Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения

Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, в частности производные карбостирила, которые действуют как стабилизаторы допамин-серотониновой системы, в комбинации со стабилизаторами настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Данное изобретение включает способы лечения расстройств настроения, таких как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, с применением композиций по данному изобретению или посредством раздельного введения названных соединений, в частности производных карбостирила и стабилизаторов настроения. Соединения, в частности производные карбостирила, согласно данному изобретению включают арипипразол и его метаболиты, такие как дегидроарипипразол, не ограничиваясь названным. Стабилизаторы настроения включают литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, не ограничиваясь перечисленным.

Уровень техники

Число людей с расстройствами настроения, такими как биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без таковых, маниакальные или смешанные состояния, каждый год увеличивается по многим причинам. После 1950 года были разработаны трициклические антидепрессантные лекарственные средства (например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и так далее), которые действуют как ингибиторы обратного захвата моноаминов. Их часто используют для лечения пациентов, страдающих расстройствами настроения. Однако названные лекарственные средства вызывают побочные эффекты, такие как сухость во рту, неясные глаза, дизурия, запор, нарушение узнавания и тому подобные, обусловленные антихолинергической активностью; сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия, тахикардия и тому подобное, обусловленные активностью антагониста α-адренорецептора; побочные действия, такие как седативный эффект, увеличение веса тела и тому подобные, обусловленные активностью антагониста рецептора гистамина-H₁.

Хотя расстройства настроения, включающие биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, маниакальные или смешанные эпизоды, представляют собой неоднородную группу заболеваний, а этиология упомянутых заболеваний не установлена, возможно, что нарушения моноаминергической центральной нервной системы, вызванные серотонином, норадреналином, допамином и им подобными веществами, и отклонение от нормы различных гормонов и пептидов, а также различные факторы стресса являются причинами депрессии и различных других расстройств настроения (Kubota Masaharu et al.: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol.29, pp.891-899 (2000)). По упомянутым причинам, даже если используют такие стабилизирующие настроение лекарственные средства, как литий, вальпроевая кислота, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам, перечисленные лекарственные средства не всегда оказываются эффективными при лечении всех пациентов.

Новые терапевтические исследования включают предлагаемые методики комбинированной терапии с использованием нетипичного антипсихотического лекарственного средства, такого как оланзапин или кветиапин, которое является средством для лечения шизофрении (антипсихотическое лекарственное средство), вместе со стабилизирующим настроение лекарственным средством, таким как вальпроат, литий или дивальпроекс (Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan. 59:1): 62-69; J. Am. Acad. Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct; 41 (10): 1216-23).

Кроме того, с коммерчески поставляемыми нетипичными антипсихотическими лекарственными средствами связывают значительные проблемы, касающиеся безопасности упомянутых препаратов. Например, клозапин, оланзапин и кветиапин увеличивают вес тела и повышают риск появления сахарного диабета (Newcomer, J.W. (Supervised Translated by Aoba Anri): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.911-925 (2002), Haupt, D.W. and Newcomer, J.W. (Translated by Fuji Yasuo and Misawa Fuminari): "RINSHOW SEISHIN YAKURI" Vol.5, pp.1063-1082, 2002. В действительности, в Японии обсуждали срочные сигналы тревоги относительно безопасности препаратов, касающиеся гипергликемии, диабетического кетоацидоза и диабетической комы, вызванных оланзапином и кветиапином, указывая, что назначение названных лекарственных средств противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам, имеющим в анамнезе сахарный диабет. Рисперидон вызывает увеличение уровней пролактина в сыворотке, а в высоких дозах вызывает экстрапирамидные побочные явления. Зипразидон повышает риск тяжелой аритмии, так как приводит к удлинению интервала QT. Кроме того, клозапин индуцирует агранулоцитоз, поэтому клиническое применение его строго ограничено (van Kammen, D.P. (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh) "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol.4, pp.483-492 (2001)).

Следовательно, существует потребность в новых композициях, приемлемых для лечения расстройств настроения, особенно биполярного расстройства с психотическими проявлениями и без них, маниакальных или смешанных эпизодов, которые будут эффективными и не будут вызывать вредные побочные явления, связанные с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.

Раскрытие изобретения

В данном изобретении решаются описанные выше проблемы, посредством разработки новых композиций и способов применения названных композиций для лечения расстройств настроения, в частности биполярного расстройства, включая без ограничения перечисленным, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, биполярное расстройство с психотическими проявлениями и без них, и маниакальный синдром, острое маниакальное состояние, биполярную депрессию или смешанный эпизод.

Данное изобретение обеспечивает решение вышеупомянутых проблем и демонстрирует, что расстройства настроения, такие как биполярное расстройство и маниакальный синдром, можно эффективно лечить введением пациенту с таким нарушением композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, в частности производное карбостирила, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, в комбинации, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе. Предпочтительное соединение, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой арипипразол или его метаболит. Другое предпочтительное соединения, в частности производное карбостирила по данному изобретению, которое является стабилизатором допамин-серотониновой системы, представляет собой метаболит арипипразола, названный дегидроарипипразол, также известный как ОРС-14857. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты арипипразола, представленные на фиг.8, указаны следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, является карбостирилом и его используют для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, OPC-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT_1A и известен как соединение, подходящее для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 А2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1)). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист в отношении рецептора 5HT_1A серотонина, и агонист или частичный агонист D₂-допаминового рецептора. Арипипразол является стабилизатором допамин-серотониновой системы. Метаболиты арипипразола входят в объем притязаний по данному изобретению. Один такой метаболит арипипразола называют дегидроарипипразол. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в данное изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты, показанные на фиг.8, обозначают следующими обозначениями: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

По меньшей мере один стабилизатор настроения, используемый в данном изобретении, включает без ограничения перечисленными: литий, вальпроевую кислоту, дивальпроекс натрия, карбамазепин, окскарбамазепин, зонисамид, ламотригин, топирамат, габапентин, леветирацетам и клоназепам.

Новые композиции по данному изобретению, содержащие соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, можно объединять в одной лекарственной форме, например в пилюле. Альтернативно, соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, могут быть в разных лекарственных формах, каждый в фармацевтически приемлемом носителе. Такие композиции вводят пациенту с расстройством настроения, таким как биполярное расстройство или маниакальный синдром, в количестве и по схеме приема лекарственного средства, которые эффективны, чтобы лечить расстройство настроения.

Соответственно, предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения.

Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.

Предметом данного изобретения является композиция, предназначенная для лечения расстройства настроения, причем расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.

Другим предметом по данному изобретению является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе.

Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности, производное карбостирила с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.

Следующим предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Еще одним предметом данного изобретения является композиция, содержащая соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в которой соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой дегидроарипипразол.

Предмет данного изобретения включает способ лечения расстройства настроения.

Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.

Предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, с одним стабилизатором настроения в фармацевтически приемлемом носителе, причем соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацетивчески приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой дегидроарипипразол (ОРС-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой биполярное расстройство.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности, производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе, в котором расстройство настроения представляет собой маниакальный синдром.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.

Другим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий раздельное введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы в фармацевтически приемлемом носителе, и композиции, содержащей, по меньшей мере, один стабилизатор настроения в фармацевтически приемлемом носителе.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, в котором соединение, в частности производное карбостирила, представляет собой арипипразол или его метаболит.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения расстройства настроения, включающий введение пациенту с расстройством настроения композиции, содержащей соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы и, по меньшей мере, один стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе, в котором соединение, в частности производное карбостирила, является метаболитом арипипразола и представляет собой ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Описанные и другие предметы, преимущества и применения данного изобретения станут очевидными специалисту в данной области после прочтения подробного описания предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученную в контрольном примере 4.

На фиг.2 представлен спектр ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, TMS) гидрата А арипипразола, полученный в контрольном примере 4.

На фиг.3 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 4.

На фиг.4 представлен спектр ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, TMS) безводных кристаллов В арипипразола, полученный в примере 1.

На фиг.5 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии безводных кристаллов В арипипразола, полученная в примере 1.

На фиг.6 представлена термогравиметрическая/дифференциальная термограмма гидрата А арипипразола, полученная в контрольном примере 3.

На фиг.7 представлена диаграмма порошковой дифракционной рентгенографии гидрата арипипразола, полученная в контрольном примере 3.

Фиг.8 является схематическим представлением химических структур арипипразола и его метаболитов. Некоторые из метаболитов могут быть образованы через другие возможные пути; например, DM-1431 можно получать N-деалкилированием DM-1451 и DM-1459.

Подробное описание

Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит первый ингредиент, включающий соединение, в частности производное карбостирила, с активностью стабилизатора допамин-серотониновой системы, и второй ингредиент, включающий стабилизатор настроения, в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции по данному изобретению используют для лечения расстройств настроения, включающих биполярное расстройство и маниакальный синдром.

Фармацевтическая композиция: первый ингредиент

Первый ингредиент включает соединение, в частности производное карбостирила, которое действует как стабилизатор допамин-серотониновой системы. Такое соединение, в частности производное карбостирила, проявляет активность агониста или частичного агониста в отношении некоторых рецепторов серотонина и некоторых рецепторов допамина, предпочтительно активность агониста или частичного агониста серотонинового рецептора 5HT_1A и агониста или частичного агониста D₂-допаминового рецептора. Производные карбостирила описаны в патенте США 5006528 и опубликованной заявке на патент США 2002/0173513 А1. В одном воплощении данного изобретения используют производные карбостирила, представленные следующей формулой (1):

в которой связь углерод-углерод между положениями 3 и 4 в структуре карбостирила является простой или двойной связью.

В предпочтительном воплощении упомянутая активность соединения, в частности производного карбостирила, является активностью агониста или частичного агониста рецептора 5HT_1A и агониста или частичного агониста подтипа D₂-допаминового рецептора. В другом предпочтительном воплощении соединение, в частности производное карбостирила, которое следует использовать как первый компонент данного изобретения, представляет собой арипипразол или его метаболическое производное (метаболит). Метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают дегидроарипипразол, также называемый ОРС-14857. Другие метаболические производные арипипразола, не ограничиваясь перечисленными, включают химические структуры, представленные на фиг.8 как ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

Структуры и названия метаболитов арипипразола, представленные на фиг.8, приведены ниже.

DCPP: 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин и N-2,3-дихлорфенилпиперазин.

DM-14857, OPC-14857: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-2-(1Н)-хинолинон, также называемый дегидроарипипразол.

DM-1451: 7-{4-[4-(2,3-дихлор-4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон и гидроксиарипипразол

DM-1458: 2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенилсульфат и сульфированный гидроксиарипипразол

DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-4-гидрокси-2-(1Н)-хинолинон и бензилгидроксиарипипразол

DM-1454: DM-1454 представляет собой глюкуронид DM-1451. Указанная структура также известна под следующими названиями:

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенокси)-D-глюкопирануроновая кислота,

1β-[2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкопиранозидуроновая кислота,

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуронид,

1β-(2,3-дихлор-4-{4-[4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)-бета-D-глюкуроновая кислота и глюкуронид арипипразола.

Все из вышеупомянутых соединений, в частности производных карбостирила, можно использовать в качестве первого компонента при практическом осуществлении данного изобретения.

Арипипразол, также называемый 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон, представляет собой соединение карбостирила, используемое в качестве эффективного ингредиента для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Арипипразол также известен как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, ОРС-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает активностью агониста рецептора 5-HT_1A и известен как подходящее соединение для лечения типов депрессии и рефракторной депрессии, такой как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и тому подобные (WO 02/060423 A2; Jordan et al., заявка на патент США 2002/0173513 А1). Арипипразол проявляет активность агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист серотонинового 5НТ_1A-рецептора и агонист или частичный агонист D₂-допаминового рецептора.

Арипипразол является антипсихотическим лекарственным средством с новым механизмом действия, который отличается от механизма действия других нетипичных антипсихотических лекарственных средств. Имеющиеся типичные и нетипичные антипсихотические лекарственные средства действуют как антагонисты D₂-рецепторов допамина. В отличие от этого арипипразол действует как частичный агонист D₂-допаминового рецептора (Ishigooka Jyunya and Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol.4, pp.1653-1664, (2-1); Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389 (2002)). Кроме действия как частичного агониста D₂-допаминовых рецепторов, арипипразол проявляет активность частичного агониста серотонинового 5-HT_1A-рецептора, а также действует как антагонист серотониновых 5-НТ_2A-рецепторов. Таким образом, арипипразол является лекарственным средством, принадлежащим к новой категории, определенной как стабилизатор допамин-серотониновой системы (стабилизатор допамин-серотониновой нервной системы) (Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp.381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp.137-140, 2002).

Способы получения арипипразола

Арипипразол и метаболиты арипипразола, которые используются в данном изобретении, могут быть в любой форме, например, в виде свободных оснований, полиморфизмов каждого типа кристалла, гидрата, соли (кислотно-аддитивные соли и так далее) и тому подобного. Из числа упомянутых форм предпочтительной формой являются безводные кристаллы В арипипразола.

Что касается способа получения безводных кристаллов В арипипразола, их получают, например, нагреванием гидрата А арипипразола следующим образом.

Гидрат А арипипразола

Гидрат А арипипразола характеризуется физико-химическими свойствами, описанными в пп.(1)-(5) как следующие.

(1) Он имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагревания 5°С/мин), представленной на фиг.1. Точнее, он характеризуется появлением небольшого пика приблизительно при 71°С и широкого эндотермического пика приблизительно от 60°С до 120°С.

(2) Он имеет спектр ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, TMS), который, по существу, идентичен спектру ¹H-ЯМР, представленному на фиг.2. Точнее, он имеет характеристические пики 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

(3) Он имеет спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.3. Точнее, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.

(4) Он имеет четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см^-1 на спектре ИК (KBr).

(5) Он имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше.

Способ получения гидрата А арипипразола

Гидрат А арипипразола получают измельчением обычного гидрата арипипразола. Общепринятые способы дробления можно использовать, чтобы раздробить обычный гидрат арипипразола. Например, обычный гидрат арипипразола можно дробить в установке для дробления. Можно использовать широко применяемую установку для дробления, такую как установка для тончайшего измельчения, пинновая мельница, струйная мельница или шаровая мельница. Из числа названных установок предпочтительно используют установку для тончайшего измельчения.

Что касается специальных условий измельчения при применении установки для тончайшего измельчения, можно использовать скорость вращения 5000-15000 об/мин для основного вала, например, при подающем вращении 10-30 об/мин, и размер отверстия сита 1-5 мм.

Средний размер частиц гидрата А арипипразола, полученного при измельчении, обычно может быть 50 мкм или меньше, предпочтительно 30 мкм или меньше. Средний размер частиц может быть установлен по способу измерения размера частиц, описанному ниже.

Безводные кристаллы В арипипразола

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению имеют физико-химические свойства, представленные в пп.(6)-(10) ниже.

(6) Кристаллы имеют спектр ¹H-ЯМР, который, по существу, идентичен спектру ¹H-ЯМР (DMSO-d₆, TMS), представленному на фиг.4. Точнее, они имеют характеристические пики 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

(7) Кристаллы имеют спектр порошковой дифракционной рентгенографии, который, по существу, идентичен спектру порошковой дифракционной рентгенографии, представленному на фиг.5. Точнее, они имеют характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.

(8) Они имеют четкие зоны захвата инфракрасных лучей при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см^-1 на ИК-спектре (KBr).

(9) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагревания 5°С/мин).

(10) Они демонстрируют эндотермический пик приблизительно около 140,7°С при дифференциальной/сканирующей калориметрии (скорость нагревания 5°С/мин).

Когда требуется небольшой размер частиц для твердого препарата, такого как таблетки и другие твердые лекарственные композиции, включая, например, быстрорастворимые композиции, средний размер частиц предпочтительно составляет 50 мкм или меньше.

Способ получения безводных кристаллов В арипипразола

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием вышеупомянутого гидрата А арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, но нельзя утверждать безоговорочно, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, когда используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, и когда используют более высокую температуру нагревания, тогда время нагревания меньше. Точнее, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть 18 часов или больше, или предпочтительно приблизительно 24 часа. С другой стороны, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа. Безводные кристаллы В арипипразола данного изобретения с уверенностью можно получать нагреванием гидрата А арипипразола приблизительно в течение 18 часов при 100°С, а затем нагреванием гидрата приблизительно в течение 3 часов при 120°С. Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению также можно получать, если время нагревания продлевают еще дальше, но этот способ не может быть экономичным.

Когда не требуется небольшой размер частиц для приготовления препарата, например, если лекарственное вещество получают для инъецируемых или пероральных растворов, безводные кристаллы В арипипразола также можно получать по следующему способу.

Безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычных безводных кристаллов арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, нельзя с уверенностью утверждать, так как оно отличается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют время нагревания более короткое, температура нагревания будет выше. Точнее, если температура нагревания безводных кристаллов арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять 4 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа.

Кроме того, безводные кристаллы В арипипразола по данному изобретению получают, например, нагреванием обычного гидрата арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, однако, это нельзя с уверенностью утверждать, так как оно различается в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально так, например, если используют более продолжительное время нагревания, тогда температура нагревания ниже, а если используют более короткое время нагревания, температура нагревания будет выше. Точнее, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°С, время нагревания может составлять приблизительно 24 часа, а если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может составлять приблизительно 3 часа.

Безводные кристаллы арипипразола, которые являются исходным материалом для получения безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению, получают, например, по способу А или В, приведенным ниже.

Способ А. Процесс получения неочищенных кристаллов арипипразола

Обычные безводные кристаллы арипипразола получают хорошо известными способами, которые описаны в примере 1 японской нерассмотренной патентной публикации №191256/1990. 7-(4-Бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил взаимодействует с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином, и полученные таким образом неочищенные кристаллы арипипразола перекристаллизовывают из этанола.

Способ В. Процесс получения обычного безводного арипипразола

Способ В описан в трудах 4-го совместного японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996). Гидрат арипипразола, который является исходным материалом для приготовления безводных кристаллов В арипипразола по данному изобретению получают, например, по способу С, приведенному ниже.

Способ С. Способ получения обычного гидрата арипипразола

Гидрат арипипразола легко получают растворением безводных кристаллов арипипразола, полученных по вышеописанному способу А, в водном растворителе и нагреванием, а затем охлаждением полученного раствора. При использовании описанного способа гидрат арипипразола выпадает в осадок в виде кристаллов в водном растворителе.

Органический растворитель, содержащий воду, обычно используют в качестве водного растворителя. Предпочтительный органический растворитель может быть растворителем, который является смешивающимся с водой, например спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид, или их смесь, этанол является особенно предпочтительным. Количество воды в водном растворителе может составлять 10-25 об.% растворителя или предпочтительно ближе к 20 об.%.

Арипипразол может легко образовывать кислотно-аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой. Что касается такой кислоты, примером может служить, например, неорганическая кислота, такая как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и так далее; органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толу