующим спондилоартритом, бурситом, ожогами, включая радиационное и разъедающее химическое повреждения, солнечной эритемой, болью после хирургического и стоматологического вмешательства или перелома кости, иммунными и аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка; СПИДом (синдромом приобретённого иммунодефицита), раками желудочно-кишечного тракта, такими как рак толстой кишки; клеточными малигнизациями или метастазированием; диабетической ретинопатией, опухолевым ангиогенезом; индуцированным простаноидами сокращением гладкой мышцы, связанным с дисменореей, преждевременными родами, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, астмой или заболеваниями, имеющими отношение к эозинофилу, гипериммуноглобулинемией, болезнью Кастлемена, миеломой; болезнью Альцгеймера, нарушениями сна, эндокринными нарушениями; глаукомой; разрежением кости; остеопорозом; активацией остеогенеза; болезнью Педжета; цитопротекцией при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритом, регионарным энтеритом, неспецифическим язвенным колитом, дивертикулитом или другими желудочно-кишечными нарушениями; желудочно-кишечным кровотечением и пациентами, подвергающимися химиотерапии; расстройствами коагуляции, выбранными из гипопротромбинемии, гемофилии и других проблем кровотечения; заболеванием почек; тромбозом; оклюзивным сосудистым заболеванием; подготовкой к операции; и антикоагуляцией.

Полиморфные формы N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида настоящего изобретения также используют при лечении заболеваний, связанных с ИЛ-6, выбираемых из группы, состоящей из алкогольного цирроза, амилоидоза, атеросклероза, болезни сердца, такой как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатии и миокардита, склероза, такого как множественный склероз, и реакций при трансплантации органов.

Способы синтезов для получения N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)- карбонил]-4-метилбензолсульфонамида описаны в WO-A-02/32900 и в приводимых ниже примерах.

Полиморфная форма A N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида может быть получена путем кристаллизации из раствора N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида в этилацетате.

В качестве варианта, полиморфная форма A N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамида может быть получена путем кристаллизации из раствора N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида в ацетоне.

В качестве варианта, полиморфная форма A N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамида может быть получена путем кристаллизации из раствора полиморфной формы B в смеси ацетонитрила и этилацетата.

В качестве варианта, полиморфная форма A N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамида может быть получена путем кристаллизации из раствора полиморфной формы B в смеси дихлорметана и ацетона с использованием затравочного кристалла полиморфной формы A.

В качестве варианта, полиморфная форма A N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамида может быть получена путем кристаллизации из раствора полиморфной формы B в этаноле.

Полиморфная форма B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида может быть получена путем кристаллизации из раствора N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида в дихлорметане и ацетоне.

В качестве варианта, полиморфная форма B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамида может быть получена путем кристаллизации из раствора N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида в дихлорметане путем частичной замены дихлорметана ацетоном.

Полиморфные формы N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамида настоящего изобретения могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Обычно их вводят в виде лекарственной формы совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин "наполнитель" используют здесь для обозначения любого ингредиента, отличного от соединения (соединений) изобретения. Выбор наполнителя будет зависеть в большой степени от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Таким образом, в качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая полиморфную форму A или B N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино) карбонил]-4-метилбензолсульфонамида и один или более подходящих наполнителей. Композицию используют для терапии боли, воспаления, остеоартрита или ревматоидного артрита.

Следует иметь в виду, что применяемый здесь термин "терапия" включает лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.

Для введения композиции животному, не принадлежащему к человеческому роду, используемый здесь термин "фармацевтический" может быть заменен термином "ветеринарный".

Фармацевтические композиции, используемые для доставки полиморфных форм изобретения, и способы их получения очевидны для специалистов в этой области. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например, в монографии Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

ПЕРОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфные формы изобретения могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать проглатывание с тем, чтобы соединение попадало в желудочно-кишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, с помощью которых соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.

Лекарственные формы, используемые для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество твердых частиц или наночастиц, жидкости или порошки; пастилки (включая наполненные жидкостью); жевательные резинки; гели; быстро диспергирующиеся лекарственные формы; пленки; овули; спреи; и буккальные/приклеиваемые во рту пластыри.

Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие формы могут быть использованы в виде наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и они обычно включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Жидкие формы могут также быть получены путем растворения твердого вещества, например, из пакетика.

Полиморфные формы изобретения могут также быть использованы в быстро растворимых, быстро распадающихся лекарственных формах, таких как описанные в заключении эксперта в Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

Для лекарственных форм в виде таблеток, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% от лекарственной формы, более характерно - от 5 до 60 мас.% от массы лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству, таблетки обычно содержат вещество, вызывающее распад. Примеры веществ, вызывающих распад, включают натрия крахмалгликолят, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, натрия кроскармелозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно вещество, вызывающее распад, составляет от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% от массы лекарственной формы.

Связующие обычно используют для придания когезионных качеств форме в виде таблетки. Подходящие связующие включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводная и другая подобная), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Таблетки могут также необязательно включать поверхностно-активные вещества, такие как натрийлаурилсульфат и полисорбат 80, и вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния или тальк. В случае их присутствия поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, и вещества, способствующие скольжению, могут составлять от 0,2 до 1 мас.% от массы таблетки.

Таблетки также обычно содержат скользящие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, натрия стеарилфумарат и смеси стеарата магния с натрийлаурилсульфатом. Скользящие вещества обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и вещества, исправляющие вкус лекарственного средства.

Типичные таблетки содержат до 80% лекарственного средства, от 10 до 90 мас.% связующего, от 0 до 85 мас.% разбавителя, от 2 до 10 мас.% вещества, вызывающего распад, и от 0,25 до 10 мас.% скользящего вещества.

Смеси для изготовления таблеток могут быть подвергнуты прессованию непосредственно или с помощью валика с получением таблеток. Смеси для изготовления таблеток или части смесей могут, в качестве варианта, быть подвергнуты мокрому гранулированию, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, застыванию из расплава или экструзии перед таблетированием. Конечная форма может включать один или более слоев и может быть с покрытием или без покрытия; она может даже быть инкапсулированной.

Получение таблеток обсуждается в монографии Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and Л. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Расходуемые пероральные пленки для использования человеком и в ветеринарии являются обычно лекарственными формами в виде гибкой водорастворимой или набухаемой в воде тонкой пленки, которая может быстро растворяться или прилипать во рту, и они обычно включают полиморфную форму согласно изобретению, пленкообразующий полимер, связующее, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модификатор вязкости и растворитель. Некоторые компоненты лекарственной формы могут выполнять более чем одну функцию.

Полиморфные формы изобретения могут быть растворимыми или нерастворимыми в воде. Водорастворимое соединение обычно составляет от 1 до 80 мас.%, более характерно - от 20 до 50 мас.% от массы растворов. Менее растворимые соединения могут составлять большую часть композиции, обычно до 88 мас.% от массы растворов. В качестве варианта, полиморфные формы изобретения могут быть в форме гранул из множества частиц.

Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно присутствует в интервале от 0,01 до 99 мас.%, более характерно - в интервале от 30 до 80 мас.%.

Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители аромата, консерванты, стимуляторы слюноотделения, охлаждающие средства, сорастворители (включая масла), смягчающие вещества, наполнители, пеногасители, поверхностно-активные вещества и вещества, исправляющие вкус лекарственного средства.

Пленки согласно изобретению обычно получают испарительной сушкой тонких водных пленок, нанесенных на отслаивающийся поддерживающий носитель или бумагу. Это может быть осуществлено в сушильной печи или камере, обычно с помощью совмещенной машины для нанесения покрытия с сушкой, или путем лиофильной сушки, или путем вакуумирования.

Твердые лекарственные формы для перорального введения могут быть получены в виде формы с немедленным высвобождением лекарственного средства и/или с модифицированным высвобождением. Формы с модифицированным высвобождением лекарственного средства включают замедленное высвобождение, длительное высвобождение, импульсное высвобождение, регулируемое высвобождение, целенаправленное высвобождение и программированное высвобождение.

Подходящие лекарственные формы с модифицированным высвобождением для целей изобретения описаны в Патенте США 6106864. Детали других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и с нанесенным покрытием частицы можно найти в Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в патентной заявке WO 00/35298.

ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфные формы изобретения могут также быть введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие методы для парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, надчревное, интракраниальное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроигольчатые) шприцы, безигольчатые шприцы и техническое оснащение для инфузии.

Парентеральные лекарственные формы обычно являются водными растворами, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферы (предпочтительно для pH от 3 до 9), но, для ряда применений, их может быть более удобно приготавливать в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, используемой в сочетании с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.

Приготовление парентеральных лекарственных форм в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко осуществлено с использованием стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в этой области.

Формы для парентерального введения могут быть получены в виде формы с немедленным высвобождением лекарственного средства и/или с модифицированным высвобождением. Формы с модифицированным высвобождением лекарственного средства включают замедленное высвобождение, длительное высвобождение, импульсное высвобождение, регулируемое высвобождение, целенаправленное высвобождение и программированное высвобождение. Таким образом, полиморфные формы изобретения могут быть получены в виде суспензии или твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких лекарственных форм включают покрытые лекарственным средством стенты и полутвердые вещества и суспензии, включающие заполненные лекарственным средством микросферы из сополимера молочной и гликолевой кислот (PGLA).

МЕСТНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Полиморфные формы изобретения могут также быть введены местно, (интра)дермально или трансдермально на коже или слизистой оболочке. Типичные формы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, пласты