Фармацевтическая композиция для местного и наружного применения при климактерических расстройствах на основе сигетина

Фармацевтическая композиция для местного и наружного применения при климактерических расстройствах на основе сигетина

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при профилактике и лечении климактерических расстройств, в частности к жидким и мягким лекарственным формам препарата Сигетин.

Окончание репродуктивного периода у женщин связано со значительным снижением, а затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. При дефиците половых гормонов могут возникать менопаузальные нарушения, которые делятся на три группы:

Первая группа - ранние симптомы. Вазомоторные: «приливы» жара, потливость, сердцебиение, гипертензия. Психоэмоциональные: бессонница, депрессия, раздражительность, ослабление памяти, головные боли, снижение либидо.

Вторая группа - средневременные симптомы. Урогенитальные нарушения: сухость, зуд и жжение во влагалище, боли, уретральный синдром, цистальгии, недержание мочи. Трофические изменения кожи: сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос.

Третья группа - поздние симптомы. Обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопорз, болезнь Альцгеймера.

Лечением и профилактикой менопаузальных нарушений является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одним из наиболее перспективных в настоящее время является парентеральное введение гормональных препаратов при ЗГТ. Так, например, известен гидроалкогольный гель Эстрожель, который применяется для чрескожного введения 17β-эстрадиола при ЗГТ в различных возрастных периодах женщин.

Эстрадиол, нанесенный на поверхность кожи в спиртовом растворе, в течение нескольких минут диффундирует в эпидермис, дерму и сосудистую сеть. Важно, что часть эстрадиола в течение нескольких часов проникает в сеть капилляров, а часть гормона депонируется в подкожной жировой клетчатке и, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности эстрадиола в плазме крови. Преимуществом при использовании препарата Эстрожель является большая вариабельность возможностей нанесения лекарственного средства без ущерба для биодоступности, что создает для женщин возможность не фиксировать свое внимание на площади нанесения лекарственного средства (//medi.ru/doc/181802.htm).

В ряде случаев при лечении климактерических расстройств к ЗГТ имеются абсолютные противопоказания, например сахарный диабет в тяжелой форме, маточные кровотечения неясного генеза, острый гепатит и др. Относительные противопоказания для ЗГТ - миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, мигрень, желчно-каменная болезнь и др. К побочным эффектам ЗГТ относятся нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела, пастозность, задержка жидкости, головные боли.

В этом случае может применяться сигетин, который используется в терапии климактерических расстройств, а также при постовариэктомическом синдроме (после оперативного удаления яичников, лучевой терапии), особенно при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к ЗГТ, а также при отказе женщин применять ЗГТ (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

Сигетин (дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен) дибензосульфокислоты дигидрат) - синтетический аналог синестрола (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, т.2, стр.47. г.Харьков: Торгсин, 1998 г.), являющегося синтетическим лекарственным препаратом, обладающим свойствами женского полового гормона эстрона (фолликулина) (http://deb.telenet.m/know/Drug929.shtml). Дикалиевая соль мезо-4,4'-(1,2-диэтилен) дибензосульфокислоты дигидрат трудно растворима в воде (1:50), легко растворима в горячей воде, нерастворима в спирте, имеет молекулярную массу 510,7 г/моль (ФСП 42-0416279602). Сигетин обладает утеротонезирующим действием («Регистр лекарственных средств России», Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Выпуск 9. 2002 г., стр.763).

Сигетин эффективно применяется в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести (92,59% случаев положительных эффектов при климактерическом синдроме средней тяжести и 86,79% - при тяжелом его течении) (М.В.Андреева и др. Эффективность препарата Сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести. Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php).

Сигетин структурно близок к синестролу, но замена у фенольных колец гидроксильных радикалов на сульфокалиевые или натриевые группы обеспечивает весьма значительные изменения свойств сигетина в сравнении с синестролом: нет канцерогенного влияния на миометрий и молочные железы. Прием препарата снижает уровень холестерина и триглицеридов (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml), повышает в крови концентрацию бета-липопротеидов, улучшает утилизацию глюкозы, чувствительность к действию инсулина, стимулирует процессы тканевого обмена, оказывает гиполипидемическое действие (Справочник лекарственных средств. www.recipe.m/docs/ls/mdex.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch&filter_param=сигетин&drugid=11166).

Применение сигетина в пероральной форме приводит к значительному ослаблению климактерических расстройств (потливости, приливов, расстройств сна, раздражительности, депрессии, ослаблению памяти, головной боли, снижению либидо и др.) (В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml). Кроме того, сигетин существенно снижает трофические изменения кожи, такие как сухость, морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос, а также уменьшает урогенитальные нарушения, такие как сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии и др., характерные при климактерическом синдроме.

Известный пероральный препарат с непатентованным названием «Сигетин» (торговое название «Сагенит) выпускается в виде таблеток с содержанием активного вещества 0,1 г (ФС 42-1805-88). Данный препарат имеет следующие свойства.

Фармацевтическое действие: противоклимактерическое, снижающее гонадотропную функцию гипофиза, стимулирующее родовую деятельность, увеличивающее плацентарный кровоток, утеротонезирующее.

Показания: менопаузное и климактерическое состояние у женщин; нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде, проявляющиеся приливами, потливостью, нарушением сна, раздражительностью, депрессией, забывчивостью, дегенеративными изменениями кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполового тракта) и др. (Инструкция по применению таблеток сигетина, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Фармакодинамика: Угнетает образование гонадотропных гормонов. Участвует в положительной и отрицательной обратной связи в гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системе, влияя на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр, регулирует функцию надпочечников. Улучшает плацентарное кровообращение, усиливает сокращение матки, повышает содержание в крови бета-липопротеидов, чувствительность к действию инсулина, улучшает утилизацию глюкозы, оказывает гиполипидемическое действие.

Взаимодействие: потенцирует действие гипохолестеринемических средств, диуретиков, антиаритмических гипотензивных препаратов, антикоагулянтов; ослабляет эффекты мужских половых гормонов; фолиевая кислота, препараты щитовидной железы усиливают действие сигетина (Справочник лекарственных средств. www.recipe.ru/docs/ls/mdex.php?action=descr-drug-able&filter=bysearch&fllter_param=сигетин&drugid=11166).).

Дозировка: При климактерических расстройствах у женщин назначают внутрь по 0,05-0,1 г (независимо от времени приема пищи), суточная доза 0,1-0,2 г, курс лечения 30-40 дней. (Инструкция по применению таблеток сигетина, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba19ba15ba10b).

Препарат усиливает сокращение матки при родах, улучшает плацентарное кровообращение. Применяют сигетин в виде 1%-ного раствора для ускорения родов, профилактики и лечении внутриутробной асфиксии плода. В виде 1%-ного водного раствора сигетин вводят по 1-2 мл внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней и в последнюю неделю беременности по 3-4 мл для профилактики внутриутробной угрожающей асфиксии плода. При признаках угрожающей или начавшейся внутри утробной асфиксии плода роженице вводят внутривенно 2-4 мл 1%-ного раствора сигетина (лучше в 20-40 мл 20%-ного раствора глюкозы). Инъекции можно повторять через 30-60 мин не более 5 раз (www.medicum.nnov.m/home/drugs/932.php). Сигетин 1% раствор по 4 мл внутривенно капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы №5 применяется в лечебных мероприятиях при иммуноконфликтной беременности (//med-stud.narod.ru/nature/akush/rh-cobflict.html). При невынашивание беременности в случае гормональных нарушений совместно с другими препаратами назначается сигетин с глюкозой //bobych.ru/referat/50/10401/1.html). В случае фетоплацентарной недостаточности для улучшения метаболизма в плаценте назначается сигетин совместно с другими препаратами (www.provisor.com.ua/archive/2005/N3/art_29.htm).

В медицинской практике не практикуется применение инъекционного раствора сигетина для лечения и профилактики климактерических расстройств из-за необходимости ежедневных внутримышечных или внутривенных болезненных инъекций.

После перорального приема сигетин всасывается в желудочно-кишечном тракте, поступает в портальный кровоток с максимальной концентрацией приблизительно 16 мкг/мл и после прохождения через печень - в систему общего кровообращения, которой разносится по органам и тканям организма, в том числе имеющим клетки мишени с рецепторами эстрогенов.

Сигетин связывается в организме с эстрогенчувствительными клеточными рецепторами, расположенными в клетках гипофиза, гипоталамуса, миометрия и других органов, и блокирует (замещает) их соединение с натуральными эстрогенами. Взаимодействие сигетина с рецепторами дает информацию в регуляторные центры гипоталамуса, соответствующую высокому периферическому уровню эстрогенов. По принципу отрицательной обратной связи это приводит к снижению избыточной продукции фолликулостимулирующих гормонов, уменьшению вазомоторных эмоционально-вегетативных и других расстройств (к.м.н. В.Д.Забелина «Климактерий как с ним жить?» CONSILIUM-PROVISORUM: Том 03/N7/2003, www.consilium-medicum.com/media/provisor/03_07/29.shtml).

При этом происходят положительные изменения гормонального профиля, в частности достоверно увеличивается содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (М.В.Андреева и др. «Эффективность препарата сагенит в комплексном лечении климактерического синдрома различной степени тяжести», Лекарственный вестник №8, 2006 г. www.volgmed.ru/publishing/lv/about/php). Увеличение содержания эстрадиола (а также прогестерона) в крови, в свою очередь, воздействуя на эстрогенчувствительные рецепторы клеток органов и тканей, снижает климактерические расстройства (http://www.consilium.com.ua/stuff/doctor/obstetrics-gynaecology-pub/estrogeny-starye-priyateli-i-novye-nakomye/).

Вышеприведенные лечебные свойства сигетина, а именно повышение в крови концентрации бета-липопротеидов, улучшение утилизации глюкозы, чувствительности к действию инсулина, ослабление эффектов мужских половых гормонов, стимулирование процессов тканевого обмена, гиполипидемическое действие, значительное ослабление климактерических расстройств, таких как потливость; приливы; расстройства сна; раздражительность; депрессия; ослабление памяти; головная боль; снижение либидо; трофические изменения кожи - ее сухость, морщины; ломкость ногтей; сухость и выпадение волос; урогенитальные нарушения - сухость слизистых оболочек мочеполовой системы, уретральный синдром, цистальгии; и др., указывают на то, что сигетин подобно эстрогенам взаимодействует прямо или опосредовано с клетками-мишенями различных органов и тканей: мозга, гипоталамуса, гипофиза, сосудов, миометрия, эндометрия, молочных желез, урогенетальных органов, слизистой, кожи, волос, ногтей, печени, надпочечников, щитовидной железы и пр.

Поскольку сигетин ослабляет эффекты мужских половых гормонов, он может применяться для снижения андрогенизации (вирилизации) женского организма, в том числе наступающей из-за возрастного снижения уровня эстрогенов.

Взаимодействие сигетина с клетками-мишенями происходит на конкурентной основе с эстрогенами, то есть при снижении концентрации эстрогенов в тканях увеличивается доля сигетина, воздействующая на эстрогенчувствительные рецепторы клеток-мишеней. Сигетин, поступая в организм, связывается в организме с эстрогенчувствительными рецепторами, замещая их соединение с натуральными эстрогенами и возмещая пониженное содержание эстрогенов, которые вместе с сигетином также воздействуют на эстрогенные рецепторы органов-мишеней. При этом их совместное воздействие за счет отрицательной обратной связи уменьшает эстрогензависимые климактерические расстройства. Указанные воздействия сигетина на органы и ткани обеспечивают выраженный терапевтический эффект, значительно снижающий вышеуказанные менопаузные нарушения, связанные с дефицитом эстрогенов.

Биодоступность низкомолекулярных препаратов при чрескожном введении выше, чем при пероральном приеме. Кроме того, при заболеваниях печени и желудочно-кишечного тракта нарушается всасывание и метаболизм препарата при его пероральном применении. Это отражается на эффективности его применения, ведет к увеличению побочных реакций, обострению хронических заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. При местном и наружном применении часть препарата депонируется в эпидермисе, подкожном жировом слое, слизистой оболочке, непосредственно воздействуя на их клетки-мишени, содержащие эстрогенчувствительные рецепторы. Причем часть препарата из эпидермиса, подкожного жирового слоя и слизистой оболочки, постепенно попадая в кровоток, способствует стабильности концентрации препарата в плазме крови.

Известно, что у суппозиториев для ректального применения фармакологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пероральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасываемостью лекарственного средства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь, минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По времени воздействия суппозитории приближаются к инъекционным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожного покрова.

Однако в настоящее время не известны фармацевтические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество сигетин.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических препаратов для местного и наружного применения на основе активного вещества сигетина, применяемых при профилактике и лечении климактерических нарушений у женщин.

Технические результаты, в том числе синергические, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения:

- расширение области применения известного препарата сигетина;

- повышение биодоступности препарата без нарушения целостности кожного покрова;

- усиление терапевтического эффекта сигетина;

- замедление менопаузы и ослабление ее симптомов;

- более эффективное снижение климактерических расстройств;

- уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов, снижение кардиологического риска и риска инсульта, а также снижение риска развития высокого кровяного давления;

- уменьшение климактерических дегенеративных изменений кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек;

- снижение вероятности заболевания сахарным диабетом;

- снижение возрастной андрогенизации (вирилизации) женского организма.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат для местного и наружного применения, содержащий активное вещество - сигетин и основу, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

сигетин	0,001-2,000
основа	остальное

В соответствии с предлагаемым изобретением фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе сигетина выполнен в виде жидкости, например раствора, суспензии или эмульсии, или мазеобразной мягкой лекарственной формы, например мази, геля или крема, или формируемой мягкой лекарственной формы, например суппозиториев или желатиновых капсул, для ректального или вагинального применения.

В качестве основы в препарате для местного применения, содержащем сигетин, предлагаются гиперосмолярные вещества или физиологически приемлемая смесь гиперосмолярных веществ в сочетании с компонентами, обеспечивающими заданные, например реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы препарата

Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.

Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее, вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу. При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи.

Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры, являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои.

При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и в соответствии с этим воздействуют на все ткани организма (А.Н.Децина. Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология. - Новосибирск: Наука. 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Таким образом, основным требованием к препаратам для местного и наружного применения с сигетином является эффективный транспорт активного вещества через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему, а также депонирования части активного вещества во фрагменты эпидермиса, слизистой оболочки и подкожной жировой клетчатки.

При чрескожном введении активных веществ их эффективный транспорт через трансэпидермальный барьер в кровеносную систему наиболее полно обеспечивают гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами. Осмолярные гидрофильные растворители, например водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др., легко проникают через транэпидермальный барьер, транспортируя растворенные в них активные вещества в кровеносную систему. При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиповидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса.

Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемости эпидермиса. Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na⁺) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина. Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология. - Новосибирск: Наука, 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Сигетин, являясь низкомолекулярным веществом, растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко и быстро проникает через трансэпидермальный барьер и слизистые оболочки в кровеносную систему. Причем при чрескожном введении активное вещество частично депонируется во фрагментах эпидермиса и подкожной жировой клетчатки. Постепенная диффузия оттуда активных веществ в кровоток обеспечивает их достаточно стабильный уровень в плазме крови в течение продолжительного времени.

На жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основе и сигетина изготавливаются жидкости для местного и наружного применения: растворы, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанол-268), поливинилпирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или других, позволяет получить мягкие формы препарата с активным веществом сигетин: мазей, кремов, гелей, суппозиториев, обеспечивающих высокую проницаемость активных веществ в систему кровообращения.

Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения.

Микроциркуляция является одним из основных факторов эффективной транспортировки активного вещества при чрескожном введении или через слизистые оболочки. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевой гомеостаз. Расстройства микроцикуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение гиперосмолярной основы улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены с сигетином в предлагаемом препарате, разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268, поливинилпирролидон, например 8000±200 или 12600±2700;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества:

высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды (ПЭО) - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. Высокими гиперосмолярными свойствами обладают гидрофильные неводные растворители - ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид - и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268, поливинилпирролидон. Они легко наносятся на поверхность кожи и равномерно по ней распределяются, сохраняя при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

Способность полиэтиленоксидов обеспечивать препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ.

ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-15 00 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы.

1,2-Пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых лекарственных формах («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. - Киев: Здоровье, 1995 г., стр.174; 227-235).

На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, не токсичен. Имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20%-ной водной суспензии 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО-1500 - 3,5%; вода дистиллированная 96%; консервант (бензоат натрия) 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?Item=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, 6 А61К 7/48).

Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libram/doc.aspx?item=38053).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки.

Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом.

В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 27.12.2002).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,50%.

Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение.

Благодаря тому, что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.m/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_р3_11_042007.htm). С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности. Автореферат диссертации, www.vita.chel.su/flles/docs/diss/bojakovskii.doc).

При необходимости в препарат может быть добавлен консервант, например нипогин.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармацевтического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармацевтического препарата. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата для местного и наружного применения может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

С использованием сигетина и гидрофильных основ с гиперосмолярными свойствами предложены композиции гидрофильных жидкостей для наружного и местного применения, гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые могут быть также использованы для изготовления суппозиториев и желатиновых или других капсул для ректального и вагинально применения.

Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии в виде линиментов), увеличивают проницаемость кожи, эффективно транспортируя активное вещество сигетин в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении обеспечивают эффективную транспортировку активного вещества сигетина в кожу, слизистые оболочки и через них в кровоток в течение длительного времени до высыхания мази.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновсий тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают через трансэпидермальный барьер. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество, содержащееся в слое гидрофильного геля на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют через трансэпидермальный барьер.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном или вагинальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения боле