Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме

Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу улучшения всасывания аминокислот, а также к способу уменьшения всасывания глюкозы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Также рассматривается изготовление композиции для улучшения всасывания аминокислот у указанного позвоночного.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет является серьезным метаболическим заболеванием, которое характеризуется наличием постоянно повышенных уровней глюкозы в плазме. Классическими симптомами сахарного диабета у взрослых являются полиурия, полидипсия, ацетонурия, быстрая потеря массы в сочетании с повышенными уровнями глюкозы в плазме.

Нормальные концентрации глюкозы в плазме натощак составляют менее 115 миллиграммов на децилитр. У пациентов с диабетом обнаруживают концентрации глюкозы в плазме натощак выше 140 миллиграммов на децилитр. Как правило, сахарный диабет развивается в ответ на повреждение бета-клеток поджелудочной железы. Это повреждение может быть вызвано первичным сахарным диабетом, при котором бета-клетки разрушаются аутоиммунной системой, или вторичным диабетическим ответом на другие первичные заболевания, такие как заболевание поджелудочной железы, гормональные нарушения, за исключением отсутствия действия инсулина, лекарственную или химическую индукцию, аномалии рецепторов инсулина, генетические синдромы или др.

Первичный сахарный диабет можно классифицировать как диабет типа I (также называемый инсулинозависимый сахарный диабет или IDDM) или сахарный диабет типа II (также называемый инсулиннезависимый сахарный диабет или NIDDM).

Диабет типа I, юношеский или инсулинозависимый диабет, является хорошо известным гормоно-дефицитным состоянием, при котором бета-клетки поджелудочной железы оказываются разрушенными посредством собственных механизмов иммунной защиты организма. У пациентов с сахарным диабетом типа I способность секретировать эндогенный инсулин слабая или отсутствует. У этих пациентов развивается сильная гипергликемия. Диабет типа I был смертельным до введения приблизительно 70 лет назад заместительной терапии инсулином - сначала с использованием инсулинов из животных источников, и совсем недавно с использованием человеческого инсулина, полученного с помощью технологии рекомбинантных ДНК. В настоящее время ясно, что разрушение бета-клеток при диабете типа I приводит к сочетанной недостаточности двух гормонов, инсулина и амилина. Когда клетки поджелудочной железы разрушаются, способность к секреции инсулина и амилина теряется.

Природа повреждения бета-клеток поджелудочной железы при диабете типа II неясна. В отличие от бета-клеток поджелудочной железы диабетиков типа I, бета-клетки диабетиков типа II сохраняют способность синтезировать и секретировать инсулин и амилин. Диабет типа II характеризуется резистентностью к инсулину, то есть недостаточностью нормального метаболического ответа периферических тканей на действие инсулина. Иными словами, резистентность к инсулину представляет собой состояние, при котором циркулирующий инсулин генерирует недостаточный биологический ответ. В клиническом выражении резистентность к инсулину присутствует, когда нормальные или повышенные уровни глюкозы в плазме сохраняются на фоне нормальных или повышенных уровней инсулина. Гипергликемию, ассоциированную с диабетом типа II, можно иногда реверсировать или ослабить с помощью диеты или снижения массы, достаточного для восстановления чувствительности периферических тканей к инсулину. В действительности диабет типа II часто характеризуется гипергликемией в присутствии повышенных, по сравнению с нормальными, уровней инсулина в плазме. Прогрессирование сахарного диабета типа II связано с повышенными концентрациями глюкозы в плазме и сопряжено с относительным снижением скорости секреции инсулина, индуцированной глюкозой. Так, например, на поздней стадии сахарного диабета типа II может присутствовать недостаточность инсулина.

Известное лечение и профилактика сахарного диабета

Первоочередная цель при лечении всех форм сахарного диабета одинакова, а именно: снижение концентраций глюкозы в плазме до значений, насколько возможно близких к нормальным, и за счет этого минимизация как краткосрочных, так и длительных осложнений этого заболевания (Tchobroutsky, Diabetologia 15: 143-152 (1978)).

Связь между степенью гипергликемии при диабете и результирующими длительными осложнениями была дополнительно подтверждена в недавно завершенном Клиническом испытании по контролю за диабетом и его осложнениями (DCCT, Diabetes Control and Complications Trial), предпринятом Национальными Институтами Здравоохранения (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Eng. J. Med. 329:977 (1993)). DCCT проводилось в течение 10-летнего периода в 29 клинических центрах по всей территории США и Канады и показало, что снижение средних концентраций глюкозы в плазме при диабете типа I уменьшало рецепторные осложнения. Развитие ретинопатии снизилось на 76%, прогрессирование ретинопатии на 54%, также уменьшались признаки почечного заболевания (протеинурия, альбуминурия). Также снижалось развитие значительных невропатических изменений.

В лечение диабета типа I неизбежно вовлечено введение заместительных доз инсулина, вводимых парентеральным путем. В комбинации с правильной диетой и самостоятельным мониторингом глюкозы в плазме большинство диабетиков типа I могут достичь определенного уровня контроля глюкозы в плазме.

В противоположность диабету типа I лечение диабета типа II часто не требует применения инсулина. Система терапевтического лечения при диабете типа II обычно включает диетотерапию и изменение образа жизни, сначала обычно в течение 6-12 недель.

Особенности диабетической диеты включают адекватное, но не избыточное суммарное потребление калорий, регулярные приемы пищи, ограничение содержания насыщенного жира, сопутствующее повышение содержания полиненасыщенных жирных кислот и повышенное потребление пищевой клетчатки.

Изменения в образе жизни включают поддержание регулярной физической нагрузки, что способствует как регуляции массы, так и снижению степени резистентности к инсулину.

Если после адекватной диеты и изменений образа жизни гипергликемия натощак сохраняется, тогда может быть поставлен диагноз «первичное нарушение питания», и тогда для регуляции глюкозы в плазме и посредством этого минимизации осложнений заболевания будет необходима либо пероральная гипогликемическая терапия, либо непосредственно система инсулинотерапии. Диабет типа II, который не реагирует на диету и снижение массы, может реагировать на терапию пероральными гипогликемическими агентами, такими как сульфонилмочевины или бигуаниды. Инсулинотерапию, однако, используют для лечения других пациентов с диабетом типа II, особенно тех, кто претерпел неудачу при первичной диете и не страдает ожирением, или тех, кто претерпел неудачу как при первичной диете, так и при вторичной пероральной гипогликемической терапии.

Применение агонистов амилина в лечении сахарного диабета описано в патентах США №№5124314 и 5175145. Избыток амилинового действия имитирует основные признаки диабета типа II, и амилиновая блокада предложена в качестве новой терапевтической стратегии.

Известными терапевтическими средствами являются, например, диабетические пилюли, основанные, например, на сульфонилмочевинах, которые помогают поджелудочной железе производить больше инсулина и помогают организму лучше использовать инсулин. Возможные побочные эффекты: гипогликемия, расстройство желудка, кожная сыпь или зуд и прибавление массы.

Другие пилюли основаны на бигуанидах, которые ограничивают продуцирование глюкозы печенью, а также снижают количество инсулина в организме, улучшают показатели жира и холестерина в крови. Возможными побочными эффектами являются болезненное состояние в сочетании с алкоголем, ухудшение существующих проблем с почками, слабость, головокружение, затруднение дыхания, тошнота и диарея.

Другие пилюли основаны на ингибиторах альфа-глюкозидазы и блокируют ферменты, которые расщепляют крахмал. Возможными побочными эффектами являются проблемы с желудком.

Другие пилюли основаны на тиазолидиндионах, которые помогают клеткам стать более чувствительными к инсулину. Возможными побочными эффектами является то, что их не следует применять при сопутствующем заболевании печени (регулярные проверки), гипогликемия и применение только в комбинации с другой терапией, а также менее эффективное действие противозачаточных пилюль, прибавление массы, риск анемии, припухлости (отек).

Другие пилюли основаны на меглитинидах, которые помогают поджелудочной железе производить больше инсулина после еды. Возможными побочными эффектами являются гипогликемия и прибавление массы.

Кроме того, существует комбинация пероральных лекарств, основанная, например, на глибуриде (сульфонилуреазе) и метформине (бигуаниде), под названием, например, "Glucovance". Возможными побочными эффектами являются гипогликемия, невозможность применения при заболевании почек и нежелательность применения в сочетании с алкоголем.

В патенте США №5234906 раскрыты композиции, содержащие глюкагон и агонист амилина, и их применение для регуляции или лечения гипергликемических состояний.

В WO 93/10146 раскрыты агонисты амилина и их применение для лечения или предупреждения гипергликемических состояний, включая инсулинозависимые состояния, такие как сахарный диабет.

Почечная недостаточность и недостаточность питания

Почечная недостаточность или дисфункция почек представляет собой состояние, при котором почки не способны очищать кровь от отходов. Почечная недостаточность вызывает накопление токсичных отходов в крови. Почки в норме обладают избыточной очищающей способностью, и функция почек может составлять 50% от нормальной, прежде чем появляются симптомы. Симптомами являются зуд, усталость, тошнота, рвота, потеря аппетита, приводящая к недостаточности питания. Почечная недостаточность часто связана с диабетом и высоким кровяным давлением. Симптомы, упомянутые выше, то есть рвота и потеря аппетита, приводят к недостаточности питания у субъекта, страдающего почечной недостаточностью.

Процедура диализа уменьшает воздействие отходов на почки. Однако эта процедура занимает много времени, и пациент может нуждаться в ее проведении несколько раз в неделю. Пациент, проходящий процедуру диализа, нуждается в медицинском наблюдении, и эта процедура является как дорогостоящей, так и занимающей много времени.

Окисление глутамата

Благодаря исследованиям in situ на крысах Windmueller and Spaeth (1) известно, что глутамат и глутамин являются важным метаболическим топливом для тонкой кишки. Windmueller and Spaeth были первыми, кто сообщил о значительном частичном метаболизме глутамата (≈95%) и глутамина (≈70%) желудочно-кишечным трактом в процессе всасывания. Эти результаты с тех пор подтверждены in vivo как на поросятах (2), так и на людях (3).

В процессе окисления глутамата первой стадией является трансаминирование любым количеством ферментов, дезаминирование глутаматдегидрогеназами (GDH), многие из которых экспрессируются в желудочно-кишечном тракте (4, 5). Дезаминирование посредством GDH приводит к образованию AKG (альфа-кетоглутаровой кислоты) и свободного аммиака. В процессе трансаминирования аминотрансферазой разветвленных цепей (ВСАТ) глутамат передает аминогруппировку на разветвленную α-кетокислоту, образуя AKG и соответствующую разветвленную аминокислоту.

Альфа-кетоглутаровая кислота

Глутамин и его производные, например альфа-кетоглутаровая кислота (AKG), являются молекулами, которые играют центральную роль в системном и кишечном метаболизме посредством цикла Кребса. Однако механизмы до сих пор полностью не понятны (Pierzynowski, S. G. and Sjödin, A. (1998) J. Anim. a. Feed Sci. 7: 79-91; и Pierzynowski, S. G. et al. Eds: KBK Knutsen and J-E Lindberg, Uppsala 19-21 June, 2001).

AKG (2-оксо-пентандионовая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, альфа-оксоглутаровая кислота, альфа-оксопентандионовая кислота, 2-кетоглутаровая кислота, 2-оксо-1,5-пентандионовая кислота, 2-оксопентандионовая кислота, 2-оксоглутаровая кислота) теоретически может являться продуктом распада глутамина, глутамата, глутаминовой кислоты в процессе метаболизма в организме. Она может также служить в качестве предшественника не только для глутамина и аргинина, но также для некоторых других аминокислот, и поэтому ее рассматривают как катаболический белковый протектор. Olin et al., 1992, показали, что, когда AKG добавляли в корм для рыб, выделение мочи уменьшалось. Аналогично у людей, когда AKG добавляют в растворы для общего парентерального питания (TPN) в смеси с другими аминокислотами, наблюдается хорошая защита от потери азота после операции (Pierzynowski, S. G. and Sjödin, A. (1998) J. Anim. a. Feed Sci. 7: 79-91). В случае людей AKG вероятно объединяется с распадом мышечных белков, чтобы служить потребностям кишечного тракта во время так называемого послеоперационного стресса, например катаболизма, голодания и т.д.

В Riedel E. et al., Nephron 1996, 74: 261-265, который является наиболее близким аналогом настоящего изобретения, показано, что введение α-кетоглутарата с карбонатом кальция эффективно улучшает метаболизм аминокислот у гемодиализных больных.

Потребности в метаболитах, относящихся к семейству глутамина для функционирования кишечника, недавно доказаны Reeds et al. (1996, Am. J. of Physiol. - Endocrinology and Metabolism 270: 413-418), которые сообщили почти о 100%-ной утилизации глутамата/глутамина при первом прохождении через тонкую кишку поросят.

AKG может быть важным донором энергии посредством нескольких путей превращения, например через орнитин и путресцин до GABA (гамма-аминомасляной килоты) или сукцината. Теоретически AKG может также действовать в качестве акцептора иона аммония, возможно через превращение в глутамат/глутамин.

Известно - но не было никогда опубликовано - что энтероциты во время их роста зависят от аммония.

Поэтому в свете вышеупомянутых проблем в высшей степени желательно разработать средства и способы лечения и предупреждения гипергликемических состояний, таких как сахарный диабет, а также недостаточности питания, часто ассоциированной с диабетом и, например, почечной недостаточностью, у млекопитающих, например кошек, собак или людей, при которых можно было бы избежать проблем или побочных эффектов, ассоциированных со средствами и способами из предшествующего уровня техники. Также существует необходимость в улучшении самочувствия в дополнение к состоянию питания как у почечных, так и у диабетических пациентов. В этом отношении настоящее изобретение направлено на эти нужды и интересы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С точки зрения вышеуказанных недостатков, известных в области предупреждения, лечения и/или облегчения диабета, а также других родственных гипергликемических заболеваний, и высокой стоимости медицинского обслуживания при этом, а также для коррекции недостаточности питания, ассоциированной, например, с диабетом и почечной недостаточностью, в настоящем изобретении предложены новые и улучшенные способы и композиции для предупреждения, лечения и/или облегчения диабета и недостаточности питания.

Задачей настоящего изобретения является предложение способа улучшения всасывания аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для того, чтобы обеспечить желаемый эффект в отношении всасывания аминокислот.

В одном воплощении этого способа AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси выбраны из группы, состоящей из альфа-кетоглутаровой кислоты (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и других солей AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллических солей AKG, таких как CaAKG, Ca(AKG)₂ и NaAKG.

В еще одном воплощении позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнего животного, такого как собака или кошка.

В еще одном воплощении позвоночное животное представляет собой человека.

В еще одном воплощении аминокислота представляет собой любую эссенциальную аминокислоту.

В следующем воплощении эссенциальная аминокислота представляет собой изолейцин, лейцин, лизин и пролин.

Кроме того, изобретение включает способ уменьшения всасывания глюкозы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания глюкозы.

Кроме того, изобретение включает способ предупреждения, ингибирования или облегчения состояния с высоким уровнем глюкозы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении указанного состояния.

В одном воплощении состояние с высоким уровнем глюкозы представляет собой сахарный диабет типа I или типа II.

Кроме того, изобретение включает применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения состояния с высоким уровнем глюкозы.

В одном воплощении состояние с высоким уровнем глюкозы в плазме представляет собой сахарный диабет типа I или типа II.

Изобретение также относится к применению AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения недостаточности питания.

В одном воплощении применения композиция представляет собой фармацевтическую композицию, возможно, с фармацевтически приемлемым носителем и/или добавками.

В другом воплощении применения композиция представляет собой пищу или пищевую добавку.

В еще одном воплощении пища или пищевая добавка представляет собой диетическую добавку и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка.

В еще одном воплощении AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси в изготовленной композиции находятся в терапевтически эффективном количестве.

В еще одном воплощении терапевтически эффективное количество составляет 0,01-0,2 г/кг массы тела на суточную дозу.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На чертеже показана кинетика лейцина в целом организме у контрольных и инфузированных AKG свиней. Значения представляют собой среднее ±SEM (среднеквадратическая погрешность); n=9, каждая свинья получала как контроль, так и AKG. Значения для AKG не отличались от контроля при использовании дисперсионного анализа (ANOVA). AKG - α-кетоглутарат; NOLD - неокислительное удаление лейцина; Ra - скорость появления лейцина; Balance - Ra, вычтенное из NOLD, представляет собой белковый остаток в организме по лейцину.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В контексте настоящей заявки и изобретения используются следующие определения.

Термин «фармацевтическая композиция», при использовании здесь, относится к терапевтически эффективной композиции по изобретению.

Термин «терапевтически эффективное количество», или «эффективное количество» или «терапевтически эффективное», при использовании здесь, относится к такому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект для данного состояния и режима введения. Это предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы производить нужный терапевтический эффект в сочетании с необходимой добавкой и разбавителем, то есть носителем или растворителем для введения. Кроме того, этот термин предназначен для обозначения количества, достаточного для снижения, и наиболее предпочтительно предупреждения, клинически значимого дефицита активности, функции и ответа хозяина. Альтернативно терапевтически эффективное количество является достаточным, чтобы вызвать улучшение клинически значимого состояния у хозяина. Специалистам в данной области техники очевидно, что количество соединения может варьироваться в зависимости от его специфической активности. Подходящие дозировки могут содержать предопределенное количество активной композиции, рассчитанное так, чтобы производить желаемый терапевтический эффект в сочетании с необходимым разбавителем, то есть носителем или добавкой. В способах и применении для изготовления композиций по изобретению обеспечено терапевтически эффективное количество активного компонента. Терапевтически эффективное количество может быть определено медицинским или ветеринарным работником средней квалификации на основании таких особенностей пациента, как возраст, масса, пол, состояние, осложнения, другие заболевания и т.д., как хорошо известно в данной области техники.

Термин «производное» в данном описании предназначен для обозначения химического вещества, полученного из исходного вещества либо непосредственно, либо путем модификации или частичного замещения.

Термин «аналог» в данном описании предназначен для обозначения соединений, которые структурно подобны другим, но не обязательно являются изомерами. Аналоги обладают подобной(ыми) функцией(ями), но различаются по структуре или эволюционному происхождению.

При использовании в данном описании термин «лечение» относится к лечению с целью излечивания, которое может быть полным/окончательным или частичным излечиванием состояния или состояний.

Термин «облегчать» в данном описании предназначен для обозначения не только уменьшения интенсивности состояния или симптома, но также отсроченного начала состояния или симптома.

Термин «предупреждать» в данном описании предназначен для обозначения гарантии того, что какое-либо событие не случится, например состояние или симптом, относящееся к недоразвитому GIT (желудочно-кишечному тракту), не возникнет. В результате предупреждения определенного состояния или симптома начало такого состояния или симптома отсрочено.

Термин «повышенное всасывание аминокислот» в данном описании предназначен для обозначения изменения в общем всасывании аминокислот у позвоночного животного по сравнению с позвоночным животным, не получающим лечения или введения по изобретению. Изменения рассматривают как повышение, если общее всасывание количественно выше у указанного позвоночного животного по сравнению с позвоночным того же вида, не получающим указанного лечения.

Термин «кинетика» в данном описании предназначен для обозначения постоянного или частого мониторинга или измерения показателей всасывания аминокислот, а также глюкозы у позвоночного животного для определения скорости их всасывания.

Термин «натрий-AKG», при использовании здесь, используют взаимозаменяемо с терминами «AKG-Na», «Na-AKG», «Na-соль AKG», «AKG (Na-соль)».

Термин «хитозан-AKG», при использовании здесь, используют взаимозаменяемо с терминами «AKG-хитозан», «AKG (соль хитозана)».

Диагностика диабетов типа I и типа II

Диагностика пациентов, пораженных диабетом типа I и типа II, находится в рамках квалификации специалистов в данной области техники. Например, индивидуумов в возрасте старше 35 лет с симптомами полидипсии, полиурии, полифагии (с потерей массы или без потери массы) в сочетании с повышенными концентрациями глюкозы в плазме и без кетоацидоза в анамнезе обычно рассматривают в рамках диагноза сахарного диабета типа II. Наличие ожирения, положительной семейной истории в отношении диабета типа II и нормальных или повышенных концентраций инсулина и с-пептида в плазме натощак является дополнительными характеристиками большинства пациентов с сахарным диабетом типа II. Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается количество, которое либо в однократной, либо в многократных дозах благоприятно снижает концентрации глюкозы в плазме у субъекта, пораженного сахарным диабетом типа II.

Теперь авторы изобретения неожиданно обнаружили, что место инфузии оказывает воздействие на всасывание AKG. После дуоденальной инфузии AKG неожиданно наблюдалось повышенное всасывание аминокислот и пониженное всасывание глюкозы.

Следовательно, настоящее изобретение можно применять для снижения глюкозы в плазме у субъекта с инсулиннезависимым диабетом типа II.

Диагностика недостаточности питания

Диагностика пациентов с недостаточностью питания, то есть с плохим или недостаточным питанием или гипотрофией, находится в рамках квалификации специалиста в данной области техники. Обычно для оценки недостаточности питания проводят оценку общего состояния здоровья индивидуума.

Диагностика почечной недостаточности

Диагностика пациентов, пораженных почечной недостаточностью, находится в рамках квалификации специалиста в данной области техники.

Существует две формы почечной недостаточности, острая и хроническая почечная недостаточность (ACF и CRF). Острую почечную недостаточность обычно можно реверсировать, тогда как хроническая почечная недостаточность обычно прогрессирует. Лечение CRF делится на преддиализ и активное лечение уремии с использованием, например, диализа или трансплантации. Не существует точного определения преддиализа как начальной точки, но обычно преддиализ определяют как период времени между диагностикой почечной недостаточности и началом активного лечения. Диализ и трансплантацию рассматривают как активное лечение.

Способ улучшения всасывания аминокислот

Согласно изобретению раскрыт способ улучшения всасывания аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания аминокислот.

Всасывание аминокислот считают улучшенным при сравнении со всасыванием аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, не получающего указанных AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей.

В следующих воплощениях данного способа AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси выбраны из группы, состоящей из альфа-кетоглутаровой кислоты (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и других солей AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллических солей AKG, таких как CaAKG, Ca(AKG)₂ и NaAKG.

В следующих воплощениях позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнего животного, такого как собака или кошка.

В следующем воплощении позвоночное животное представляет собой человека. Человек может быть пациентом, нуждающимся в лечении недостаточности питания вследствие, например, почечной недостаточности, сахарного диабета, спорта, возраста (дети и пожилые люди), беременности, нервной анорексии, нервной булимии, расстройства питания Бинга, компульсивного переедания или других неспецифических расстройств питания (EDNOS).

Позвоночное животное, такое как указанный человек, в следующих воплощениях может представлять собой любое позвоночное, нуждающееся в повышении доступности и утилизации аминокислот, например эссенциальных аминокислот или условно эссенциальных аминокислот, в частности изолейцина, лейцина, лизина и пролина.

Примерами эссенциальных аминокислот являются альфа-аминокислоты, такие как изолейцин (IIeu), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), фенилаланин (Phe), треонин (Thr), триптофан (Try) и валин (Val) у людей. Эссенциальные аминокислоты различаются между видами. Крысам необходимы две другие аминокислоты, а именно аргинин (Arg) и гистидин (His).

Следующими воплощениями являются те, где аминокислота представляет собой любую аминокислоту, такую как аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, треонин, цистеин, тирозин, глутамин, гистидин, лизин, аргинин, аспартат, аспарагин, глутамат, глутамин, глицин и серин.

Следующими воплощениями являются те, где аминокислота представляет собой любую эссенциальную или условно эссенциальную аминокислоту. Примеры эссенциальных или условно эссенциальных аминокислот приведены в таблице 2.

В следующем воплощении эссенциальные или условно эссенциальные аминокислоты выбраны из группы, состоящей из изолейцина, лейцина, лизина и пролина.

Способ снижения всасывания глюкозы и способ предупреждения, ингибирования или облегчения повышения глюкозы в плазме

Уровень глюкозы в плазме представляет собой количество глюкозы (сахара) в крови. Он также известен как уровень глюкозы в сыворотке крови. Количество глюкозы в крови выражают в миллимолях на литр (ммоль/л) или в мг/дл.

В норме уровни глюкозы в плазме у человека в течение суток остаются в узких пределах, примерно от 4 до 8 ммоль/л. Уровни глюкозы в плазме выше после еды и обычно самые низкие утром. Уровни глюкозы натощак в норме составляют примерно 70-110 мг/дл (3,9-6,1 ммоль/л), а через 2 часа после еды уровни в норме составляют примерно 80-140 мг/дл (4,4-7,8 ммоль/л). Уровень глюкозы в плазме >180 мг/дл (>10,0 ммоль/л) через 2 часа после еды обычно считают высоким значением глюкозы в плазме. Это также верно в случае значения глюкозы в плазме >140 мг/дл натощак.

Если у человека имеется, например, диабет, его уровень глюкозы в плазме иногда сдвигается за рамки этих пределов. Основным недостатком у всех пациентов с диабетом является пониженная способность инсулина индуцировать удаления молекул глюкозы (сахара) клетками организма из крови. Независимо от того, является ли эта сниженная активность инсулина следствием уменьшенного количества продуцируемого инсулина (например диабет типа I) или нечувствительности клеток к нормальному количеству инсулина, результат одинаковый, то есть слишком высокие уровни глюкозы в плазме. Это называется «гипергликемией», что означает «высокая концентрация глюкозы в крови». Обычно гипергликемия диагностируется, когда глюкоза в плазме составляет более 240 мг/дл (>13,4 ммоль/л).

Согласно изобретению раскрыт способ снижения всасывания глюкозы в плазме у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания глюкозы.

Снижение всасывания глюкозы после введения AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей может составлять 5-50%, например 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50% от исходного значения глюкозы в плазме.

В следующем воплощении снижение всасывания составляет 20-40% от исходного значения глюкозы в плазме.

В следующем воплощении снижение составляет 30% от исходного значения глюкозы в плазме.

Кроме того, раскрыт способ предупреждения, ингибирования или облегчения состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Указанный способ включает введение позвоночному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении указанного состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме.

В следующем воплощении состояние с высокой концентрацией глюкозы в плазме представляет собой гипергликемическое состояние.

Указанные способы, относящиеся к состояниям с высокой концентрацией глюкозы в плазме или к гипергликемическим состояниям, включают следующие воплощения, где AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси выбраны из группы, состоящей из альфа-кетоглутаровой кислоты (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и других солей AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллических солей AKG, таких как CaAKG, Ca(AKG)₂ и NaAKG.

Кроме того, следующими воплощениями являются те, где позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнего животного, такого как собака или кошка.

Кроме того, следующими воплощениями являются те, где позвоночное животное представляет собой человека.

Кроме того, в следующих воплощениях указанные состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме являются следствием, например, акромегалии, синдрома Кушинга, гипертиреоза, рака поджелудочной железы, панкреатита, феохромоцитомы, недостаточного количества инсулина или избыточного приема пищи.

Кроме того, в следующих воплощениях указанные состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме являются следствием сахарного диабета типа I или типа II.

Применение AKG для сахарного диабета и для лечения недостаточности питания

Согласно изобретению раскрыто применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме.

Примеры состояний с высокой концентрацией глюкозы в плазме и гипергликемических состояний приведены в предыдущем параграфе.

Следующие воплощения включают те, в которых гипергликемическое состояние представляет собой сахарный диабет типа I или II.

Согласно изобретению раскрыто применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения недостаточности питания.

В следующих воплощениях указанных применений указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию возможно с фармацевтически приемлемым носителем и/или добавками.

В следующих воплощениях композиция представляет собой пищу или пищевую добавку.

В следующих воплощениях пища или пищевая добавка представляет собой диетическую добавку и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка.

В следующих воплощениях AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси в изготовленной композиции находятся в терапевтически эффективном количестве.

В следующих воплощениях терапевтически эффективное количество составляет 0,01-0,2 г/кг массы тела на суточную дозу.

Введение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей

Согласно способам, раскрытым выше, AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси вводят позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу; грызуну, такому как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птице, такой как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственным животным, таким как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнему животному, такому как собака или кошка.

Введение можно осуществлять разными путями в зависимости от того, какой вид позвоночного подлежит лечению, от состояния позвоночного животного, нуждающегося в таких способах, и от конкретного показания к лечению.

В одном воплощении введение осуществляют в виде пищи или пищевой добавки, такой как диетическая добавка и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка. Следующие воплощения могут быть в форме суспензий или растворов, таких как напи