Соединения для лечения метаболических расстройств

Соединения для лечения метаболических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Сахарный диабет является одной из основных причин заболеваемости и смертности. Хроническое повышенное содержание глюкозы в крови ведет к осложнениям, расстраивающим здоровье: нефропатии, при которой часто требуется диализ или пересадка почки; периферической невропатии; ретинопатии, ведущей к слепоте; образованию язв голени и стопы, приводящих к ампутации; жировой дистрофии печени, иногда развивающейся в цирроз, и уязвимости для коронарной болезни и инфаркта миокарда.

Существуют два основных типа диабета. Диабет типа I или инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM) происходит из-за аутоиммунного разрушения производящих инсулин бета-клеток в панкреатических островках. Начало такой болезни, как правило, имеет место в детстве или в пубертатный период. Лечение состоит, в основном, в нескольких инъекциях инсулина в сутки в сочетании с частой проверкой содержания глюкозы в крови для регулирования доз инсулина, поскольку избыток инсулина может вызвать гипогликемию и последующее нарушение функций головного мозга и других органов.

Диабет типа II или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) обычно развивается в состоянии зрелости. NIDDM ассоциируется с невосприимчивостью потребляющих глюкозу тканей, таких как жировая ткань, мышцы и печень, к действию инсулина. Сначала бета-клетки панкреатических островков компенсируются выделением избыточного инсулина. Возможная недостаточность островков приводит к декомпенсации и хронической гипергликемии. Напротив, умеренная недостаточность может предшествовать или совпадать с периферической невосприимчивостью к инсулину. Существует несколько классов лекарственных средств, применимых для лечения NIDDM: 1) средства, высвобождающие инсулин, которые непосредственно стимулируют высвобождение инсулина с опасностью появления гипогликемии; 2) средства, высвобождающие инсулин, принимаемые с пищей, которые усиливают секрецию инсулина, вызываемую глюкозой, и должны приниматься перед каждым приемом пищи; 3) бигуаниды, в том числе, метформин, ослабляющие глюконеогенез в печени (который парадоксально повышается при диабете); 4) инсулиновые сенсибилизаторы, например, производные тиазолидиндиона розиглитазон и пиоглитазон, улучшающие периферическую восприимчивость к инсулину, но имеющие побочное действие, такое как повышение массы тела, отек и случающаяся время от времени токсичность для печени; 5) инъекции инсулина, часто необходимые на более поздних стадиях NIDDM, когда островки испытывают недостаточность при хронической гиперстимуляции.

Невосприимчивость к инсулину также может иметь место без заметной гипергликемии и, как правило, ассоциируется с атеросклерозом, ожирением, гиперлипидемией и эссенциальной гипертензией. Такой набор нарушений составляет "металболический синдром" или "синдром невосприимчивости к инсулину". Невосприимчивость к инсулину также ассоциируется с жировой дистрофией печени, которая может развиться до хронического воспаления (NASH; "неалкогольный стеатогепатит"), фиброза и цирроза. В совокупности синдромы невосприимчивости к инсулину, включая диабет и другие заболевания, лежат в основе многих основных причин заболеваемости и смерти среди населения в возрасте старше 40 лет.

Несмотря на существование указанных лекарственных средств, диабет остается главной и возрастающей проблемой здравоохранения. Осложнения на поздних стадиях диабета поглощают значительную долю средств на национальное здравоохранение. Существует потребность в новых перорально активных лечебных средствах, которые эффективно направлены на основные недостатки при невосприимчивости к инсулину и недостаточность островков с меньшим или более умеренным побочным действием, чем у существующих лекарственных средств.

В настоящее время также не существует безопасных и эффективных способов лечения в случае жировой дистрофии печени. Поэтому такие способы лечения были бы ценными при лечении указанного состояния.

В WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) раскрываются некоторые соединения, замещенные водородом или оксогруппой в концевой позиции кислоты, например 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)бутановая кислота и 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота. В WO 02/100341 не раскрываются какие-либо соединения, подпадающие под объем формулы I, приведенной ниже, в которой концевая позиция кислоты является гидроксизамещенной.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, описанному ниже. Данное изобретение относится к применению биологически активного агента, описанного ниже, при получении лекарственного средства для лечения синдрома невосприимчивости к инсулину, диабета, кахексии, гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, ожирения, атеросклероза или артериосклероза. Данное изобретение относится к способам лечения млекопитающего с синдромом невосприимчивости к инсулину, диабетом, кахексией, гиперлипидемией, жировой дистрофией печени, ожирением, атеросклерозом или артериосклерозом, включающим введение субъекту эффективного количества биологически активного агента, описанного ниже. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей биологически активный агент, описанный ниже, и фармацевтически приемлемый носитель.

Биологически активный агент согласно данному изобретению представляет собой соединение формулы I

где n = 1 или 2; m = 0, 1, 2, 3 или 4; q = 0 или 1; t = 0 или 1; R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода; R³ представляет собой водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода или алкокси с 1-3 атомами углерода;

А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси; или циклоалкил с 3-6 атомами углерода в цикле, где циклоалкил является незамещенным, или один или два циклических атома углерода, независимо, являются монозамещенными метилом или этилом; или 5- или 6-членный гетероароматический цикл с 1 или 2 гетероатомами в цикле, выбранными из атомов N, S и О, причем гетероароматический цикл ковалентно связан с остальной частью соединения формулы I через циклический атом углерода; и R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, при условии, что когда m = 0 или 1, R¹ не является водородом. С другой стороны, когда R¹ представляет собой водород, биологически активный агент может представлять собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.

Биологически активные агенты, описанные выше, обладают активностью в одном или нескольких анализах на биологическую активность, описанных ниже, на животных моделях диабета и синдрома невосприимчивости к инсулину у человека. Следовательно, такие агенты могли бы применяться при лечении диабета и синдрома невосприимчивости к инсулину. Все соединения, приведенные в качестве примеров, подвергнутые испытаниям, показали активность по меньшей мере в одном анализе из числа анализов на биологическую активность, в которых их испытывали.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемый в данном описании термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу. Алкильная группа, идентифицированная как содержащая определенное число атомов углерода, обозначает любую алкильную группу с определенным числом атомов углерода. Например, алкил с тремя атомами углерода может представлять собой пропил или изопропил; и алкил с четырьмя атомами углерода может представлять собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или трет-бутил.

Используемый в данном описании термин "галоген" относится к одной или нескольким группам из фтора, хлора, брома или йода.

Используемый в данном описании термин "перфтор", как, например, в группах перфторметил или перфторметокси, означает, что группа, о которой идет речь, содержит атомы фтора вместо всех атомов водорода.

Используемая в данном описании аббревиатура "Ас" обозначает группу СН₃С(О)-.

Некоторые химические соединения называются в данном описании по их химическому названию или обозначаются двухбуквенным кодом, указанным ниже. Соединение CR входит в объем формулы I, приведенной выше.

BI - 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота

CR - 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4(R)-гидроксибутановая кислота

Используемый в данном описании в разных ситуациях термин "включающий" относится к открытому перечню. Пункт формулы изобретения, где используется указанный термин, может содержать другие элементы в дополнение к указанным в данном пункте.

Соединения изобретения

Звездочка в изображении приведенной выше формулы I указывает на хиральный центр. Данное изобретение относится к рацематам, (R)-энантиомерам и (S)-энантиомерам соединений формулы I, которые все являются активными. Смеси таких энантиомеров можно разделить с использованием ВЭЖХ, например, так, как описано в Chirality, 11:420-425 (1999).

В воплощении агента, применения, способа или фармацевтической композиции, описанных выше, n = 1; q = 0; t = 0; R³ представляет собой водород; и А представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси. В более конкретном воплощении А представляет собой 2,6-диметилфенил. Примеры таких соединений включают соединение CR.

В предпочтительном воплощении биологически активного агента данного изобретения агент представляет собой по существу (по меньшей мере на 98%) чистую форму.

Схемы реакций

Биологически активный агент настоящего изобретения можно получить согласно схемам реакций, приведенным далее.

Соединение формулы I, где m = 2-4, q = 0, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, и R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить путем взаимодействий, отображенных на схеме 1.

На схеме реакций, представленной схемой 1, А, t, n, R³ и R¹ имеют значения, указанные выше. Y представляет собой уходящую группу, и р = 1-3. Соединение формулы II превращают в соединение формулы V взаимодействием на стадии (а) с использованием конденсации II c III по Мицунобу с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата. Любые условия, обычно используемые в реакциях Мицунобу, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (а).

Соединения формулы V также можно получить этерификацией или алкилированием соединения формулы II соединением формулы IV, осуществляя взаимодействие на стадии (b) с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и подобного основания. В соединении формулы IV Y представляет собой мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и т.п., или другую подходящую группу. Любые обычные условия алкилирования гидроксильной группы уходящей группой можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (b). Взаимодействие согласно стадии (b) предпочтительнее, чем согласно стадии (а), если соединение формулы IV является легко доступным.

Соединение формулы V превращают в соединение формулы VII взаимодействием на стадии (с) - алкилированием соединения формулы V соединением формулы VI. Такое взаимодействие осуществляют в присутствии приблизительно молярного эквивалента обычного основания, которое превращает ацетофенон в сложный 3-кетоэфир (т.е. гамма-кетоэфир). При осуществлении такого взаимодействия, как правило, предпочтительно использовать соли щелочных металлов гексаметилдисилана, такие как бис(триметилсилил)амид лития, и т.п., или другие соединения. Как правило, указанное взаимодействие осуществляют в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от -65°С до 25°С. Любые условия, обычные для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (с).

Соединение формулы VII превращают в соединение VIII взаимодействием на стадии (d), восстанавливая кетонную группу до спиртовой группы. Взаимодействие осуществляют, используя обычный восстановитель, превращающий кетон в спирт. При осуществлении указанного взаимодействия, как правило, предпочтительно, что не является ограничением, использовать в качестве восстановителя борогидрид натрия. Как правило, данное взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как метанол, этанол и т.п. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 25°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация. Рацемические смеси соединения формулы VIII можно разделить, используя ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы VIII представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы VIII гидролизом сложного эфира можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н. Любой обычный способ гидролиза эфира будет давать соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Схема реакций 1

Соединение формулы I, где m = 2-4, q = 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода и R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 2.

На схеме реакций, представленной схемой 2, А, t, n, R³ и R² имеют значения, указанные выше. Y представляет собой хлор или бром, и р = 1-3.

Соединение формулы IX можно мезилировать с образованием соединения формулы Х взаимодействием на стадии (е). Любые обычные условия осуществления реакции мезилирования гидроксильной группы можно использовать для осуществления стадии (е). Затем соединение формулы X нагревают с соединением формулы XI и получают соединение формулы XII. Любые условия, обычные для получения аминоспиртов, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (f).

В соединении формулы XII спиртовую группу можно заменить хлором или бромом обработкой соединения формулы XII тионилхлоридом, бромом, трибромидом фосфора и т.п. и получить соединение формулы XIII. Любой известный споосб замены спиртовой группы на хлор или бром можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (g).

Соединение формулы XIII можно ввести во взаимодействие с соединением формулы II реакцией согласно стадии (h) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин и т.п. Взаимодействие осуществляют в обычных растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п., и получают соответствующее соединение формулы XIV. Любой обычный способ этерификации гидроксильной группы в присутствии основания (причем предпочтительным основанием является карбонат калия) можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (h).

Соединение формулы XIV можно превратить в соединение формулы XV взаимодействием на стадии (i), алкилируя соединение формулы XIV соединением формулы VI. Данную реакцию осуществляют в присутствии приблизительно молярного эквивалента подходящего основания, такого как литийгексаметилдисилан. Такое взаимодействие осуществляют так же, как это описано в связи с взаимодействием на стадии (с) на схеме 1.

Соединение формулы XV можно превратить в соединение XVI взаимодействием на стадии (j), восстанавливая кетонную группу до спиртовой группы. Взаимодействие осуществляют с использованием обычного восстановителя, превращающего кетон в спирт. При осуществлении указанного взаимодействия, как правило, предпочтительно, что не является ограничением, использовать в качестве восстановителя борогидрид натрия. Как правило, указанное взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как метанол, этанол или подобном растворителе. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 25°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Рацемические смеси соединений формулы XVI можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы XVI представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы XVI можно превратить гидролизом сложного эфира в свободную кислоту. Любой обычный способ гидролиза эфира будет давать соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н.

Схема реакций 2

Соединение формулы I, где m = 1, q = 0 или 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода и R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 3.

На схеме реакций, представленной схемой 3, А, t, n, R³ и R² имеют значения, указанные выше. R¹ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы V (полученное так же, как описано на схеме реакций 1) или XIV (полученное так же, как описано на схеме реакций 2) можно ввести во взаимодействие с диалкилкарбонатом реакцией на стадии (k) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или подобного основания. Реакцию можно осуществить в обычных растворителях, таких как N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., с последующим добавлением диалкилкарбоната, такого как диметил- или диэтилкарбонат, и получить соответствующее соединение формулы XVII. Любые условия, обычные для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (k).

Соединение формулы XVII можно превратить в соединение формулы XVIII взаимодействием на стадии (l), восстанавливая бета-кетогруппу до спиртовой группы. Взаимодействие можно осуществить, используя обычный восстановитель, превращающий кетон в спирт. Взаимодействие можно осуществить гидрированием с использованием катализатора никеля Ренея, обработанного винной кислотой (Harada T., Izumi Y., Chem. Lett., 1978, 1195-1196), или гидрированием с гомогенным рутениевым катализатором (Akutagawa S., Kitamura M., Kumobayashi H., Noyori R., Ohkuma T., Sayo N., Takaya M., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5856-5858). Восстановление также можно осуществить с использованием борогидрида натрия и подобного восстановителя. Как правило, такое взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как метанол, этанол и т.п. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 25°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация. Рацемические смеси соединений формулы XVIII можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы XVIII представляет собой соединение формулы I, где m = 1, и

R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода.

Схема реакций 3

Соединение формулы I, где m = 0, q = 0 или 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R¹ представляет собой водород или алкил с 1-2 атомами углерода и R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 4.

На схеме реакций, представленной схемой 4, t, n, А, R², R³ и R¹ имеют значения, указанные выше.

Соединение формулы V (полученное так же, как описано на схеме реакций 1) или соединение формулы XVI (полученное так же, как описано на схеме реакций 2) можно превратить в соединение формулы XIX взаимодействием на стадии (m), окисляя метильную группу диоксидом селена в присутствии пиридина. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах 25°С-100°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XIX можно превратить в соединение формулы XX взаимодействием на стадии (n), гидрируя альфа-кетокислоту с использованием катализатора, например, родий[амидофосфин-фосфинита] (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No.7, 1083-1099, 1997), [Ru₂Cl₄(BINAP)₂](NEt₃) (EP-A-0295890) и т.п. Любые условия, обычные для такого гидрирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (n). Рацемические смеси соединений формулы XX можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы ХХ представляет собой соединение формулы I, где m = 0 и R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы ХХ можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода, этерификацией с использованием метанола или этанола. Взаимодействие можно осуществить или с использованием катализаторов, например H₂SO₄, TsOH и т.п., или с использованием дегиратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида и подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан или подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 100°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Схема реакций 4

Соединение формулы I, где m = 0, q = 0 или 1, t = 0 или 1 и n = 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, R¹ представляет собой водород или алкил с 1-2 атомами углерода и R² представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

также можно получить из соединения формулы XXI

где R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, взаимодействиями, отображенными на схеме 5.

На схеме реакций, представленной схемой 5, t, n, А, R², R³ и R¹ имеют значения, указанные выше. Y представляет собой хлор или бром. Соединение формулы XXI можно превратить в соединение формулы XXII взаимодействием на стадии (о) с соединением формулы III или соединением формулы IV (полученным так же, как это описано для взаимодействия на схеме 1) или соединением формулы XIII (полученным так же, как это описано для взаимодействия на схеме 2). Указанные взаимодействия можно осуществить так же, как это описано в связи с реакциями на стадиях (а), (b) или (h). Соединение формулы XXII можно превратить в соединение формулы XXIII взаимодействием на стадии (р) с NaCN или KCN в присутствии NaHSO₃ и воды с последующим гидролизом с образованием соединения формулы XXIII (Organic Syntheses; Wiley, New York, 1941; Collect. Vol. 1, p.336).

Соединение формулы XXII можно превратить непосредственно в соединение формулы XXIII взаимодействием на стадии (q) в присутствии подходящего катализатора, например хлорида триэтилбензиламмония и подобного реагента. Как правило, взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как смесь хлороформ - водн. раствор гидроксида натрия. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 25°С до 100°С (Synthesis, 1974, 724-725).

Рацемические смеси соединений формулы XXIII можно разделить с использованием ВЭЖХ (Chirality, 11:420-425 (1999)).

Соединение формулы XXIII представляет собой соединение формулы I, где m = 0 и

R¹ представляет собой Н.

Соединение формулы XXIII можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с 1-2 атомами углерода, этерификацией с использованием метанола или этанола. Взаимодействие можно осуществить с использованием катализаторов, например H₂SO₄, TsOH и т.п., или с использованием дегиратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида и подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют в растворителях, таких как N,N'-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан или подобных. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 100°С. Продукт реакции можно выделить и очистить такими методами, как экстракция, выпаривание, хроматография и перекристаллизация.

Схема реакций 5

Соединение формулы III

и соединение формулы IV, где t = 0 или 1 и n = 1 или 2, т.е. соединения формулы

где А имеет значения, указанные выше, и Y представляет собой уходящую группу, можно получить взаимодействиями, отображенными на схеме 6.

На схеме реакций, представленной схемой 6, А имеет значения, указанные выше, и Y представляет собой уходящую группу.

Соединение формулы XXIV можно восстановить до соединения формулы XXV взаимодействием на стадии (r). Взаимодействие осуществляют с использованием обычного восстановителя, например гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Любые условия, обычные при таких реакциях восстановления, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (r).

Соединение формулы XXV представляет собой соединение формулы III, где t = 0 и

n = 1.

Соединение формулы XXV можно превратить в соединение формулы XXVI заменой гидроксильной группы на галогеногруппу, причем предпочтительно галоген представляет собой бром или хлор. Подходящими галогенирующими реагентами являются тионилхлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромид углерода и т.п., и другие реагенты. Любые условия, обычные при таких реакциях галогенирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (s).

Соединение формулы XXVI представляет собой соединение формулы IV, где t = 0 и n = 1.

Соединение формулы XXVI можно превратить в соединение формулы XXVII взаимодействием XXVI с цианидом щелочного металла, например цианидом натрия или калия. Взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Любые условия, обычно используемые при получении нитрила, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (t).

Соединение формулы XXVII можно превратить в соединение формулы XXVIII осуществлением на стадии (u) кислотного или щелочного гидролиза. При осуществлении указанного взаимодействия, как правило, предпочтительно использовать щелочной гидролиз, например, водным раствором гидроксида натрия. Любые условия, обычно используемые при гидролизе нитрила, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (u).

Соединение формулы XXVIII можно восстановить и получить соединение формулы XXIX реакцией на стадии (v). Такое взаимодействие можно осуществить так же, как это описано в данном описании ранее для взаимодействия на стадии (r).

Соединение формулы XXIX представляет собой соединение формулы III, где t = 1 и n = 1.

Соединение формулы XXIX можно превратить в соединение формулы ХХХ взаимодействием на стадии (w) таким же, какое описано в связи со стадией (s).

Соединение формулы XXX представляет собой соединение формулы IV, где t = 1 и

n = 1.

Соединение формулы XXX можно ввести во взаимодействие с диэтилмалонатом с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, и получить соединение формулы XXXI. Такое взаимодействие осуществляют в подходящих растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Любые условия, обычные для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (х).

Соединение формулы XXXI можно гидролизовать в кислой или щелочной среде и получить соединение формулы XXXII согласно взаимодействию на стадии (y).

Соединение формулы XXXII можно превратить в соединение формулы XXXIII таким же взаимодействием на стадии (z), какое описано в данном описании ранее в связи со стадией (r).

Соединение формулы XXXIII представляет собой соединение формулы III, где t = 1 и n = 2.

Соединение формулы XXXIII можно превратить в соединение формулы XXXIV взаимодействием на стадии (a') таким же, какое описано в данном описании ранее в связи со стадией (s).

Соединение формулы XXXIV представляет собой соединение формулы IV, где t = 1 и n = 2.

Схема реакций 6

Соединение формулы II, где R³ представляет собой галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

можно получить взаимодействием, отображенным на схеме 7.

При взаимодействии, отображенном на схеме 7, R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой галоген, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода.

Соединение формулы II можно синтезировать согласно способу George M. Rubottom et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 1550-1552.

Схема реакции 7

Соединение формулы XXXV, где R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой галоген, т.е. соединения формулы

являются коммерчески доступными или их можно получить согласно способам, описанным в литературе, указанной далее.

1. 3-Br или F-2-OHC₆H₃CO₂H

Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.

2. 4-Br-2-OHC₆H₃CO₂H

WO 9916747 или JP 04154773.

3. 2-Br-6-OHC₆H₃CO₂H

JP 47039101.

4. 2-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9628423.

5. 4-Br-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 2001002388.

6. 3-Br-5-ОНС₆Н₃СО₂Н

Journal of labelled Compounds и Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.

7. 2-Br-5-OHC₆H₃CO₂H и 3-Cl-4-OHC₆H₃CO₂H

WO 9405153 и US 5519133.

8. 2-Br-4-OHC₆H₃CO₂H и 3-Br-4-ОНС₆Н₃СО₂Н

WO 20022018323

9. 2-Cl-6-ОНС₆Н₃СО₂Н

JP 06293700

10. 2-Cl-3-OHC₆H₃CO₂H

Proceedings of tie Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92,145-51.

11. 3-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 2002000633 и WO 2002044145.

12. 2-Cl-5-OHC₆H₃CO₂H

WO 9745400.

13. 5-I-2-OHC₆H₃CO₂H и 3-I, 2-OHC₆H₃CO₂H

Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320,

14. 4-I-2-OHC₆H₃CO₂H

Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.

15. 6-I-2-OHC₆H₃CO₂H

US 4932999.

16. 2-I-3-OHC₆H₃CO₂H и 4-I-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9912928.

17. 5-I-3-OHC₆H₃CO₂H

J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.

18. 2-I-4-OHC₆H₃CO₂H

Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.

19. 3-I-4-OHC₆H₃CO₂

J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.

Соединение формулы XXXV, где R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой алкокси с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

можно синтезировать путем взаимодействий, отображенных на схеме 8.

На схеме реакций, представленной схемой 8, R¹ и R³ имеют значения, указанные выше, и R⁴ представляет собой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.

Соединение формулы XXXVI можно превратить в соединение формулы XXXVII восстановлением альдегида до первичного спирта. При осуществлении такой реакции предпочтительно, что не является ограничением, использовать в качестве восстановителя борогидрид натрия. Любые условия, подходящие для таких реакций восстановления, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (c').

Соединение формулы XXXVII можно превратить в соединение формулы XXXVIII взаимодействием на стадии (d'), вводя защитные группы в 1,3-диолы с использованием 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана. Подходящие условия для введения такой защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Соединение формулы XXXVIII можно превратить в соединение формулы XXXIX взаимодействием на стадии (е'), защищая фенольную группу с использованием бензилбромида. Подходящие условия для введения такой защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Соединение формулы XXXIX можно превратить в соединение формулы XL, удаляя защитную группу с использованием фторида тетрабутиламмония на стадии (f'). Подходящие условия для удаления защитной группы могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Соединение формулы XL можно превратить в соединение формулы XLI, осуществляя окисление на стадии (g'). Любой обычный окислитель, который превращает первичный спирт в кислоту, например оксид хрома и т.п., можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (g').

Соединение формулы XLI можно превратить в соединение формулы XLII этерификацией соединения формулы XLI метанолом или этанолом. Взаимодействие можно осуществить или с использованием катализаторов, например H₂SO₄, TsOH и т.п., или с использованием дегиратирующих агентов, например дициклогексилкарбодиимида и подобных. Любые условия, обычные для таких реакций этерификации, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (h').

Соединение формулы XLII можно превратить в соединение формулы XLIII этерификацией или алкилированием соединения формулы XLII метилгалогенидом или этилгалогенидом, или пропилгалогенидом с использованием подходящего основания, например карбоната калия, гидрида натрия и т.п. Взаимодействие осуществляют в обычных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметилформамид. Как правило, взаимодействие осуществляют при температурах от 0°С до 40°С. Любые условия, подходящие для таких реакций алкилирования, можно использовать для осуществления взаимодействия на стадии (i').

Соединение формулы XLIII можно превратить в соединение формулы XLIV взаимодействием на стадии (j'), удаляя защитные сложноэфирные или бензильные группы. Подходящие условия для удаления таких защитных групп могут быть описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene.

Схема реакций 8

Соединение формулы XXXV, где R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой алкокси с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

или являются коммерчески доступными, или их можно получить согласно способам, описанным в литературе, указанной далее.

1. 2-OMe-4-OHC₆H₃CO₂H

US 2001034343 или WO 9725992.

2. 5-OMe-3-OHC₆H₃CO₂H

J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.

3. 2-OMe-5-OHC₆H₃CO₂H

US 6194406 (страница 96) и Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.

4. 3-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.

5. 4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

WO 9626176

6. 2-OEt-4-OHC₆H₃CO₂H

Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8. JP 07070025.

7. 3-OEt-4-ОНС₆Н₃СО₂Н

WO 9626176.

8. 3-OPr-2-OHC₆H₃CO₂H

JP 07206658, DE 2749518.

9. 4-OPr-2-ОНС₆Н₃СО₂Н

Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6. JP 08119959.

10. 2-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H и 2-OEt-5-OHC₆H₃CO₂H

Адаптируют синтез из US 6194406 (страница 96), используя пропилиодид и этилиодид.

11. 4-OPr-3-OHC₆H₃CO₂H

Адаптируют синтез из WO 9626176.

12. 2-OPr-4-OHC₆H₃CO₂H

Адаптируют синтез из Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24, 221-8, используя пропилгалогенид.

13. 4-OEt-3-OHC₆H₃CO₂H

Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.

14. 3-OPr-5-OHC₆H₃CO₂H

Адаптируют синтез из Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56, используя пропилгалогенид.

Соединение формулы XXXV, где R¹ представляет собой Н и R³ представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, т.е. соединения формулы

или являются коммерчески доступными, или их можно получить согласно способам, описанным в литер