Новое ариламидиновое производное, его соль и противогрибковое средство, содержащее такие соединения

Новое ариламидиновое производное, его соль и противогрибковое средство, содержащее такие соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому ариламидиновому производному или его соли, обладающему противогрибковой активностью, и к противогрибковому средству, содержащему такие соединения в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения

Опасный глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, часто становится смертельным заболеванием. Ранее считалось, что основным защитным механизмом организма хозяина против грибков, таких как Candida, должна быть неспецифическая иммунизация нейтрофилами. Когда такой защитный механизм нормально функционирует, то риск заражения грибковой инфекцией незначителен. Однако в последние годы риск заболевания глубоким микозом сильно увеличился из-за увеличения количества пациентов, страдающих заболеваниями, на фоне которых снижается иммунологическая функция организма, такими как злокачественные опухоли и СПИД, частого применения противоопухолевых средств или иммуносуппрессоров, широкого применения антибиотиков или стероидных гормонов, длительного применения усиленного питания через центральные вены или катетеризации вен и т.п. (непатентный документ 1).

Существует только 6 лекарственных средств, применяемых для лечения такого глубокого микоза, а именно, амфотерицин B, флуцитозин, миконазол, флуконазол, интраконазол и микафунгин. Амфотерицин B обладает чрезвычайно сильным фунгицидным действием; однако с ним связаны проблемы возникновения побочных эффектов, таких как нефротоксичность, и поэтому его клиническое применение ограничено. Флуцитозин в настоящее время редко используют отдельно, поскольку это средство создает проблемы, например развитие резистентности. Микафунгин обладает низкой активностью против рода Cryptococcus. Другие средства имеют общее название “азольные противогрибковые средства”, и они наиболее часто применяются в настоящее время, учитывая баланс эффективности и безопасности, хотя их противогрибковое действие, как правило, ниже по сравнению с амфотерицином B (непатентный документ 2).

В настоящее время в орофарингеальных кандидозных поражениях у пациентов со СПИДом, которым постоянно вводили флуконазол, часто обнаруживают флуконазол-резистентный Candida albicans (C. albicans). Более того, большинство резистентных штаммов демонстрируют перекрестную резистентность к интраконазолу и другим азольным средствам. Кроме того, сообщалось, что такие резистентные штаммы были выделены у не страдающих СПИДом пациентов, у которых развился хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки, или глубокий кандидоз (непатентный документ 3). Проблемы, связанные с резистентностью, серьезно влияют на лечение пациентов с глубоким микозом, количество которых постоянно увеличивается (непатентный документ 3).

[Непатентный документ 1]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol.17: pp.265-266, 1990

[Непатентный документ 2]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol.21: pp.277-283, 1994

[Непатентный документ 3]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol.28: pp.51-58, 2001.

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Существует настоятельная необходимость в противогрибковом средстве, механизм действия которого отличается от механизма действия существующих средств и которое является эффективным даже против грибков, резистентных к азольным средствам, но при этом имеет меньше побочных эффектов. WO03/074476 описывает, что ариламидиновое производное обладает сильным противогрибковым действием и является полезным в качестве противогрибкового средства; однако существует потребность в соединении, которое имеет еще меньше побочных эффектов и улучшенные физические свойства, такие как гигроскопичность и расплывание на влажном воздухе, и, кроме того, в соединении, которое также обладает превосходным эффектом против протозойных и т.п.

Средства для решения задач

В таких обстоятельствах в результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное общей формулой (1):

где R¹ представляет необязательно защищенную или замещенную амидиногруппу; и R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или его соль является эффективным даже против грибков, резистентных к азольным средствам, и при этом имеет меньше побочных эффектов; в частности, соединение общей формулы (1), где R¹ представляет собой амидиногруппу и каждый R² и R³ представляет собой атом водорода, демонстрирует сильную активность против грибков, включая те, которые являются резистентными к азольным средствам, и при этом является высоко безопасным; и, кроме того, тригидрохлорид пентагидрат соединения общей формулы (1), где R¹ представляет собой амидиногруппу и каждый R² и R³ представляет собой атом водорода, является превосходным по химической стабильности, и при этом он не расплывается на влажном воздухе или негигроскопичен и является подходящим в качестве лекарственного средства, и, кроме того, обладает отличным антипротозойным действием, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Преимущества настоящего изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает высокой активностью против грибков, включая грибки, резистентные к азольным средствам, обладает превосходными физическими свойствами, а также высокой безопасностью и является полезным в качестве противогрибкового средства. Кроме того, соединение обладает превосходным антипротозойным действием и является полезным в качестве антипротозойного средства.

Лучший способ осуществления изобретения

Ниже представлено подробное описание настоящего изобретения.

В описании, если не указано иное, атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода; алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С₁-С₁₂ алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил; низшая алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С₁-С₆ алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; алкенильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С₁-С₁₂ алкенильной группе, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; арильная группа относится, например, к такой группе как фенил и нафтил; аралкильная группа относится, например, к С₁-С₆ аралкильной группе, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенетил и нафтилметил; алкоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной С₁-С₆ алкилоксигруппе, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; аралкилоксигруппа относится, например, к ар-C₁-₆-алкилоксигруппе, такой как бензилокси, дифенилметилокси, тритилокси, фенетилокси и нафтилметилокси; алкоксиалкильная группа относится, например, к С₁-С₆ алкилокси-С₁-С₆ алкильной группе, такой как метоксиметил и 1-этоксиэтил; циклоалкилоксигруппа относится, например, к C_3-8 циклоалкилоксигруппе, так как циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси; аралкилоксиалкильная группа относится, например, к ар-С₁-С₆ алкилокси-С₁-С₆ алкильной группе, такой как бензилоксиметил и фенетилоксиметил;

Ацильная группа относится, например, к линейной или разветвленной C_2-12 алканоильной группе, такой как формил, ацетил, пропионил и изовалерил, ар-С₁-С₆ алкилкарбонильной группе, такой как бензилкарбонил, ароильной группе, такой как бензоил и нафтоил, гетероциклической карбонильной группе, такой как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил, карбокси-С₁-С₆ алкилкарбонильной группе, такой как 3-карбоксипропаноил и 4-карбоксибутаноил, С₁-С₆алкилоксикарбонил-С₁-С₆алкилкарбонильной группе, такой как 3-(метоксикарбонил)пропаноил и 4-(метоксикарбонил)бутаноил, сукцинильной группе, глутарильной группе, малеоильной группе, фталоильной группе или линейной или разветвленной α-аминоалканоильной группе, N-конец которой является необязательно защищенным, полученной из аминокислоты (включая, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин или гидроксипролин);

алкилоксикарбонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной C_1-12 алкилоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и трет-пентилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонильная группа относится, например, к С_3-8 циклоалкилоксикарбонильной группе, такой как циклопентилоксикарбонил и циклогексилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильная группа относится, например, к ар-С₁-С₆ алкилоксикарбонильной группе, такой как бензилоксикарбонил и фенетилоксикарбонил; арилоксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как фенилоксикарбонил; ацилоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной C_2-6 алканоилоксигруппе, такой как ацетилокси и пропионилокси, или ароилоксигруппе, такой как бензоилокси; арилтиогруппа относится, например, к такой группе как фенилтио; алкансульфонильная группа относится, например, к С₁-С₆ алкансульфонильной группе, такой как метансульфонил, этансульфонил и пропансульфонил; арилсульфонильная группа относится, например, к такой группе как бензолсульфонил, толуолсульфонил и нафталинсульфонил; алкансульфонилоксигруппа относится, например, к С₁-С₆ алкансульфонилоксигруппе, такой как метансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппа относится, например, к такой группе как бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси;

алкилтиокарбонильная группа относится, например, к С₁-С₆ алкилтиокарбонильной группе, такой как метилтиокарбонил и этилтиокарбонил; циклоалкилиденовая группа относится, например, к такой группе как циклопентилиден и циклогексилиден; аралкилиденовая группа относится, например, к такой группе как бензилиден и нафтилметилен; диалкиламиноалкилиденовая группа относится, например, к такой группе как N,N-диметиламинометилен и N,N-диэтиламинометилен; диаралкилфосфорильная группа относится, например, к такой группе как дибензилфосфорил; диарилфосфорильная группа относится, например, к такой группе как дифенилфосфорил;

кислородсодержащая гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как тетрагидрофурил и тетрагидропиранил; кислородсодержащая гетероциклическая алкильная группа относится, например, к такой группе как 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-илметил; содержащая серу гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как тетрагидротиопиранил; гетероциклическая оксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил; азотсодержащая гетероциклическая алкилиденовая группа относится, например, к такой группе как 3-гидрокси-4-пиридилметилен; и замещенная силильная группа относится, например, к такой группе как триметилсилил, триэтилсилил и трибутилсилил.

Каждая из вышеуказанных групп может быть дополнительно замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, необязательно защищенной аминогруппы, необязательно защищенной гидроксильной группы, нитрогруппы, низшей алкильной группы, алкенильной группы, алкоксигруппы, аралкилоксигруппы, арильной группы, ацильной группы и оксогруппы.

Аминозащитные группы охватывают все традиционные группы, которые можно использовать в качестве защитных групп для аминогруппы, и включают, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, диалкиламиноалкилиденовую группу, аралкилиденовую группу, азотсодержащую гетероциклическую алкилиденовую группу, циклоалкилиденовую группу, диарилфосфорильную группу, диаралкилфосфорильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.

Гидроксилзащитные группы охватывают все традиционные группы, которые можно использовать в качестве защитных групп для гидроксильной группы, и включают, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклическую оксикарбонильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую серу гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Амидинозащитные группы охватывают все традиционные группы, которые можно использовать в качестве защитных групп для амидиногруппы, и включают, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, алкилтиокарбонильную группу, диалкиламиноалкилиденовую группу, аралкилиденовую группу, азотсодержащую гетероциклическую алкилиденовую группу, циклоалкилиденовую группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.

Заместители для амидиногруппы включают, например, гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой, и необязательно замещенные алкокси- и аралкилоксигруппы.

Удаляемые группы включают, например, атом галогена, алкансульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу и ацилоксигруппу.

Соли соединения формулы (1) включают, например, соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, L-молочная кислота, L-винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Предпочтительные соли соединения формулы (1) включают фармакологически приемлемые соли. В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительные соединения включают следующие соединения.

Предпочтительным является соединение, где R¹ представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, необязательно замещенной ацильной группой; более предпочтительным является соединение, где R¹ представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; еще более предпочтительным является соединение, где R^l представляет собой амидиногруппу.

Предпочтительным является соединение, где R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора; и более предпочтительным является соединение, где R² и R³, каждый, представляет собой атом водорода.

Соединение, где R¹ представляет собой амидиногруппу, и R² и R³, каждый, представляет собой атом водорода, предпочтительно, представляет собой соль с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, L-молочной кислотой или метансульфоновой кислотой, более предпочтительно - соль с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой или серной кислотой, еще более предпочтительно - соль с хлористоводородной кислотой.

Гидрохлорид соединения, где R¹ представляет собой амидиногруппу, и R² и R³, каждый, представляет собой атом водорода, предпочтительно, представляет собой дигидрохлорид или тригидрохлорид, более предпочтительно - тригидрохлорид.

Тригидрохлорид, предпочтительно, находится в форме моногидрата или пентагидрата, более предпочтительно - в форме пентагидрата.

Ниже описан способ получения соединения по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению получают путем сочетания способов, известных per se, и, например, при помощи способов получения, представленных ниже.

(Способ получения 1)

где R⁴ представляет собой низшую алкильную группу; и R² и R³ имеют значения, определенные выше.

Соединение общей формулы (1a) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (4) с преобразованием в соединение общей формулы (3), с последующим взаимодействием соединения общей формулы (3) с аммиаком или солью аммония. Эту реакцию можно осуществить способом, описанным, например, в W096/16947 и J. Org. Chem., 64:12-13, 1999, или аналогичным способом.

Такая последовательность реакций подробно описана ниже.

(1-1)

Соединение общей формулы (3) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (4) в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; и карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота. Такие растворители можно использовать в виде смеси. Соединение общей формулы (4) также можно использовать в качестве растворителя.

Примеры кислоты, используемой в реакции, включают хлористый водород, бромистый водород, перхлорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, и используемое количество такой кислоты составляет 1-200-кратное мольное количество, предпочтительно, 5-100-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (2).

В этой реакции используемое количество соединения общей формулы (4) может составлять 2-1000-кратное мольное количество в расчете на соединение общей формулы (2) и предпочтительно используется в качестве растворителя.

Реакцию можно осуществлять при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно от 10 до 50°C, в течение времени от 30 минут до 24 часов.

(1-2)

Соединение общей формулы (1a) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (3) с аммиаком или солью аммония.

Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.

Примеры соли аммония включают хлорид аммония, бромид аммония и ацетат аммония. Используемое количество аммиака или соли аммония может составлять 3-100-кратное мольное количество, предпочтительно, 3-10-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (3).

Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно от 20 до 120°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.

(Способ получения 2)

где R⁵ представляет собой необязательно замещенный ацил, низшую алкильную или аралкильную группу; и R² и R³ имеют значения, указанные выше.

Соединение общей формулы (1b) можно получить из соединения общей формулы (2). Соединение общей формулы (1b) затем можно подвергнуть алкилированию или ацилированию с получением соединения общей формулы (Ic). Соединение общей формулы (Ic) затем можно подвергнуть восстановлению с получением соединения общей формулы (1a). Кроме того, соединение общей формулы (1b) может быть восстановлено с получением соединения общей формулы (1a). Эти реакции можно осуществить способами, описанными, например, в Tetrahedron, 51:12047-12068, 1995; Synthetic Communication, 26:4351-15 4367, 1996; Synthesis, 16:2467-2469, 2003; Heterocycles, 60:1133-1145, 2003; и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 12:1203-1208, 2002, или аналогичными способами.

Такая последовательность реакций подробно описана ниже.

(2-1)

Соединение общей формулы (1b) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (2) с гидроксиламином или его солью в присутствии или в отсутствие основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.

Примеры основания, используемого в реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.

Используемое количество основания может составлять 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-20-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (2).

Примеры соли гидроксиламина включают гидрохлориды и сульфаты.

Используемое количество гидроксиламина или его соли может составлять 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-20-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (2).

Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно от 50 до 150°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.

(2-2)

Соединение общей формулы (Ic) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (1b) с реакционноспособным производным или агентом алкилирования, в присутствии или в отсутствие основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.

Примеры реакционноспособного производного включают ангидриды кислот, такие как ацетилформилоксид, уксусный ангидрид, трихлоруксусный ангидрид и трифторуксусный ангидрид; смешанные ангидриды кислот органических карбоновых кислот, например уксусной кислоты, и моноалкиловых эфиров карбоновых кислот, таких как этилхлоркарбонат и изобутилхлоркарбонат; смешанные ангидриды кислот органических карбоновых кислот, например уксусной кислоты, и органических кислот, таких как пивалиновая кислота; хлорангидриды кислот, такие как ацетилхлорид, трихлорацетилхлорид и трифторацетилхлорид; бромангидриды кислот, такие как ацетилбромид; и активные сложные эфиры, такие как п-нитрофениловый сложный эфир, N-гидроксисукцинимидный сложный эфир и N-гидроксифталимидный сложный эфир. Такие реакционноспособные производные можно использовать без их выделения.

Реакционноспособное производное может быть образовано в системе с использованием агента сочетания. Примеры агента сочетания включают карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонилы, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислот, такие как дифенилфосфорилазид; цианиды кислот, такие как диэтилфосфорилцианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат; и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат.

Примеры агента алкилирования включают галогенированные алкилы, такие как метилиодид и этилиодид; галогенированные аралкилы, такие как бензилхлорид и бензилбромид; и сульфаты, такие как диметилсульфат. Примеры основания, используемого в реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.

Используемое количество реакционноспособного производного, агента алкилирования и основания может составлять, для каждого из них, 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-10-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (1b).

Реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 100°C, предпочтительно от 0 до 50°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.

(2-3)

Соединение общей формулы (1a) можно получить, подвергая соединение общей формулы (1b) реакции восстановления. Кроме того, соединение общей формулы (1a) можно получить, подвергая соединение общей формулы (Ic) реакции восстановления.

Примеры используемой в данном случае реакции восстановления включают реакцию каталитического гидрирования с использованием металлического катализатора и восстановление с использованием металла и кислоты, таких как цинк-уксусная кислота.

Когда соединение общей формулы (1b) или соединение общей формулы (Ic) подвергают реакции каталитического гидрирования, используемый растворитель конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.

Примеры металлического катализатора включают палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, оксид палладия, гидроксид палладия и палладиевая чернь, никелевые катализаторы, такие как никель Ренея, и оксид платины, и используемое количество таких соединений может составлять 0,001-1-кратное (мас./мас.) количество, предпочтительно 0,01-0,5-кратное (мас./мас.) количество, в расчете на количество соединения общей формулы (1b) или соединения общей формулы (1c).

Примеры восстановителей, отличных от водорода, включают муравьиную кислоту; формиаты, такие как формиат натрия, формиат аммония и триэтилформиат аммония; циклогексен; и циклогексадиен, и используемое количество таких соединений может составлять 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-10-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (1b) или соединение общей формулы (1c).

Когда соединение общей формулы (1b) подвергают реакции каталитического гидрирования, давление водорода может составлять от нормального давления до давления 30 атмосфер, предпочтительно давление от 2 до 10 атмосфер.

Когда соединение общей формулы (1c) подвергают реакции каталитического гидрирования, давление водорода может быть нормальным давлением.

Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.

(Способ получения 3)

где R⁶ представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную или аралкильную группу; и R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше.

Соединение общей формулы (1d) можно получить из соединения общей формулы (3). Затем соединение общей формулы (1d) может быть восстановлено с получением соединения общей формулы (1a).

Такая последовательность реакций подробно описана ниже.

(3-1)

Соединение общей формулы (1d) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (3) с соединением общей формулы (5) или его солью.

Примеры соединения общей формулы (5) включают O-метилгидроксиламин и O-бензилгидроксиламин.

Примеры соли соединения общей формулы (5) включают гидрохлориды и сульфаты.

Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (1-2).

(3-2)

Соединение общей формулы (1a) можно получить путем восстановления соединения общей формулы (1d). Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-3).

(Способ получения 4)

где R⁷ представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную, аралкильную, арильную, алкокси, циклоалкилокси или аралкилокси группу; R² и R³ имеют значения, указанные выше.

Соединение общей формулы (1e) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (1a) с реакционноспособным производным в присутствии или в отсутствие основания.

Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-2).

(Способ получения 5)

где R⁸ представляет амидинозащитную группу; R⁹ представляет атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную или аралкильную группу; L¹ представляет удаляемую группу; и R² и R³ имеют значения, указанные выше.

Соединение общей формулы (7) можно получить из соединения общей формулы (6). Соединение общей формулы (7) затем можно подвергнуть взаимодействию с соединением общей формулы (8) с получением соединения общей формулы (1f).

Такая последовательность реакций подробно описана ниже.

(5-1)

Соединение общей формулы (7) можно получить путем преобразования гидроксильной группы соединения общей формулы (6) в удаляемую группу.

Когда удаляемая группа представляет собой алкансульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу, соединение общей формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию, в присутствии или в отсутствие основания, например, с алкансульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид или арилсульфонилхлорид, такой как хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты.

Примеры основания, используемого в этой реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.

Используемое количество алкансульфонилхлорида или арилсульфонилхлорида может составлять 1-10-кратное мольное количество, предпочтительно 1-3-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (6).

Когда удаляемая группа представляет собой атом галогена, соединение общей формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию, например, с тионилхлоридом, тионилбромидом, трибромидом бора или тетрабромидом углерода-трифенилфосфином.

Используемое количество таких реагентов может составлять для каждого из этих реагентов 1-10-кратное мольное количество, предпочтительно 1-3-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (6).

Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и гетероароматические соединения, такие как пиридин. Такие растворители можно использовать в виде смеси.

(5-2)

Соединение общей формулы (1f) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (7) с соединением общей формулы (8) в присутствии или в отсутствие основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.

Примеры основания, используемого в этой реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.

Испо