Лекарственные формы на основе бисфосфонатов

Лекарственные формы на основе бисфосфонатов

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам на основе бисфосфонатов, содержащим безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей бисфосфонат, хелатирующий агент для возможности введения бисфосфонатного активного ингредиента с пищевыми продуктами или напитками, средство для эффективного отсроченного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем желудочно-кишечном тракте, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. При введении совместно с пищевыми продуктами или напитками либо без них лекарственные формы настоящего изобретения обеспечивают высвобождение фармацевтической композиции в нижнем желудочно-кишечном тракте млекопитающего и фармацевтически эффективную абсорбцию бисфосфоната. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся анормальным кальциево-фосфатным метаболизмом, и включает в себя пероральное введение человеку или иному млекопитающему необходимого количества описанной здесь лекарственной формы.

Уровень техники

Бисфосфонаты впервые получили распространение в виде кальциевого комплекса для улучшения действия моющих средств в жесткой воде. Со временем обнаружено также, что бисфосфонаты пригодны для лечения и предотвращения заболеваний или состояний, характеризующихся анормальным кальциево-фосфатным метаболизмом. Такие состояния могут быть разделены на две основные категории:

1. Состояния, характеризующиеся аномальной мобилизацией кальция и фосфатов, приводящие к общему или специфическому разрушению костей либо к чрезмерно высоким уровням кальция и фосфата в жидкостях тела. Такие состояния иногда упоминаются здесь как патологическая деминерализация твердой ткани.

2. Состояния, которые вызывают или возникают в результате аномального отложения кальция и фосфата в теле. Эти состояния иногда упоминаются здесь как патологические кальцификации.

Первая категория включает в себя остеопороз - состояние, при котором твердая ткань кости разрушается диспропорционально к росту новой костной ткани. Основная часть губчатой кости разрушается, и костный мозг и костное пространство становятся больше, что приводит к уменьшению прочности губчатой кости. Кость также становится хрупкой и менее плотной. Остеопороз может быть подразделен на старческий, лекарственный (например, адренокортикальный как результат стероидной терапии), вызванный болезнью (например, артрит и опухоль) и т.д., однако его проявления сходны. Другое состояние первой категории - болезнь Педжета (деформирующий остит). При этом заболевании происходит разрушение нормальной кости, которая затем бессистемно заменяется мягкой, слабоминерализованной тканью, в результате чего кость деформируется под давлением весовой нагрузки, особенно в большой берцовой кости и бедре. В первую категорию также входят такие состояния, как гиперпаратироидизм, гиперкальциемия злокачественной опухоли и остеолитический костный метатезис.

Вторая категория включает в себя состояния, проявляющиеся в отложении кальция и фосфатов, а именно осифицирующий прогрессирующий миозит, системный кальциноз и такие недуги, как артриты, невриты, бурситы, тендиниты и другие воспалительные состояния, которые способствуют отложению фосфатов кальция на затронутых тканях.

Бисфосфонаты имеют тенденцию к ингибированию ресорбции костной ткани, что полезно для пациентов, страдающих от чрезмерного разрушения кости. Однако многие из ранее известных бисфосфонатов, такие как этан-1,1-дифосфониевая кислота (EHDP), пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфониевая кислота (APD) и дихлорметандифосфониевая кислота (Cl₂MDP), имеют склонность к ингибированию минерализации кости при введении с высокими уровнями дозировок. Хотя существуют более биологически активные бисфосфонаты, которые могут применяться при низких уровнях дозирования (такие как 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ризедронат), алендронат, ибандронат и золедронат), пероральное введение бисфосфонатов иногда приводит к недомоганию пациента вскоре после дозировки. Эти недомогания обычно характеризуются пациентом как изжога, жжение в пищеводе, боль и (или) затруднения при глотании, и (или) боль позади и (или) в центре грудины. На основании этого можно предположить, что такие раздражения происходят в результате налипания таблеток с бисфосфонатом на эпителиальную ткань и слизистую, что приводит к их местному раздражению. Для того чтобы избежать большего желудочно-кишечного раздражения, пациент принимает бисфосфонаты по инструкции, запивая лекарство полным стаканом воды и оставаясь в вертикальном положении по меньшей мере тридцать минут после приема пероральной лекарственной формы на основе бисфофонатов.

Известно, что пероральные лекарственные формы на основе бисфосфонатов плохо абсорбируются (менее чем 1% пероральной лекарственной формы) в желудочно-кишечном (ЖК) тракте. См. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000). Некоторые подходы вызывают увеличение абсорбции пероральных бисфосфонатов через ЖК тракт. Эти подходы включают в себя модификацию проникающих свойств слизистой кишечника (например, посредством применения усилителей абсорбции) или изменения физических или химических свойств самих бисфосфонатов (например, посредством пролекарств).

Хотя применение усилителей абсорбции, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) (EDTA), которые увеличивают проницаемость кишечника при высоких дозах, предложено в качестве средства, увеличивающего абсорбцию пероральных бисфосфонатов, использование ЭДТА в качестве агента в фармакотерапии человека считалось "невозможным" в свете влияния ЭДТА на сохранность слизистой. См. Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000). Однако другие исследователи пришли к выводу, что высокое содержание ЭДТА, необходимое для проявления увеличения желудочно-кишечной абсорбции, исключает этот агент в качестве кандидата для использования при пероральных бисфосфонатных терапиях. См. Janner at al., Calcif. Tissue Int. 49; 280-83 (1991).

Хотя первичной областью абсорбции бисфосфоната является тонкий кишечник, бисфосфонаты, например ризедронат, обладают сходной абсорбцией на всем протяжении тонкого кишечника, вне зависимости от того, в каком месте они были высвобождены. См. Mitchell et al., Pharm Res., vol. 15, No.2: 228-232 (1998). Таким образом, целевое высвобождение в тонком кишечнике только бисфосфоната не могло бы увеличить его абсорбцию или эффективность. Однако другие авторы пытались увеличить абсорбцию бисфосфонатов путем увеличения проницаемости слизистой кишечника при помощи высвобождения микрочастиц хелатирующих агентов и бисфосфоната в указанной области абсорбции (BR2001-006601).

Такие бисфосфонаты, как ризедронат и алендронат, были одобрены рядом контролирующих ведомств как эффективное средство в лечении различных патологий кости. Однако взаимодействия между бисфосфонатами и пищевыми продуктами и минералами (особенно пищевыми продуктами или добавками, содержащими катионы кальция, магния, алюминия или железа) приводят к меньшей абсорбции бисфосфонатов. Например, Mitchell et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), показал, что введение ризедроната с пищей в течение 30 минут уменьшает абсорбируемое количество на 50% по сравнению с введением на голодный желудок. Для того чтобы уменьшить такое влияние пищи, маркировка пероральных бисфосфонатных форм рекомендует пациенту принимать лекарство по меньшей мере за тридцать минут или, в случае ибандоната, за шестьдесят минут до первого приема пищи, а кальциевые добавки принимать в другое время или в тот день, когда пероральные лекарственные формы на основе бисфосфонатов не принимаются. Такие инструкции по применению могут показаться пациенту сложными и неудобными, что ведет к несоблюдению пациентом режима и схемы лечения.

По-прежнему существует необходимость в разработке пероральных лекарственных форм на основе бисфосфонатов, которые можно принимать совместно с пищевыми продуктами или напитками или без них (т.е. имеющих фармацевтически эффективную абсорбцию независимо от принимаемых пищевых продуктов или напитков), по предпочтению пациента, и которые не вызывают раздражения верхнего желудочно-кишечного тракта.

Обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая бисфосфонат, необходимое для связывания ионов и минералов пищи количество хелатирующего агента и средство для эффективного отсроченного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем желудочно-кишечном тракте, пригодна для изготовления пероральной лекарственной формы, обеспечивающей доставку бисфосфоната в нижний желудочно-кишечный тракт, а также фармацевтически эффективную абсорбцию бисфосфоната при введении совместно с пищевыми продуктами или без них, или напитков. Пероральные лекарственные формы настоящего изобретения могут приниматься совместно с пищевыми продуктами или напитками или без них, что упрощает бисфосфонатную лечебную терапию и приводит к их улучшенной восприимчивости пациентом. Кроме того, пероральные лекарственные формы настоящего изобретения обеспечивают отсроченное высвобождение бисфосфоната и хелатирующего агента в нижнем желудочно-кишечном тракте, что может уменьшить раздражение верхнего ЖК тракта при испытании с другими пероральными лекарственными формами на основе бисфосфонатов и ослабить необходимость оставаться в вертикальном положении в течение тридцати минут после принятия дозы.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме бисфосфонатного активного ингредиента, содержащего безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей:

(а) бисфосфонат;

(б) от примерно 10 мг до примерно 1000 мг хелатирующего агента и

(в) механизм отсроченного высвобождения доставки бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний желудочно-кишечный тракт.

Лекарственные формы настоящего изобретения обеспечивают доставку бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний желудочно-кишечный тракт млекопитающих и фармацевтически эффективную абсорбцию бисфосфонатного активного ингредиента при введении совместно с пищей или напитками или без них.

Настоящее изобретение существенно уменьшает взаимодействие между бисфосфонатами и пищей, которое приводит к снижению абсорбции бисфосфонатного активного ингредиента. Полученная новая пероральная лекарственная форма может вводиться совместно с пищей или напитками или без них, что упрощает предшествующие сложные режимы лечения и может привести к быстрейшему согласию пациента с бисфофонатными терапиями и, если пациент согласен, его заболевание может быстрее лечиться. Кроме того, изобретение уменьшает потенциальное раздражение верхнего ЖК тракта, что связано с непосредственным высвобождением бисфосфонатных пероральных лекарственных форм, в результате отсроченного высвобождения бисфосфонатного активного ингредиента до тех пор, пока бисфосфонат и хелатирующий агент не достигнут нижнего желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения болезней, характеризующихся анормальным кальциево-фосфатным метаболизмом, содержащему введение человеку или другому млекопитающему необходимого количества лекарственной формы, описанной здесь.

Кроме того, настоящее изобретение относится к набору, содержащему одну или несколько пероральных лекарственных форм настоящего изобретения и средство для облегчения согласия со способами данного изобретения.

Подробное описание изобретения

Определения и использование терминов

Термин «болюс», используемый здесь, означает, что высвобождение значительного количества бисфосфонатов и (или) хелатирующего агента достигается в области раздражения/высвобождения.

Термины «непрерывный» и «непрерывно», используемые здесь, обозначают регулярные определенные интервалы. Например, непрерывный режим, соответствующий режиму приема лекарства раз в неделю, обозначает прием активного вещества раз в неделю в течение неограниченного периода времени или до тех пор, пока существует необходимость лечения.

Термин «питательное вещество», используемый здесь, означает любую пищевую или диетическую добавку, включающую в себя витамины, минералы, аминокислоты, травы или другое растительное сырье, или концентраты, метаболиты, компоненты, экстракты или их смеси, но не ограничивается ими.

Термин «фармацевтическая композиция», используемый здесь, означает пероральную лекарственную форму, содержащую безопасное и эффективное количество бисфосфонатного активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих в себя по меньшей мере один хелатирующий агент. Описанные здесь фармацевтические композиции содержат от 0,5 до 75%, предпочтительно от 1 до 40%, бисфосфонатного активного ингредиента и от 25 до 99,5%, предпочтительно от 60 до 99%, фармацевтически приемлемого наполнителя, включающего в себя по меньшей мере один хелатирующий агент.

Термин «безопасное и эффективное количество», используемый здесь, означает количество соединения или композиции, достаточно большое для того, чтобы в значительной мере положительно модифицировать симптомы и (или) состояния, подлежащие лечению, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (соотношение разумного риска и пользы), в объеме здравого медицинского суждения. Используемое в способе изобретения безопасное и эффективное количество активного ингредиента будет меняться в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, возраста и физического состояния пациента, степени тяжести состояния, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, конкретного типа используемого активного ингредиента, конкретного типа используемого фармацевтически приемлемого наполнителя и подобных факторов, находящихся в пределах знания и опыта лечащего врача.

Термин «замедленное высвобождение», используемый здесь, означает, что бисфосфонат и (или) хелатирующий агент практически не высвобождаются в области раздражения, но продолжают высвобождаться после области раздражения на протяжении остальной части ЖК тракта.

Термин «фармацевтически эффективная абсорбция», используемый здесь, означает количество хелатирующего агента, достаточно большое для того, чтобы в значительной степени связать ионы металлов и минералы в пище, но достаточно низкое для того, чтобы значительно изменить абсорбцию бисфосфоната по сравнению с абсорбцией натощак. Таким образом, абсорбция протекает сходным образом как с пищей, так и без нее. Ожидается, что при условии высокой изменчивости абсорбции бисфосфоната доведение времени воздействия примерно до 50% от времени воздействия при приеме натощак приведет к фармацевтически эффективной абсорбции.

Термин «пероральная лекарственная форма», используемый здесь, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для введения в нижний ЖК тракт человека или другого млекопитающего через рот этого человека или другого млекопитающего. Для целей настоящего изобретения доставленная форма может иметь форму прессованной таблетки, содержащей гранулы или частицы бисфосфоната и хелатообразующего агента, капсулы (например, мягкожелатиновой или твердожелатиновой, состоящей из крахмала или гидроксипропилметилцеллюлозы), которая содержит шарики, частицы или суспензии бисфосфоната и хелатообразующего агента, либо сухой смеси, содержащей гранулы или частицы бисфосфоната и хелатообразующего агента, для приготовления восстановленной суспензии в воде (например, саше).

Термин «единичная доза» или «единичная дозировка», используемый в заявке, означает лекарственную форму, содержащую необходимое для введения количество фармацевтически активного или питательного вещества в одной единичной дозе, в соответствии с основами медицинской практики. Настоящее изобретение особенно полезно для введения единичных доз в виде таблеток или капсул.

Термин «желудочно-кишечный тракт» или «ЖК тракт», используемый здесь, относится к пищеварительному тракту, т.е. мышечно-пленочной трубке, имеющей около тридцати футов в длину и продолжающийся ото рта до заднего прохода. Термин «верхний желудочно-кишечный тракт», используемый здесь, означает полость рта, глотку, пищевод и желудок. Термин «нижний желудочно-кишечный тракт», используемый здесь, означает тонкий кишечник и толстый кишечник.

Термин «тонкий кишечник», используемый здесь, означает часть нижнего желудочно-кишечного тракта, состоящего из двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки, т.е. той части желудочно-кишечного тракта, которая отдалена от центра дуоденального сфинктера дна желудка и расположена вблизи толстого кишечника.

Термин «толстый кишечник», используемый здесь, означает часть нижнего желудочно-кишечного тракта, отдаленную от центра тонкого кишечника и начинающуюся со слепой кишки, включающую вертикальную (восходящую) ободочную кишку, поперечную ободочную кишку, нисходящую ободочную кишку, сигмовидную кишку и прямую кишку.

Бисфосфонатный активный ингредиент

Термины «бисфосфонат» и «дифосфонат», используемые здесь, включают в себя кислоты, соли, сложные эфиры, гидраты, полиморфы, полугидраты, сольваты и их производные. Бисфосфонаты настоящего изобретения включают в себя перечисленные соединения, содержащие атом азота. Неограничивающие примеры пригодных здесь бисфосфонатов включают в себя следующие: 1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ризедронат), описанная в патенте США №5583122 на имя Benedict et al., опубл. 10.12.1996; в патенте США №6410520 В2 на имя Caser et al., опубл. 25.06.2002; 4-амино-1-гидроксибулилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (алендроновая кислота или алендронат), описанная в патенте США №4621077 на имя Rosini et al., опубл. 04.11.1986; в патенте США №6281381 В1 на имя Fincelstein et al., опубл. 28.08.2001; в патенте США №6008207 на имя Brenner et al., опубл. 28.12.1999; в патенте США №5849726 на имя Brenner et al., опубл. 15.12.1998; в заявке США №2001/0021705 на имя Brenner et al., опубл. 13.09.2001; в патенте США №4922007 на имя Kieczykowski et al., опубл. 01.05.1990; в патенте США №5019651 на имя Kieczykowski et al., опубл. 28.05.1991; 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфониевая кислота (памидронат), описанная в патенте США №4639338 на имя Stahl et al., опубл. 27.06.1987; (4-хлорфенил)тиометан-1,1-бисфосфониевая кислота (тилудронат), описанная в патенте США №4876248 на имя Breliere et al., опубл. 24.10.1989; 1,1-дихлорметилен-1,1-бисфосфониевая кислота (клодронат), описанная в патенте США №3422021; циклогептиламинометилен-1,1-бисфосфониевая кислота (цимадронат), описанная в патенте США №4970335 на имя Isomura et al., опубл. 13.11.1990; 1-гидрокси-3-(1N-метил-N-пентиламино)приполиден-1,1-бисфосфониевая кислота (ибандронат), описанная в патенте США №4927814, опубл. 22.05.1990; 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-бисфосфониевая кислота (золендронат) и 1-(N-фениламинотиокарбонил)метан-1,1-бисфосфониевая кислота.

В одном варианте осуществления изобретения бисфосфонаты выбираются из группы, состоящей из ризедроната, алендроната, памидроната, тилудроната, цимандроната, ибандроната, клодроната, золендроната и их солей, сложных эфиров, гидратов, полугидратов, полиморфов и сольватов и их производных.

Необходимо отметить, что термин «бисфосфонат» и «бисфосфонаты», используемый здесь в отношении терапевтических агентов настоящего изобретения, предназначен также охватывать дифосфонаты, бифосфониевые кислоты и дифосфониевые кислоты, а также соли, сложные эфиры, гидраты, полиморфы, полугидраты, сольваты и производные этих соединений.

Неограничивающие примеры солей бисфосфонатов, пригодных здесь, включают в себя соли, выбранные из группы, включающей в себя щелочные металлы, щелочноземельные металлы, аммоний и моно-, ди-, три- или тетра-С₁-С₃₀-алкилзамещенный аммоний. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей в себя натриевые, калиевые и аммониевые соли.

Количество бисфосфонатного активного ингредиента, содержащегося в пероральных лекарственных формах настоящего изобретения, будет зависеть от конкретного выбранного бисфосфоната и от схемы непрерывного приема, по которой бисфосфонат дозируется пациенту. Неограничивающими примерами режимов приема, подходящих для применения пероральных лекарственных форм настоящего изобретения, являются схемы непрерывного приема раз в день, раз в неделю, дважды в месяц, три раза в месяц и один раз в месяц. Термины «три раза в месяц» или «трижды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится трижды, т.е. три раза в течение календарного месяца. По схеме «три раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за три следующих друг за другом дня или по одному разу каждые девять-одиннадцать дней. Термины «два раза в месяц» или «дважды в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится дважды, т.е. два раза в течение календарного месяца. По схеме «два раза в месяц» пероральные лекарственные формы могут быть введены за два следующих друг за другом дня или по одному разу каждые четырнадцать-шестнадцать дней. Термины «ежемесячно» или «один раз в месяц» означают, что пероральная лекарственная форма вводится однажды, т.е. один раз в течение календарного месяца, т.е. каждые 28-31 день.

Использование специфической номенклатуры в отношении бисфосфоната или бисфосфонатов не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения, если нет специальных указаний. В настоящее время специалистами используется смешанная номенклатура, например указание на удельный вес или процентное содержание бисфосфонатного активного ингредиента дано в расчете на безводную мононатриевую соль ризедроната и на безводную свободную кислотную основу алендроната. В рамках настоящего изобретения фраза «около 35 мг ингибирующего ресорбцию кости бисфосфоната, выбранного из группы, состоящей из ризедроната, его фармацевтически приемлемой соли и их смеси, на безводную мононатриевую соль» означает, что количество выбранного бисфосфоната рассчитано исходя из 35 мг безводной мононатриевой соли ризедроната. Фраза «около 70 мг ингибирующего ресорбцию кости бисфосфоната, выбранного из группы, состоящей из алендроната, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей, на безводную основу кислоты» означает, что количество выбранного бисфосфонатного соединения рассчитано исходя из примерно 70 мг безводной алендроновой кислоты.

Как правило, пероральные лекарственные формы настоящего изобретения будут содержать от примерно 1 мг до примерно 500 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат принимается ежедневно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 1 мг до примерно 100 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется еженедельно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 200 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется два раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 20 мг до примерно 300 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется три раза в месяц, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 15 мг до примерно 250 мг бисфосфоната на безводный вес. Когда бисфосфонат дозируется ежемесячно, пероральная лекарственная форма содержит от примерно 50 мг до примерно 500 мг бисфосфоната на безводный вес.

В том случае, когда бисфосфонатным активным ингредиентом является ризедронат, ежедневная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 1 мг до примерно 10 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Еженедельная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 50 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Пероральная лекарственная форма, принимаемая дважды в месяц, содержит от примерно 20 мг до примерно 100 мг ризедроната, предпочтительно около 75 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Пероральная лекарственная форма, принимаемая трижды в месяц, содержит от примерно 15 мг до примерно 75 мг ризедроната, предпочтительно 50 мг ризедроната, исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната. Ежемесячная пероральная лекарственная форма содержит от примерно 50 мг до примерно 200 мг ризедроната, предпочтительно от примерно 100 до 175 мг ризедроната и более предпочтительно около 150 мг исходя из безводной мононатриевой соли ризедроната.

Хелатирующий агент

Термин «хелатирующий агент» используемый здесь, означает молекулу, содержащую два или более электронодонорных атома, которые могут образовывать координационные связи с одним ионом металла. Подразумевается, что термин «хелатирующий агент» включает в себя как хелатирующий агент, так его соли. Например, термин «хелатирующий агент» включает в себя лимонную кислоту, а также ее соли.

Наиболее часто и широко используемые хелатирующие агенты образуют координационную связь с атомами металла через кислородный или азотный донорный атомы, или через оба сразу. Другие менее распространенные хелатирующие агенты образуют координационную связь через серу в форме -SH (тиольной или меркаптильной групп). После образования первой координационной связи каждый последующий донорный атом, образующий связь, создает кольцо, содержащее атом металла. Хелатирующий агент может быть бидентатным, тридентатным, тетрадентатным и т.д., в зависимости от того, содержит ли он два, три, четыре или больше донорных атомов, способных связывать атом металла (см. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (4^th ed. 2001).

В гомогенных разбавленных растворах константа равновесия образования комплекса сольватированного иона металла (например, кальция) и хелатирующего агента в его полностью диссоциированной форме называется константой К образования или стабильности. Практическое значение констант образования состоит в том, что большее значение log К означает широкое соотношение хелатированного и нехелатированного (или свободного) иона металла, при эквивалентных количествах иона металла и хелатирующего агента. Для того чтобы почти все ионы металла образовывали комплекс с хелатирующим агентом вместо бисфосфоната, предпочтительными являются большие соотношения (или разность, если К выражена в log) констант комплексообразования хелатирующего агента и бисфосфоната. Например, в случае эквимолярных количеств бисфосфоната и хелатирующего агента, для того чтобы 99% ионов металла образовало комплекс с хелатирующим агентом, этот хелатирующий агент должен иметь log К, который по меньшей мере на 4 единицы выше, чем у комплекса бисфосфонат - ион металла. Другой метод, который может быть использован для предпочтительного образования комплекса хелатирующий агент - ион металла по сравнению с комплексом бисфосфонат - ион металла, заключается в добавлении молярного избытка хелатирующего агента, рассчитанного на основе закона действия масс с предпочтительным образованием комплекса хелатирующий агент - ион металла.

Хотя рН и концентрация раствора могут оказывать влияние на константу образования, в общем log К хелатирующего агента предпочтительно по меньшей мере равен log К бисфосфоната. В других случаях log К хелатирующего агента на 2-5 единиц больше log К бисфосфоната. В других случаях хелатирующий агент присутствует в молярном избытке по отношению к бисфосфонату. В таких случаях хелатирующий агент присутствует в молярном отношении к бисфосфонату по меньшей мере 2:1.

Хелатирующий агент может быть растворимым или нерастворимым в желудочно-кишечном тракте до тех пор, пока он не станет сразу доступен для комплексообразования с ионами металла в пище. В одном случае используется хелатирующий агент, который растворим в желудочно-кишечном тракте, потому что хелатирующие агенты, которые плохо растворимы, могут быть в тому же медленно доступны для комплексообразования значительной части кальция в совместно принимаемой пище. В иных случаях хелатирующий агент должен иметь растворимость до или больше той, которой обладает бисфосфонат, чтобы он мог присутствовать в его комплексообразующей форме при концентрациях, по меньшей мере равных концентрации бисфосфоната.

Различные классы хелатирующих агентов подходят для применения в настоящем изобретении. Неограничивающие изобретение примеры таких классов включают в себя полифосфаты (например, триполифосфат натрия, гексаметафосфорная кислота, кислый пирофосфат натрия, пирофосфат натрия, тетрапирофосфат натрия, гексаметафосфат натрия, метафосфат натрия); аминокарбоновые кислоты (например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), 1,2-бис-(2-аминофенокси)этан-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота (ЭГТА), этилен-бис-(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота (ВАРТА), N-(гидроксиэтил)этилендиаминтриуксусная кислота (ГЭДТА), диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПА), N-дигидроксиэтилглицин (2-HxG), этилен-бис-(гидроксифенилглицин) (ЭГФГ), глютаминовая кислота, аспартановая кислота, глицин, лизин); 1,3-дикетоны (например, ацетилацетон, трифторацетилацетон, теноилтрифторацетон, аскорбиновая кислота); гидроксикарбоновые кислоты (например, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, глюконовая кислота, феруловая кислота, молочная кислота, глюкуроновая кислота); полиамины (например, диэтилентриамин, триэтилентриамин); аминоспирты (например, триэтаноламин, N-гидроксиэтилэтилендиамин, аминоэтилэтаноламин (АЭЭА); фенолы (например, дисульфопирокатехин, хромотроповая кислота); аминофенолы (например, оксинсульфоновая кислота); основания Шиффа (например, дисалициловый альдегид 1,2-пропилендиимина); тетрапирролы (например, тетрафенилпорфин, фталоцианин); силикаты (алюмосиликат кальция, силикат кальция, алюмосиликат натрия, натрийкальцевый алюмосиликат (гидраты), трикальцийсиликат), соединения серы (например, этилксанат калия, диэтилтиокарбамат натрия, диэтилдитиофосфорная кислота, тиомочевина, сульфат магния); синтетические макроциклические соединения (например, гексаметил-[14]-4,11-диен N₄, 2.2.2-криптат); полимеры (например, полиэтиленимины, полиметакрилоилацетон, поли(п-винилбензилиминодиуксусная кислота)), фосфониевые кислоты (например, нитрилотриметиленфосфониевая кислота, этилендиаминтетра(метиленфосфониевая кислота), гидроксиэтилидендифосфониевая кислота).

В одном из варианте осуществления изобретения хелатирующий агент выбирают из группы, состоящей из ЭДТА, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, аспартановой кислоты, глютаминовой кислоты, лизина, гексаметафосфата натрия и их комбинаций. В другом варианте осуществления изобретения хелатирующим агентом является ЭДТА, лимонная кислота или гексаметафосфат натрия.

В другом варианте осуществления изобретения монодентатный хелатирующий агент, который зачастую осаждается в виде комплексов ионов металла, может быть использован вместо полидентатного хелатирующего агента. Подходящие монодентатные хелатирующие агенты включают в себя фосфаты (например, фосфат натрия, алюмофосфат натрия, кислый фосфат натрия, дикалийфосфат, динатрийфосфат, моноосновный) и карбоновые кислоты (например, уксусная кислота), но не ограничиваются ими.

Количество хелатирующего агента, присутствующего в пероральной лекарственной форме настоящего изобретения, будет зависеть от выбранного конкретного хелатирующего агента или агентов (например, смесей хелатирующих агентов), количества бисфософнатного активного ингредиента, присутствующего в пероральной лекарственной форме, и от конкретной области нижнего ЖК тракта, в которую необходимо доставить хелатирующий агент и (или) бисфосфонатный активный ингредиент. Как показано в уровне техники, после проглатывания (приема) молока уменьшается концентрация кальция по всей длине нижнего ЖК тракта, начиная с тонкого кишечника и продолжаясь от и до конца толстого кишечника. См. Mahe, J. et al., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans. Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992). Таким образом, например, для эффективной доставки бисфосфоната к поперечной кишке может потребоваться меньшая концентрация конкретного хелатирующего агента по сравнению с концентрацией такого же хелатирующего агента, требуемой для эффективной доставки бисфосфоната к терминальной подвздошной кишке при тех же дозах бисфосфонатного активного ингредиента.

Как правило, пероральные лекарственные формы настоящего изобретения будут содержать безопасное и эффективное количество хелатирующего агента, необходимое для достижения желательного хелатирующего эффекта, чтобы хелатирование остаточных ионов металлов, имеющихся в желудочно-кишечном тракте из пищевых продуктов, осуществлялось в месте доставки без значительного влияния на абсорбцию бисфосфоната в отсутствие пищи. В одном варианте осуществления изобретения пероральная лекарственная форма содержит от примерно 10 мг до примерно 1000 мг хелатирующего агента в одной дозе. В другом варианте осуществления изобретения пероральные лекарственные формы содержат от примерно 10 мг до примерно 500 мг хелатирующего агента в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой двунатриевую ЭДТА, предпочтительным является интервал от примерно 55 мг до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 75 мг до примерно 250 мг, в одной дозе. Когда хелатирующий агент представляет собой лимонную кислоту, предпочтительным является интервал от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 250 мг до примерно 500 мг в одной дозе.

Отсроченное высвобождение в нижнем желудочно-кишечном тракте

Человек или другое млекопитающее, страдающее от заболеваний или расстройств, связанных с кальций-фосфатным метаболизмом, может быть успешно вылечен посредством доставки бисфосфонатного активного ингредиента в нижний желудочно-кишечный тракт упомянутого человека или другого млекопитающего. Описанные здесь новые лекарственные формы эффективно поступают в нижний ЖК тракт и препятствуют нежелательному высвобождению бисфофоната во рту, глотке, пищеводе и (или) желудке, таким образом препятствуя образованию эрозии, язв или другого подобного раздражения эпителиальных или слизистых покровов этих тканей. В некоторых случаях может быть необходима эффективная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента в тонкий кишечник или конкретную часть тонкого кишечника (например, в терминальную подвздошную кишку). В других случаях может быть необходима эффективная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента по всему нижнему ЖК тракту или в часть ЖК тракта, начиная с доставки в тонкий кишечник с последующей доставкой, если необходимо, в толстый кишечник. В других случаях может быть необходима эффективная болюсная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента в нижний ЖК тракт или в определенную область нижнего ЖК тракта. В одном из вариантов осуществления изобретения доставка активного компонента, начинающаяся в тонком кишечнике и продолжающаяся через толстый кишечник, может быть выполнена посредством применения долговременно высвобождающихся составов, известных специалистам. Такие составы с продолжительным высвобождением предназначены для медленного высвобождения бисфосфоната и хелатирующего агента в течение определенного промежутка времени, пока пероральная лекарственная форма продвигается через нижний ЖК тракт. В других случаях может быть желательна успешная доставка бисфосфоната и хелатирующего агента в толстый кишечник или его конкретную часть (например, восходящую ободочную кишку). В других случаях может быть желательна доставка хелатирующего агента и бисфосфоната в болюсном количестве в толстый кишечник. В других случаях может быть желательна доставка хелатирующего агента в одну область нижнего ЖК тракта и доставка бисфосфоната в другую область нижнего ЖК тракта. Например, может быть желательна доставка хелатирующего агента в терминальную подвздошную кишку и бисфосфоната в восходящую ободочную кишку.

Термин «отсроченное высвобождение», используемый здесь, относится к доставке бисфосфонатного активного ингредиента и хелатирующего агента, которая достигается получением фармацевтической компо