Противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения

Противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США серийный №60/456684, поданной 21 марта 2003 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к противогрибковым композициям для местного применения, предназначенным для облегчения или предупреждения онихомикозов ногтей на пальцах ног и ногтей на пальцах рук, а также на примыкающих участках кожи. Более конкретно изобретение относится к противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием и способу нанесения противогрибковой композиции на чувствительный к грибной инфекции или инфицированный ноготь и/или на примыкающие участки кожи.

Предпосылки создания изобретения

Поверхностные микозы кожи, волос, ногтей или слизистых оболочек до сих пор все еще очень широко распространены среди всех групп населения. Онихомикоз представляет собой прежде всего микоз ногтей. Онихомикозы широко распространены и затрагивают вплоть до примерно 15% населения в возрасте от 40 до 60 лет. Согласно некоторым оценкам, онихомикозом страдает от примерно 6 до примерно 13% населения Северной Америки, при этом оценки показывают, что в Соединенных Штатах этим заболеванием страдают от 4,9 до 12,3 миллионов человек. Среди европейского населения в целом распространение онихомикоза составляет от примерно 3 до примерно 10%.

Введение противогрибковых агентов через ноготь в ногтевое ложе и окружающую кожу при лечении онихомикоза (микозов ногтей пальцев рук, ногтей пальцев ног и непосредственно примыкающих к ним окружающих участков кожи) с помощью лаков для ногтей является малоэффективным прежде всего потому, что применяемые пленкообразующие водонерастворимые полимеры ограничивают диффузию лекарственного средства из высохшей пленки в ноготь и кожу, а также потому, что применяемые в настоящее время композиции лака для ногтей не обладают оптимальным содержанием усилителя проникновения, способствующего введению лекарственного средства как в ноготь, так и в окружающую кожу в количестве, достаточном для обеспечения оптимальной противогрибковой активности.

Микозы ногтей, обычно называемые онихомикозами, наиболее часто вызываются дерматофитами, но они могут вызываться также плесневыми грибами и Candida sp. Онихомикоз в основном характерен для ногтей пальцев ног, а не ногтей пальце рук, и распространен у мужчин и у людей пожилого возраста. Онихомикоз наиболее часто вызывается Trichophyton rubrum (T.rubrum), Trichophyton mentagrophytes (T.mentagrophytes) и Epidermophyton floccusum (E.floccusum). Онихомикоз недерматофитного происхождения, как правило, вызывается различными видами Candida, такими как Candida albicans, и у индивидуумов с ослабленным иммунитетом он с большей вероятностью приводит к инвазивному заболеванию ногтей пальцев рук, а не пальцев ног.

Онихомикоз важен с медицинской точки зрения прежде всего для людей, страдающих определенными заболеваниями, такими как диабет, и другими заболеваниями, при которых у индивидуума происходит ослабление иммунитета. Онихомикоз может оказывать также выраженное неблагоприятное действие на ежедневную жизнедеятельность, такую как способность передвигаться, при этом самопроизвольная ремиссия происходит редко. Применяемые в настоящее время методы лечения онихомикоза заключаются в оральном введении противогрибковых агентов, таких как итраконазол (поступающий в продажу под товарным знаком SPORONOX^® от фирмы Ortho Biotech Products L.P.) и тербинафин (поступающий в продажу под товарным знаком LAMISIL^® от фирмы Novartis Pharmaceuticals Corporation). Хотя итраконазол и гидрохлорид итраконазола обладают высокими показателями эффективности лечения, характеризуются более короткими режимами обработки и менее выраженными побочными действиями по сравнению с имидазолами (например, кетоконазолом), может иметь место важное с клинической точки зрения взаимодействие лекарственных средств, а период лечения составляет по меньшей мере несколько месяцев. Таким образом, существует настоятельная необходимость и потребность в разработке не основанного на оральном введении метода лечения онихомикоза.

В US 4957730 на имя Bohn и др. описана попытка применения противогрибкового агента циклопирокса (поступающего в продажу под товарным знаком лак для ногтей PENLAC™ от фирмы Dermik Laboratories, Inc.) в виде 8%-ного раствора для местного применения, содержащего водонерастворимый пленкообразующий полимер. Другие противогрибковые композиции лака для ногтей с использованием водонерастворимого пленкообразующего полимера описаны в US 6495124 на имя Samour. Еще один состав лака для ногтей включает 5% амиролфина, представляющего собой морфолиновое производное, и он производится фирмой Roche Laboratories под товарным знаком LOCERYL™. Однако водонерастворимые пленкообразующие полимеры, такие, которые применяют в стандартных композициях лака для ногтей, представляют собой быстро высыхающие (менее чем за одну минуту) растворы водонерастворимых полимеров и при нанесении кисточкой на окружающие ноготь участки кожи могут вызывать раздражение кожи. Кроме того, использование таких традиционных водонерастворимых быстро высыхающих пленкообразующих полимеров приводит к тому, что композиции лака для ногтей имеют высокую вязкость и это ограничивает подвижность и время для активного перехода противогрибкового агента из пленки на ногтевую пластинку, в результате чего снижается эффективность лечения. В некоторых случаях лаки для ногтей оказываются пригодными только для лечения слабого онихомикоза, не затрагивающего матрикс ногтя, и для серьезного онихомикоза, затрагивающего ногтевое ложе, по-прежнему требуется системное лечение.

В канадском патенте 1175355 и европейском патенте 055397 описана попытка применения азольных производных в концентрации 0,5-1%, входящих в композицию, содержащую водонерастворимые жирные компоненты, солюбилизаторы и быстровысыхающий водорастворимый поливинилпирролидон или его сополимеры с винилацетатом и терполимеры.

Представленные в настоящем описании противогрибковые композиции покрытия для ногтей с двойным действием и способы обеспечивают режимы противогрибковой обработки, пригодные для лечения онихомикоза различных степеней тяжести у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложена противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием, которая содержит противогрибковый агент для облегчения или предупреждения микозов ногтей и окружающей кожи и прежде всего онихомикоза. Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает проникновение действующего вещества через ногтевую пластинку, а также через окружающую кожную ткань. Описаны также способы местного нанесения противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием на чувствительный к грибковой инфекции или инфицированный ноготь. Практическое воплощение настоящего изобретения позволяет достигать оптимальной биологической доступности противогрибкового агента.

Противогрибковые композиции покрытия для ногтей можно приготавливать в виде композиций «однослойного» или «двухслойного» типа.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения противогрибковая композиция покрытия для ногтей однослойного типа содержит:

обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента;

усиливающее проникновение количество практически нелетучего усилителя проникновения, выбранного из ряда, включающего N,N-ди(C₁-С₈)алкилзамещенный (C₄-C₁₈) алкил-(С₂-С₁₈)карбоновый эфир или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, фармацевтически приемлемый спирт и их смеси;

достаточное для образования пленки количество гидрофильного полимера; и

фармацевтически приемлемый летучий органический носитель.

В противогрибковой композиции покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием органический носитель предпочтительно способствует распределению лекарственного средства, т.е. противогрибкового агента, практически равномерно при контакте композиции покрытия для ногтей с чувствительным к грибковой инфекции или инфицированным ногтем и/или примыкающими участками кожи и испаряется в течение примерно пяти минут после нанесения, создавая практически водорастворимое противогрибковое пленочное покрытие на ногте и примыкающих участках кожной ткани, содержащее лекарственное средство и один или несколько практически нелетучих усилителей проникновения для осуществления облегчения или предупреждения микоза.

Другой предпочтительной композицией покрытия для ногтей с двойным действием является композиция двухслойного типа, включающая:

первую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, предназначенную для создания противогрибкового основного покрытия, которое содержит обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента, диспергированного в фармацевтически приемлемом летучем органическом носителе;

вторую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, предназначенную для создания противогрибкового пленочного покрытия, которое содержит достаточное для образования пленки количество гидрофильного полимера, обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента и фармацевтически приемлемый летучий органический носитель, и

где любая первая или вторая противогрибковая композиция покрытия необязательно содержит практически нелетучий усилитель проникновения.

В композиции двухслойного типа с двойным действием противогрибковый агент быстро высвобождается из первой противогрибковой композиции покрытия для ногтей на чувствительный к грибковой инфекции или инфицированный ноготь при контакте с ним с образованием противогрибкового основного покрытия. Вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей создает противогрибковое пленочное покрытие на ногте с нанесенным указанным выше противогрибковым основным покрытием при последующем контакте с ним. Противогрибковое пленочное покрытие обеспечивает депо для дополнительного противогрибкового агента, который может высвобождаться в течение продолжительного периода времени и создает защищающий ноготь барьер, который поддерживает пролонгированное высвобождение противогрибкового агента из основного покрытия на ноготь, что позволяет оптимизировать местную биологическую доступность противогрибкового агента и минимизировать дальнейшее поступление грибных спор из окружающей среды на инфицированный ноготь.

Противогрибковый агент предпочтительно выбирают из ряда, включающего противогрибковые средства на основе аллиламина и азола. Наиболее предпочтительным противогрибковым средством на основе аллиламина является тербинафин, который, как правило, применяют в виде гидрохлорида тербинафина. Противогрибковые средства на основе азола включают азолы, имидазолы, а также триазолы.

Гидрофильный полимер может представлять собой пленкообразующий полимер, который содержит винилпирролидоновое мономерное звено, включая гомополимеры (такие как поливинилпирролидон), его сополимеры и комплексы на его основе, камедь, смолу или т.п. Предпочтительно гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон (ПВП).

Летучий органический носитель предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый алифатический алканол, имеющий от 2 до примерно 5 атомов углерода, и наиболее предпочтительно представляет собой этанол.

Наиболее предпочтительными практически нелетучими усилителями проникновения являются додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропионат (ДДАИП), бензиловый спирт и их комбинации.

Противогрибковые композиции покрытия для ногтей с двойным действием, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать один или несколько усилителей проникновения в количестве, эффективном для обеспечения противогрибковой концентрации противогрибкового лекарственного средства в ногте и окружающей коже, а также вспомогательное противоинфекционное средство, такое как антибактериальный агент, антисептик и т.п. для повышения эффективности лечения.

Микоз ногтя на пальце ноги или ногтя на пальце руки можно облегчать или предупреждать с помощью режимов противогрибковых обработок, согласно которым противогрибковые композиции покрытия для ногтей с двойным действием для местного применения, предлагаемые в изобретении, наносят в виде композиций либо однослойного типа, либо двухслойного типа согласно способам, представленным в настоящем описании. Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, предусматривают применение по меньшей мере один раз в день в течение такого промежутка времени, который требуется для облегчения или предупреждения микоза.

Осуществление настоящего изобретения на практике с использованием противогрибковых композиций покрытия для ногтей с двойным действием требуется для повышения местной биологической доступности противогрибкового лекарственного средства, прежде всего при лечении онихомикозов ногтей на пальцах ног или ногтей на пальцах рук. Благоприятным является то, что противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием может позволить сокращать общий период терапевтического лечения, избегать или устранять побочные системные действия, как правило характерные для оральных терапевтических методов, и повышать клиническую эффективность.

Краткое описание чертежей

На чертежах показаны:

На фиг.1 - графическое изображение поглощения тербинафина кусочками человеческих ногтей, взятыми у выбранных индивидуумов, которое выражали в виде концентрации тербинафина, сохраняющейся в растворе, являющемся источником тербинафина, в зависимости от времени, где раствор А представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле, раствор Б представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле плюс 10 мас.%-ный раствор поливинилпирролидона (К-30), раствор В представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле плюс 0,5 мас.%-ный раствор ДДАИП·HCl, и раствор Г представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле плюс 1 мас.%-ный раствор ДДАИП·HCl;

на фиг.2 - графическое изображение высвобождения тербинафина из кусочков человеческих ногтей, взятых у тех же выбранных индивидуумов, что и на фиг.1, которое выражали в виде рассчитанного количества гидрохлорида тербинафина, сохраняющегося в кусочках ногтя, в зависимости от времени, где образец А перед этим был обработан раствором А, образец Б перед этим был обработан раствором Б, образец В перед этим был обработан раствором В и образец Г перед этим был обработан раствором Г;

на фиг.3 - графическое изображение рассчитанного количества гидрохлорида тербинафина, сохраняющегося в кусочках ногтей человека в зависимости от концентрации ДДАИП·HCl в растворе гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле; и

на фиг.4 - графическое изображение проникновения гидрохлорида тербинафина в кусочки ногтей человека в зависимости от времени из 10 мас.%-ного раствора гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле и из 10 мас.%-ного раствора гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле, содержащего также 0,5 мас.% ДДАИП·HCl.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Понятие «двойное действие» применительно к противогрибковой композиции покрытия для ногтей, предлагаемой в настоящем изобретении, означает, что композиция покрытия для ногтей создает на ногте и примыкающих участках кожной ткани водорастворимое противогрибковое пленочное покрытие, которое содержит противогрибковое лекарственное средство, и практически нелетучий усилитель проникновения, способствующий проникновению противогрибкового лекарственного средства в ноготь, а также в окружающую кожную ткань.

Не имеется никаких особых ограничений на противогрибковые агенты, которые можно применять в противогрибковых композициях покрытия для ногтей с двойным действием, предлагаемых в настоящем изобретении, если противогрибковый агент обладает эффективностью в отношении грибов, вызывающих инфекции ногтей на пальцах ног или ногтей на пальцах рук, а также на окружающей коже, и прежде всего онихомикоз. Перечень противогрибковых агентов (но не ограничиваясь им) можно найти, например, в 13-м издании The Merck Index (2001) под заголовками «Противогрибковые лекарственные средства (Антибиотики)» и «Противогрибковые лекарственные средства (Синтетические)» в разделе Терапевтическая категория и показатель биологической активности («Therapeutic Category and Biological Activity Index»), документ включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Пригодными противогрибковыми агентами являются, например, аллиламины, такие как тербинафин, нафтифин и бутенафин; и азолы, такие как имидазолы и триазолы и т.п. Имидазолы включают кетоконазол, бифоназол, бутоконазол, хлордантоин, хлоримидазол, клоконазол, клотримазол, эконазол, енилконазол, фентиконазол, флутримазол, изоконазол, ланоконазол, миконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазола нитрат, сертаконазол, сулконазол и тиоконазол. Триазолы включают флуконазол, итраконазол, позаконазол, саперконазол, терконазол и вориконазол. Наиболее предпочтительными являются: среди аллиламинов - тербинафин; среди имидазолов - кетоконазол; и среди триазолов - флуконазол и итраконазол.

Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительно применяют (но не ограничиваясь ими) тербинафин и его кислотно-аддитивные соли. При осуществлении настоящего изобретения на практике предпочтительно используют тербинафин, поскольку увеличение местной биологической доступности этого противогрибкового лекарственного средства является полезным при лечении онихомикоза ногтей на пальцах ног или ногтей на пальцах рук. Благоприятным является то, что противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием может позволять сокращать общий период терапевтического лечения, избегать и устранять системные побочные действия и повышать клиническую эффективность благодаря тому, что ее наносят на область микоза-мишень.

Тербинафин имеет химическое название (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамин и характеризуется следующей структурной формулой:

В контексте настоящего описания понятие «тербинафин» включает указанное соединение как в форме свободного основания, так и в форме его химиотерапевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Пригодные формы в виде соли включают гидрохлорид, бифумарат или нафталин-1,5-дисульфонат. Для целей настоящего изобретения наиболее предпочтительной является соль неорганической кислоты, такая как гидрохлорид тербинафина. Гидрохлорид тербинафина представляет собой синтетическое противогрибковое лекарственное средство аллиламин, родственный нафтифину, и входит в качестве действующего вещества (в количестве, эквивалентном 250 мг основания) в противогрибковое лекарственное средство, поступающее в продажу под названием LAMISIL^® (фирма Novartis Pharmaceuticals Corporation) в форме таблеток для орального введения. Получение пропениламинов, к которым относится тербинафин, описано в US 4755534, и представленные в этом патенте его фармацевтические формы лекарственного средства для местного нанесения представляют собой мази или кремы с концентрациями от 0,05 до 5 и, в частности, от 0,1 до 1 мас.%.

Настоящее изобретение позволяет оптимизировать клиническую и микологическую эффективность тербинафина в рамках всесторонней программы борьбы с заболеванием, основанной на использовании местной обработки для облегчения онихомикоза ногтей на пальцах ног и ногтей на пальцах рук, а также окружающей кожи, где находятся дерматофиты. Всесторонняя программа борьбы с заболеванием предпочтительно предусматривает режим ежедневного местного нанесения описанной выше противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием для облегчения или предупреждения онихомикоза и предпочтительно предусматривает по меньшей мере один раз в месяц удаление неприкрепленной части ногтя.

Противогрибковую композицию покрытия для ногтей с двойным действием можно приготавливать в виде композиции «однослойного» типа или в виде композиции «двухслойного» типа. Понятие «композиция однослойного типа» в контексте настоящего описания означает, что противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит летучий носитель, который способствует первоначальному распределению лекарственного средства при контакте с ногтем и окружающей кожей и затем относительно быстро испаряется (т.е. в течение периода времени от примерно 0,5 до примерно 10 мин), так что гидрофильный полимер и практически нелетучий усилитель проникновения могут создавать практически однородное противогрибковое пленочное покрытие на ногте и примыкающих участках кожной ткани, представляющее собой депо для лекарственного средства, что обеспечивает начало облегчения заболевания или эффективность предупреждения микоза. Таким образом, противогрибковое пленочное покрытие остается в контакте с ногтем до тех пор, пока покрытие для ногтя не удаляют, например, путем смывания водой или при купании. Это позволяет избегать нежелательного образования пленок из полимерного носителя, характерных для противогрибковых лаков для ногтей, известных из существующего уровня техники.

Композицию однослойного типа предпочтительно наносят при необходимости по меньшей мере один раз в день и ее можно наносить повторно после смывания нанесенного ранее слоя водой или без смывания.

В противогрибковой композиции для ногтей однослойного типа противогрибковый агент присутствует, как правило, в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мас.%.

В контексте настоящего описания понятие «противогрибковая композиция для ногтей двухслойного типа» относится к состоящей из двух компонентов противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием, каждый из которых наносят последовательно по меньшей мере один раз в день. Таким образом, противогрибковая композиция покрытия для ногтей двухслойного типа содержит: первую противогрибковую композицию для ногтей, которая создает противогрибковое основное покрытие, обеспечивающее относительно быстрое практически однородное проникновение тербинафина в, через и на ногтевую пластинку и окружающие участки ткани, и вторую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, которую наносят вслед за первой, создавая практически однородное пленочное покрытие-депо на ногте с нанесенным противогрибковым основным покрытием, действующее в качестве защищающего ноготь барьера и депо для дополнительного количества тербинафина, которое может постепенно высвобождаться. Таким образом вторую противогрибковую композицию для ногтей наносят непосредственно на ноготь с нанесенным основным покрытием без промежуточного смывания водой.

В варианте осуществления изобретения с использованием противогрибковой композиции покрытия для ногтей однослойного типа количество противогрибкового агента, присутствующего соответственно в первой и второй противогрибковых композициях покрытия для ногтей, может варьироваться, но предпочтительно массовое соотношение количества противогрибкового агента во второй композиции покрытия для ногтей и количества в первой композиции покрытия для ногтей составляет меньше примерно 1. В зависимости от серьезности инфекции количество противогрибкового агента в первой противогрибковой композиции покрытия для ногтей может варьироваться от примерно 0,1 до примерно 20 мас.% в пересчете на массу всей композиции, а количество противогрибкового агента во второй композиции покрытия для ногтей может составлять от примерно 0,1 до примерно 15 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей, входящая в композицию двухслойного типа, представляет собой практически прозрачный бесцветный раствор, содержащий тербинафин в концентрации от примерно 0,5 до примерно 20 мас.%, более предпочтительно примерно 10 мас.%, растворенный в летучем фармацевтически приемлемом носителе. Летучий носитель предпочтительно представляет собой алканол, несущий от 2 до примерно 5 атомов углерода, такой как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол и т.п. Наиболее предпочтительным является этанол. Летучий носитель может служить также в качестве усилителя проникновения.

Наиболее предпочтительная первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит примерно 10 мас.% тербинафина в этаноле. Предпочтительно первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей поступает в систему капилляров ногтевой пластинки и проходит через них, достигая спор гриба в ногтевой пластинке и ногтевом ложе и иммобилизируя их. Наиболее предпочтительная вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей для варианта осуществления изобретения, представляющего собой композицию двухслойного типа, содержит тербинафин в концентрации от примерно 0,1 до не более чем примерно 10 мас.%, эффективное для образования пленки количество гидрофильного пленкообразующего полимера, при этом оставшаяся часть приходится на долю описанного выше фармацевтически приемлемого летучего носителя. Летучие носители в первой и второй композициях могут быть одинаковыми или при необходимости различными.

Гидрофильный полимер может представлять собой пленкообразующий полимер, который содержит винилпирролидоновое мономерное звено, включая гомополимер (т.е. поливинилпирролидон), его сополимер или комплекс на его основе, камедь, смолу или т.п. В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения понятие «сополимер» обозначает любой полимер, содержащий два или большее количество различных мономерных повторяющихся звеньев, и включает полимеры, обычно называемые «терполимерами», «тетраполимерами» и т.п.

Примерами пленкообразующих полимеров, содержащих винилпирролидоновые (ВП) мономерные звенья, являются поливинилпирролидоны (ПВП), поступающие в продажу с различной степенью вязкости и с различными средними молекулярными массами в диапазоне от примерно 8000 до примерно 3000000 Да (серии гомополимеров ПВП К). ПВП поступает в продажу под товарным знаком KOLLIDON^® CL от фирмы BASF Corporation. Предпочтительным является повидон (ПВП) со степенью чистоты, соответствующей USP (Фармакопея США). Примерами пленкообразующих сополимеров являются сополимеры винилпирролидона/винилацетата (ВА), поступающие в продажу с различными молярными соотношениями ВП/ВА, такие как серии сополимеров ПВП/ВА, поступающие в продажу от фирмы ISP, и т.п. Примером комплекса на основе ВП является повидон-йод (ПВП-I).

Примером предпочтительного гидрофильного полимера является поливинилпирролидон, имеющий величину "К" примерно 30 (т.е. среднюю молекулярную массу примерно 45000-60000 Да).

Примерами камедей являются агаровая камедь, каррагениновая камедь, камедь гатти, камедь карайи, камедь рамсон, ксантановая камедь и т.п.

Примером смол является карбомер, полимер полиакриловой кислоты, имеющий небольшую степень сшивания с полиалкениловым полиэфиром. Он поступает в продажу от фирмы Noveon Inc. (Кливленд, шт. Огайо) под названием "CARBOPOL^®". Наиболее предпочтительным типом карбомера является карбомер с названием "CARBOPOL^® 940." Другими пригодными для применения полимерами полиакриловой кислоты являются полимеры, поступающие в продажу под названием "PEMULEN^®" (фирма Noveon Inc.) и POLYCARBOPHIL™ (фирма А.Н.Robbins Company, Inc., Ричмонд, шт. Виргиния), который представляет собой полиакриловую кислоту, сшитую с дивинилгликолем. Полимеры PEMULEN^® представляют собой сополимеры С₁₀-С₃₀алкилакрилатов и одного или нескольких мономеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты или одного из их обычных сложных эфиров сшитого с простым аллиловым эфиром сахарозы или простым аллиловым эфиром пентаэритритола.

Не имеется ограничений на форму (т.е. жидкую или порошкообразную) применяемого гидрофильного пленкообразующего полимера или на используемое количество, требуется лишь, чтобы композицию покрытия для ногтей можно было легко наносить на ноготь и чтобы она образовывала пленку.

Противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием, предлагаемая в настоящем изобретении, может включать один или несколько практически нелетучих усилителей проникновения, вспомогательных противоинфекционных средств, таких как антибактериальные агенты, антисептики и т.п. и их смеси. В вариантах осуществления изобретения, представляющих собой композиции двухслойного типа один или несколько практически нелетучих усилителей проникновения, можно включать либо в первую противогрибковую композицию для ногтей, либо во вторую противогрибковую композицию для ногтей, либо и в первую и во вторую. Усилители проникновения в противогрибковых композициях покрытия для ногтей, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно усиливают проникновение лекарственного средства в ноготь, а также в окружающую область кожной ткани.

К предпочтительным усилителям проникновения через кожу относятся этанол, пропиленгликоль, глицерин, этиллаурат, изопропилпальмитат, изопропилмиристат, лаурокапрам (AZONE^®), диоксоланы (описанные в US 4861764), макроциклические кетоны, 1-децилтиолтил-2-пирролидон (HP-101), оксазолидоны и биоразложимые усилители проникновения (описанные в US 4980378 и 5082866 на имя Wong и др., такие как алкил-2-(N,N-дизамещенный амино)алканоаты (например, додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропионат (ДДАИП)), N,N-дизамещенные аминоалканолалканоаты) и их смеси. Основными усилителями проникновения в ноготь являются алифатические и ароматические спирты.

Усилитель проникновения присутствует в количестве, достаточном для усиления проникновения противогрибкового агента. Конкретное количество должно варьироваться в зависимости от требуемой скорости высвобождения и конкретного применяемого противогрибкового агента. Как правило, усилитель проникновения присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 25 мас.% в пересчете на общую массу противогрибкового покрытия для ногтей. Предпочтительно усилитель проникновения присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%, более предпочтительно в количестве от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции противогрибкового покрытия для ногтей.

В целом пригодные усилители проникновения можно выбирать из перечисленных выше усилителей проникновения, а также из алифатических и ароматических спиртов, сульфоксидов, жирных кислот, эфиров жирных кислот, полиолов, амидов, поверхностно-активных веществ, терпенов, алканолов, органических кислот и их смесей. Они описаны в целом у Chattaraj S.C. и Walker R.B., Penetration Enhancer Classification, в Percutaneous Penetration Enhancers, под ред. Maibach H.I. и Smith, H.E., изд-во CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, cc. 5-20, 1995 и у Büyüktimkin N. и др.. Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, в Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, под ред. Ghosh Т.К. и Pfister W.R., изд-во Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL 1997.

Пригодные спирты включают (но не ограничиваясь ими) этанол, пропанол, бутанол, пентанол, гексанол, октанол, нонанол, деканол, 2-бутанол, 2-пентанол, бензиловый спирт, феноксиэтанол, каприловый спирт, дециловый спирт, лауриловый спирт, 2-лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, олеиловый спирт, линолиловый спирт, линолениловый спирт и их смеси. Летучие алифатические спирты, несущие от 2 до примерно 5 атомов углерода, могут выполнять двойную функцию, служа в качестве как летучего носителя, так и усилителя проникновения. Ароматические спирты, такие как бензиловый спирт, феноксиэтанол и т.п., могут выполнять двойную функцию, служа в качестве как практически нелетучего усилителя проникновения, так и вспомогательного противоинфекционного средства. Предпочтительными спиртами являются этанол и бензиловый спирт.

Пригодные сульфоксиды включают диметилсульфоксид (ДМСО), децилметилсульфоксид и их смеси.

Пригодные жирные кислоты включают валериановую, энантовую, пеларгоновую, капроновую, каприновую, лауриновую, миристиновую, стеариновую, олеиновую, линолевую, линоленовую, каприловую, изовалериановую, неопентановую, неогептановую, неононановую, триметилгексановую, неодекановую и изостеариновую кислоты и их смеси.

Пригодные эфиры жирных кислот включают изопропил-н-бутират, изопропил-н-гексаноат, изопропил-н-деканоат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат, этилацетат, бутилацетат, метилацетат, метилвалерат, метилпропионат, диэтилсебацат, этилолеат, этиллаурат и их смеси. Пригодные полиолы включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, пропандиол, сорбит, декстраны, бутандиол, пентандиол, гексантриол и их смеси.

Пригодные амиды включают мочевину, диметиоацетамид, диэтилтолуамид, диметилформамид, диметилоктамид, диметилдекамид, производные пирролидона, 1-алкил-4-имидазолин-2-он, циклические амиды, гексаметиленлаурамид и его производные, диэтаноламин, триэтаноламин и их смеси. Пригодные производные пирролидона включают 1-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, 1-лаурил-2-пирролидон, 1-лаурил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-метил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-гексил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-децилтиоэтил-2-пирролидон (HP-101), N-циклогексилпирролидон, 1-метил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1-гексил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1-лаурил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, N-диметиламинопропилпирролидон, N-кокоилпирролидон, N-талловилпирролидон, эфиры жирных кислот и N-(2-гидроксиметил)-2-пирролидона и их смеси. Пригодные циклические амиды включают 1-додецилазациклогептан-2-он (лаурокапрам, AZONE^®), 1-геранилазациклогептан-2-он, 1-фарнезилазациклогептан-2-он, 1-геранилгеранилазациклогептан-2-он, 1-(3,7-диметилоктил)азациклогептан-2-он, 1-(3,7,11-триметилоктил)азациклогептан-2-он, 1-геранилазациклогексан-2-он, 1-геранилазациклопентан-2,5-дион, 1-фарнезилазациклопентан-2-он и их смеси.

Пригодные поверхностно-активные вещества включают анионогенные поверхностно-активные вещества, катионогенные поверхностно-активные вещества, неионогенные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества, соли желчных кислот и лецитин. Пригодные анионогенные поверхностно-активные вещества включают лаурат натрия, лаурилсульфат натрия и их смеси. Пригодные катионогенные поверхностно-активные вещества включают цетилтриметиламмонийбромид, тетрадецилтриметиламмонийбромид, бензалконийхлорид, октадецилтриметиламмонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, додецилтриметиламмонийхлорид, гексадецилтриметиламмонийхлорид и их смеси. Пригодные неионогенные поверхностно-активные вещества включают блоксополимеры α-гидро-β-гидроксиполи(оксиэтилена)-поли(оксипропил)поли(оксиэтилена), простые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот и их смеси. Пригодные блок-сополимеры α-гидро-β-гидроксиполи(оксиэтилена)-поли(оксипропил)поли(оксиэтилена) включают полоксамеры182, 184, 231 и их смеси. Пригодные простые эфиры полиоксиэтилена включают лауриловый эфир ПЭГ-4 (BRIJ^® 30), олеиловый эфир ПЭГ-2 (BRIJ^® 93), олеиловый эфир ПЭГ-10 (BRIJ^® 96), олеиловый эфир ПЭГ-20 (BRIJ^® 99) и их смеси. Пригодные сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана включают монолаурат (TWEEN^® 20), монопальмитат (TWEEN^® 40), моностеарат (TWEEN^® 60), моноолеат (TWEEN^® 80) и их смеси. Пригодные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот включают полиоксиэтилен(8)моностеарат (MYRJ^® 45), полиоксиэтилен(30)моностеарат (MYRJ^® 51), полиоксиэтилен(40)моностеарат (MYRJ^® 52) и их смеси.

Пригодные амфотерные поверхностно-активные вещества включают (но не ограничиваясь ими) лаурамидопропилбетаин, кокамидопропилбетаин, лаурилбетаин, кокобетаин, кокамидопропилгидроксис