Бициклические пиразолоновые ингибиторы цитокинов
Патент 2358976
Авторы
- БРУГЕЛЬ Тодд Эндрю (US)
- ГОЛЕБИОВСКИ Адам (US)
- КЛАРК Майкл Филип (US)
- ЛАФЛИН Стивен Карл (US)
- САБАТ Марк (US)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
- A61P35 - Противоопухолевые средства
- A61K31/4162 - конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами
- C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)
Бициклические пиразолоновые ингибиторы цитокинов
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2а]пиразол-1-онам общей формулы (I), включая все их энантиомерные и диастереомерные формы, а также их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют нежелательное или чрезмерное выделение клетками воспалительных цитокинов, выбранных из ФНО-α и ИЛ-1β, и могут быть использованы при лечении, например, застойной сердечной недостаточности. В формуле (I):
R является: a) -O[CH2]kR3, где k=0; или
б) -NR4aR4b; R3 является замещенным или незамещенным фенилом, в котором заместители выбираются из галогена, C1-C4 алкила; один из R4a и R4b является независимо атомом водорода; а другой из R4а и R4b является б) -[C(R5aR5b)]mR6; R5a и R5b является каждая независимо атомом водорода, линейным, или разветвленным алкилом С1-С4,
R6 является замещенным или незамещенным алкилом С1-С4, в котором заместители выбираются из -OR7, циано, фенилом, 6-членным насыщенным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома атом азота, незамещенным 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и кислорода; группа R7 является атомом водорода, водорастворимым катионом, алкилом С1-С4, индекс m принимает значения от 0 до 5; R1 является: а) незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена или
C1-6алкила, фенилом; L является мостиковой группой, выбираемой из: 1) -[C(R12)2]n-, где каждый из R12 означает водород или вместе две группы R12 образуют карбонильную группу, n=1-2; 2) -[C(Rl2)2]nNR12[C(R12)2]n-, выбираемый из группы -[CH2]nNHC(O)-, где n=1-2; и
3) -[C(Rl2)2]nO[C(Rl2)2]n-, где n=0; каждый из фрагментов R2 независимо выбирается из водорода; Z является О. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 10 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
(57) 1. Соединения, имеющие формулу: включая все их энантиомерные и диастереомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли,где R является:а) -O[CH2]kR3, где k=0; илиб) -NR4aR4b;R3 является замещенным или незамещенным фенилом, в котором заместители выбираются из галогена, С1-С4 алкила;один из R4a и R4b является независимо атомом водорода;а другой из R4a и R4b является б) -[C(R5aR5b)]mR6;R5a и R5b является каждая независимо атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом С1-С4,R6 является замещенным или незамещенным алкиломС1-С4, в котором заместители выбираются из -OR7, циано, фенилом, 6-членным насыщенным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома атом азота, незамещенным 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и кислорода;группа R7 является атомом водорода, водорастворимым катионом, алкилом C1-C4, индекс m принимает значения от 0 до 5;R1 является:а) незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена или С1-6алкила, фенилом;L является мостиковой группой, выбираемой из:1) -[C(R12)2]n-, где каждый из R12 означает водород, или вместе две группы R12 образуют карбонильную группу, n=1-2;2) -[C(Rl2)2]nNR12[C(Rl2)2]n-, выбираемый из группы -[CH2]nNHC(O)-, где n=1-2; и3) -[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-, где n=0;каждый из фрагментов R2 независимо выбирается из водорода;Z является О.
2. Соединение по п.1, где R выбирается из: 1-(S)-метилбензиламина, 2-метокси-1-(S)-метилэтиламин, 2-метил-2-циано-1-(S)-метилпропиламин, 2-метил-2-гидрокси-1-(S)-метилпропиламин, 1-(R)-метилбензиламин, 2-метокси-1-(R)-метилэтиламин, 2-метил-2-циано-l-(R)-метилпропиламин, пиран-4-иламино, пиперидин-4-иламино, пиридин-2-иламино, пиридин-3-иламино, пиридин-4-иламино, пиримидин-2-иламино, пиримидин-4-иламино, а также пиримидин-5-иламино.
3. Соединение по п.1, где R1 выбирается из: 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, а также 2,6-дифторфенил.
4. Соединение по п.1, имеющее формулу: где n=2.
5. Соединение по п.4, где фрагмент R имеет формулу -OR3, и R3 является замещенным или незамещенным фенилом.
6. Соединение по п.5, где R3 выбран из фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-дифторметилфенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси.
7. Соединение по п.4, где фрагмент R3 имеет формулу: где R6 является незамещенным фенилом.
8. Соединение по п.7, где R выбран из (S)-1-метил-1-фенилметиламино-, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино-, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино-.
9. Соединение по п.7, где R выбран из (S)-1-метилпропиламино- или (S)-1-метил-2-(метокси)этиламиногруппы.
10. Соединение по п.4, где R имеет формулу: и указанную стереометрию в случае, когда группы R5a, R5b и R6 различны.
11. Соединение по п.14, где R выбран из 1,1-диметилэтиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламина, бензиламина.
12. Соединение по п.1, имеющее формулу:
13. Соединение по п.12, где фрагмент R имеет формулу -OR3, и R3 является замещенным или незамещенным фенилом.
14. Соединение по п.13, где R3 выбран из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,4-дифторфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2,4-дифторметилфенила.
15. Соединение по п.12, где фрагмент R имеет формулу: где R6 является незамещенным фенилом.
16. Соединение по п.15, где R выбран из (S)-1-метил-1-фенилметиламино-, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино-, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино.
17. Соединение по п.15, где R выбран из (S)-1-метилпропиламино- или (S)-1-метил-2-(метокси)этиламиногруппы.
18. Соединение по п.12, где R имеет формулу: и указанную стереометрию в случае, когда группы R5a, R5b и R6 различны.
19. Соединение по п.18, где R выбран из 1,1-диметилэтиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламина, бензиламина.
20. Соединение по п.1, имеющее формулу: где L выбирается из: -CH2NHC(O)- и -С(О)-.
21. Соединение, выбранное из следующего:(S)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-3-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;3-[2-(2,6-дихлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-2-(2-хлорбензил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-2-(2-метилбензил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-2-(4-фторбензил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2,6-дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-2-(2-метилбензил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;(S)-2-(4-фторбензил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;2-(2-хлорбензил)-3-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;2-(2-хлорбензил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;2-хлорбензиламид 1-оксо-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-2-карбоновая кислота;2-хлорфениламид 1-оксо-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-2-карбоновая кислота;2-(2-хлорбензоил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он, а также2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибиторов, подавляющих выделение клетками воспалительных цитокинов, содержащая:а) одно или несколько соединений по п.1, включая все энантиомерные и диастереомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли, в эффективном количестве, иб) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
23. Способ ингибирования выделения фактора некроза опухоли ФНО-α введением фармацевтической композиции по п.22.
24. Способ ингибирования нежелательного или чрезмерного выделения воспалительных цитокинов, выбранных из ФНО-α и ИЛ-1β, введением фармацевтической композиции по п.22.