2360902 - Аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов

Аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами положительного аллостерического модулятора mGluR5. В общей формуле I

W представляет собой 6-членное гетероциклоалкильное кольцо с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О; R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, C₁-С₆-алкил; Р и Q, каждый независимо, выбран из:

R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо представляют собой водород; галоген; -CN; нитро; C₁-С₆-алкил; С₃-С₆-циклоалкил; галоген-С₁-С₆-алкил; 5-6-членный гетероарил с 1-2 атомами N в качестве гетероатомов; 6-членный гетероцикл с 2 гетероатомами, представляющими собой N, О; фенил, необязательно замещенный галогеном; нафтил; -OR₈; где необязательно два заместителя вместе с находящимися между ними атомами образуют 9-10-членное бициклическое арильное или гетероарильное кольцо с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S; R₈ представляет собой водород, C₁-С₆-алкил; D, Е, F, G и Н независимо представляют собой

-C(R₃)=, -O-, -N=, -N(R₃)- или -S-; А представляет собой этинил, -C(=O)NR₈- или группу формулы

В представляет собой -С(=O)-С₀-С₂-алкил-, -С(=O)-С₂-С₆-алкенил-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений изобретения. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, представляющим собой модуляторы метаботропных рецепторов подтипа 5 (“mGluR5”), которые применимы для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как, например, хроническое прогрессирующее снижение познавательной способности, как положительные, так и отрицательные симптомы при шизофрении, а также других расстройств, опосредуемых mGluR5 рецепторами.

Уровень техники

Глютамат, основной аминокислотный медиатор центральной нервной системы (ЦНС) млекопитающих, проводит возбуждающую синаптическую нейропередачу через активацию рецептор-каналов ионотропных глютаматных рецепторов (сокращенно iGluR, а именно NMDA, AMPA и каината) и метаботропных глютаматных рецепторов (mGluR). iGluR ответственны за быструю возбуждающую передачу (Nakanishi С. et al., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235), в то время как mGluR-рецепторы играют в большей степени модулирующую роль, которая способствует тонкому регулированию синаптической эффективности. Глютамат выполняет многочисленные физиологические функции, такие как долговременная потенциация (long-term potentiation - LTP), процесс, который, как считается, лежит в основе познавательной способности и памяти, а также сердечно-сосудистая стабилизация, чувственное восприятие и развитие синаптической пластичности. Кроме того, глютамат играет важную роль в патофизиологии различных неврологических и психиатрических заболеваний, особенно при дисбалансе глютаматергической нейропередачи.

mGluR-рецепторы представляют собой семь-трансмембранные G-белок-связанные рецепторы. Восемь представителей этого семейства подразделены на три группы (группы I, II и III) в соответствии с гомологией последовательностей и фармакологическими свойствами (Schoepp D.D. et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476). Активация mGluR приводит к большому количеству разнообразных внутриклеточных реакций и активации различных метаболических каскадов. Среди представителей mGluR рецепторов значительный интерес представляют рецепторы подтипа mGluR5 в качестве рецепторов противодействия недостаточной или избыточной нейропередачи при нейропсихиатрических заболеваниях. mGluR5 относится к I группе, и его активация инициирует клеточные реакции через механизмы, опосредуемые G-белком. mGluR5 связан с фосфолипазой C и стимулирует фосфоинозитидный гидролиз и внутриклеточную мобилизацию кальция.

Было показано, что mGluR5 белки локализованы в постсинаптических элементах, прилегающих к постсинаптической плотности (Lujan R et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8:1488-500; Lujan R. et al. (1997) J. Chem. Neuroanat., 13:219-41), и редко обнаруживаются в пресинаптических элементах (Romano C. et al. (1995) J. Comp. Neurol. 355:455-69). Таким образом, mGluR5 рецепторы могут модифицировать постсинаптические реакции в нейромедиатор или регулировать высвобождение нейромедиатора.

В ЦНС mGluR5 рецепторы распространены, главным образом, в коре головного мозга, гиппокампе, в участках головного мозга Caudate-putamen и Nucleus accumbens. Поскольку было показано, что эти области мозга вовлечены в процессы возбуждения, побуждения и в большое количество аспектов познавательной функции, предполагается, что mGluR5 модуляторы представляют интерес в качестве терапевтических средств.

В качестве мишеней для разработки селективных модуляторов рецепторов подтипа mGLuR был предложен ряд возможных клинических показаний. Эти показания включают эпилепсию, невропатическую и воспалительную боль, различные психические расстройства (например, состояние тревоги и шизофрению), расстройства двигательной функции (например, болезнь Паркинсона), нейропротекция (защита от удара, повреждения головы), мигрень и аддикция/лекарственная зависимость (см. Brauner-Osborne H. et al. (2000) J. Med. Chem. 43:2609-45; Bordi F. and Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol. 59:55-79; Spooren W. et al. (2003) Behav. Pharmacol: 14:257-77).

Гипотеза о том, что предполагаемой причиной шизофрении является гипофункция глютаматергической системы, представляющая собой отражение гипофункции NMDA рецепторов, в последние несколько лет получает возрастающую поддержку (см. Goff D.C. and Coyle J.T. (2001) Am. J. Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A. et al. (2001) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41:237-260). Данные о причастности дисфункции глютаматергической нейротрансмиссии подтверждены выявлением того факта, что антагонисты глутаматного рецептора подтипа NMDA могут воспроизводить полный спектр симптомов, а также физиологические проявления шизофрении, такие как гипофронтальный синдром, ухудшение ингибирования пульсовых колебаний кровяного давления и повышение высвобождения субкортикального допамина. Кроме того, клинические исследования показали, что частота аллелей mGluR5 связана с шизофренией среди некоторых групп пациентов (Devon R.S. et al. (2001), Mol. Psychiatry. 6:311-4), и повышение mGluR5 передачи было обнаружено в кортикальных пирамидальных клеточных слоях мозга больного шизофренией (Ohnuma T. et al. (1998), Brain Res. Mol. Brain Res. 56:207-17).

Вовлеченность mGluR5 в неврологические и психиатрические расстройства подтверждено тем фактом, что активация mGluR рецепторов I группы индуцирует потенцирование функции NMDA в различных областях мозга, главным образом, посредством активации mGluR5 рецепторов (Mannaioni G. et al. (2001), Neurosci. 21:5925-34; Awad H. et al. (2000), J. Neurosci, 20:7871-7879; Pisani A. et al. (2001) Neuroscience 106:579-87; Benquet P. et al. (2002), J. Neurosci. 22:9679-86).

Кроме того, в последнее десятилетие была точно определена роль глютамата в процессах запоминания (Martin S.J. et al. (2000) Annu. Rev. Neurosci. 23:649-711; Baudry M. and Lynch G. (2001), Neurobiol. Learn Mem., 76:284-297). Использование mGluR5 «ноль»-мутантных мышей четко подтвердило роль mGluR5 в обучении и запоминании. Указанные мыши демонстрируют селективную утрату способности в двух задачах пространственного обучения и запоминания и сниженный CA1 LTP (Lu et al. (1997), J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz B. et al. (2001), Neuropharmacology, 41:1-7; Jia Z. et al. (2001) Physiol. Behav., 73:793-802; Rodrigues et al. (2002), J. Neurosci., 22:5219-5229).

Выявление того, что mGIuR5 является ответственным за потенцирование токов, проводимых NMDA рецептором, повышает вероятность возможности применения агонистов данного рецептора в качестве средств, повышающих познавательную функцию, а также в качестве новых нейролептических средств, которые воздействуют посредством селективного повышения функции NMDA рецептора.

Активация NMDAR могла бы придать силу гипофункциональным NMDAR в нейронной цепи, имеющим место при шизофрении. Последние данные исследований in vivo четко подтверждают, что активация mGluR5 может предоставить новый и эффективный подход к лечению снижения познавательной способности, а также как положительных, так и отрицательных симптомов при шизофрении (Kinney G.G. et al. (2002) 43:292).

Таким образом, MGluR5 рецептор рассматривается как потенциальная мишень лекарственного средства для лечения психиатрических и неврологических расстройств, включая заболевания, подлежащие лечению, такие как расстройства, характеризующиеся состоянием тревоги, расстройства внимания, расстройства питания, расстройства настроения, психотические расстройства, расстройства познавательной способности, личностные расстройства и расстройства, связанные с лекарственной зависимостью.

Большинство из известных в настоящее время модуляторов функции mGluR5 разрабатывались как структурные аналоги глютамата, хисквалата или фенилглицина (Schoepp D.D. et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476), и значительную трудность представляет разработка in vivo активных и селективных модуляторов mGluR5, воздействующих на глютамат-связывающий сайт. Новым путем разработки селективных модуляторов является идентификация молекул, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор связыванием его с сайтом, отличным от труднодоступного ортостерического связывающего сайта.

Положительные аллостерические модуляторы рецепторов mGluR появились в последнее время как новые фармакологические объекты, предоставляющие такую привлекательную альтернативу. Молекулы данного типа были разработаны для mGluRl, mGluR2, mGluR4 и mGluR5 (Knoflach F. et al. (2001), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98:13402-13407; O'Brien J.A. et al. (2003), Mol. Pharmacol. 64:731-40; Johnson K. et al. (2002), Neuropharmacology 43:291; Johnson M.P. et al. (2003), J. Med. Chem. 46:3189-92; Marino M.J. et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100(23):13668-73; см. обзор Mutel V. (2002), Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8). DFB и родственные молекулы были описаны в качестве положительного аллостерического модулятора, но с низким потенциалом in vitro ((O'Brien J.A. et al. (2003), Mol. Pharmacol. 64:731-40). Запатентованы недавно разработанные бензамидные модуляторы mGluR5 рецепторов (WO 2004/087048). Был также описан новый класс положительных аллостерических модуляторов; эти молекулы представляют собой производные аминопиразола (C. W. Lindsley et al. (2004), J. Med. Chem. Epub 10/23/2004 jm049400d).

Ни одно из конкретно описанных соединений структурно не относится к соединениям настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики у млекопитающего, включая человека, состояния, лечение или профилактика которого опосредованы или могут быть облегчены нейромодуляторным действием модуляторов mGluR5.

Сущность изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предоставлены новые соединения, замещенные мостиком А или В с ненасыщенным пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным циклом, содержащим атомы, независимо выбранные из атомов углерода, азота, серы и кислорода. Кроме того, изобретение относится к фармацевтически приемлемым формам этих соединений.

Изобретение применимо также для лечения расстройств ЦНС, подверженных действию нейромодуляторного эффекта mGluR5 положительных аллостерических модуляторов, таких как расстройство познавательной способности, а также для лечения как положительных, так и отрицательных симптомов при шизофрении.

Чертежи

На фиг.1 показано повышение мобилизации Са²⁺, индуцированной 1 мкМ глютамата, в культивированных астроцитах крысы в присутствии 3 мкМ соединений примеров 12, 55 и 56 настоящего изобретения.

На фиг.2 показано ослабляющее действие типичного соединения настоящего изобретения на возрастание двигательной активности, индуцированной PCP (f=13,39, df=(2,45), n=16/группа), в дозе 100 мг/кг и.п.

На фиг.3 показано ослабляющее действие типичного соединения настоящего изобретения на возрастание двигательной активности, индуцированной амфетамином (f=13,04, df=(4,82), n=8-33 мышей на группу), в дозах 50 и 100 мг/кг и.п.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предоставлены новые соединения общей формулы I

или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений,

где

W представляет собой 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидрокси, амино, аминоалкил, гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси, или R₁ и R₂ вместе могут образовывать C₃-C₇-циклоалкильное кольцо, карбонильную связь C=O или двойную углерод-углеродную связь;

P и Q, каждый независимо, выбран из циклоалкильной, арильной или гетероарильной группы формулы

-NR₁₀CONR₈R₉, -SR₈, -S(=O)R₈, -S(=O)₂R₈, -S(=O)₂NR₈R₉, -C(=O)R₈, -C(=O)₂R₈, -C(=O)NR₈R₉,

-C(=NR₈)R₉ или C(=NOR₈)R₉ заместители; где необязательно два заместителя вместе с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; где каждое кольцо является необязательно дополнительно замещенным 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, -CN, C₁-C₆-алкила, -O(C₀-C₆-алкила), -O(C₃-C₇-циклоалкилалкила), -O(арила), -O(гетероарила), -O(C₁-C₃-алкиларила), -O(C₁-C₃-алкилгетероарила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₃-алкиларила) или -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₃-алкилгетероарила);

R₈, R₉, R₁₀, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкилалкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил,

галоген-C₁-C₆-алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, C₁-C₆-алкила, -O(C₀-C₆-алкила), -O(C₃-C₇-циклоалкилалкила), -O(арила), -O(гетероарила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₆-алкила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₃-C₇-циклоалкила) или -N(C₀-C₆-алкил)(арила);

D, E, F, G и H независимо представляют собой -C(R₃)=, -C(R₃)=C(R₄)-, -C(=O)-,

-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R₃)- или -S-;

A представляет собой азо-N=N-, этил, этенил, этинил, -NR₈C(=O)-, NR₈S(=O)₂-,

-C(=O)NR₈-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR₈-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=NR₈)NR₉-, C(=NOR₈)NR₉-, -NR₈C(=NOR₉)-, =N-O-, -O-N=CH- или арильную или гетероарильную группу формулы

R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо принимают значения, определенные выше;

D, E, F, G и H независимо представляют собой атом углерода, кислорода, азота или серы или двойную связь;

B представляет собой одинарную связь, -C(=O)-C₀-C₂-алкил-, -C(=O)-C₂-C₆-алкенил-, -C(=O)-C₂-C₆-алкинил-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR₈-C₀-C₂-алкил-,

-C(=NR₈)NR₉-S(=O)-C₀-C₂-алкил-, -S(=O)₂-C₀-C₂-алкил-, -S(=O)₂NR₈-C₀-C₂-алкил-,

C(=NR₈)-C₀-C₂-алкил-, -C(=NOR₈)-C₀-C₂-алкил- или -C(=NOR₈)NR₉-C₀-C₂-алкил-; где R₈ и R₉ независимо принимают значения, определенные выше;

любой N может представлять собой N-оксид.

Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры, а также не только рацематы, но и отдельные энантиомеры соединений.

В представленном выше определении термин «C₁-C₆-алкил» включает группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил или т.п.

Термин «C₂-C₆-алкенил» включает такие группы, как этенил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил и т.п.

Термин «C₂-C₆-алкинил» включает такие группы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п.

Термин «галоген» включает атомы фтора, брома, хлора и йода.

Термин «циклоалкил» относится к необязательно замещенному карбоциклу, не содержащему гетероатомов, и включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные циклические системы. Такие конденсированные циклические системы могут включать кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным, такое как бензольное кольцо, для образования конденсированных циклических систем, таких как бензоконденсированные карбоциклы. Циклоалкил включает такие конденсированные циклические системы, как спироконденсированные циклические системы. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п.

Термин «гетероциклоалкил» относится к необязательно замещенному карбоциклу, содержащему, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из атомов О, N и S. Он включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные циклические системы. Такие конденсированные циклические системы могут включать цикл, который является частично или полностью ненасыщенным, такой как бензольное кольцо, для образования конденсированных циклических систем, таких как бензоконденсированные карбоциклы. Примеры гетероциклоалкила включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидротиофен, индолин, изохинолин и т.п.

Термин «арил» относится к C₆-C₁₀ арильной группе, такой как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

Термин «арилалкил» относится к C₆-C₁₀-арил-C₁-C₃-алкильной группе, такой как бензильная группа, 1-фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа, 1-фенилпропильная группа, 2-фенилпропильная группа, 3-фенилпропильная группа, 1-нафтилметильная группа, 2-нафтилметильная группа или т.п.

Термин «гетероарил» относится к 5-10-членной гетероциклической группе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы, для образования цикла, такого как фурил (фурановое кольцо), бензофуранил (бензофуран), тиенил (тиофен), бензотиофенил (бензотиофен), пирролил (пирольное кольцо), имидазолил (имидазольное кольцо), пиразолил (пиразольное кольцо), тиазолил (тиазольное кольцо), изотиазолил (изотиазольное кольцо), триазолил (триазольное кольцо), тетразолил (тетразольное кольцо), пиридил (пиридильное кольцо), пиразинил (пиразиновое кольцо), пиримидинил (пиримидинильное кольцо), пиридазинил (пиридазинильное кольцо), индолил (индольное кольцо), изоиндолил (изоиндольное кольцо), бензимидазолил (бензимидазольное кольцо), пуринильная группа (пуринильное кольцо), хинолил (хинолиновое кольцо), фталазинил (фтализинильное кольцо), нафтиридинил (нафтиридильное кольцо), хиноксалинил (хиноксалиновое кольцо), циннолил (циннольное кольцо), птеридинил (птеридильное кольцо), оксазолил (оксазольное кольцо), изоксазолил (изоксазольное кольцо), бензоксазолил (бензоксазольное кольцо), бензотиазолил (бензотиазольное кольцо), фуразанил (фуразановое кольцо) и т.п.

Термин «гетероарилалкил» относится к гетероарил-C₁-C₃-алкильной группе, примеры гетероарила включают группы, представленные в приведенном выше определении, такие как 2-фурилметил, 3-фурилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, 1-имидазолилметил, 2-имидазолилметил, 2-тиазолилметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 1-хинолилметил или т.п.

Термин «сольват» относится к комплексу с изменяемой стехиометрией, образованному растворенным веществом (например, соединением формулы I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно воду, который не оказывает неблагоприятного воздействия на биологическую активность растворенного вещества.

Термин «необязательно» означает, что описанное(ые) далее событие(я) может(гут) иметь или не иметь место и включает как событие(я), которое(ые) происходит(ят), так и событие(я), которое(ые) не происходит(ят).

Термин «замещенный» относится к замещению указанным заместителем или заместителями, причем за исключением особо оговоренных случаев допустимы множественные уровни замещения.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I-A, представленной ниже

или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты таких соединений,

где

P и Q, каждый независимо, представляет собой циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы

-NR₁₀CONR₈R₉, -SR₈, -S(=O)R₈, -S(=O)₂R₈, -S(=O)₂NR₈R₉, -C(=O)R₈, -C(=O)₂R₈, -C(=O)NR₈R₉,

-C(=NR₈)R₉ или C(=NOR₈)R₉ заместители; где необязательно два заместителя вместе с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; где каждое кольцо является необязательно дополнительно замещенным 1-5 независимыми группами, выбранными из галогена, -CN, C₁-C₆-алкила, -O(C₀-C₆-алкила), -O(C₃-C₇-циклоалкилалкила), -O(арила), -O(гетероарила), -O(C₁-C₃-алкиларила), -O(C₁-C₃-алкилгетероарила),

-N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₃-алкиларила) или -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₃-алкилгетероарила);

R₈, R₉, R₁₀, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-С₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкилалкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил,

D, E, F, G и H независимо представляют собой -C(R₃)=, -C(R₃)=C(R₄)-, -C(=O)-,

-C(=S)-, -O-, -N=, -N(R₃)- или -S-;

A представляет собой азо-N=N-, этил, этенил, этинил, -NR₈C(=O)-, NR₈S(=O)₂-,

R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо принимают значения, определенные выше;

D, E, F, G и H независимо представляют собой атом углерода, кислорода, азота или серы или двойную связь;

-C(=NR₈)NR₉-S(=O)-C₀-C₂-алкил-, -S(=O)₂-C₀-C₂-алкил-, -S(=O)₂NR₈-C₀-C₂-алкил-,

любой N может представлять собой N-оксид.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I-B

или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты таких соединений;

где

P и Q, каждый независимо, представляет собой циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы

R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо представляют собой водород, галоген, -CN, нитро, C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкилалкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, галоген-C₁-C₆-алкил, -гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -OR₈, -NR₈R₉, -C(=NR₁₀)NR₈R₉, N(=NR₁₀)NR₈R₉, -NR₈COR₉, NR₈CO₂R₉, NR₈SO₂R₉, -NR₁₀CONR₈R₉, -SR₈, -S(=O)R₈, -S(=O)₂R₈, -S(=O)₂NR₈R₉, -C(=O)R₈, -C(=O)₂R₈, -C(=O)NR₈R₉, -C(=NR₈)R₉ или C(=NOR₈)R₉ заместители; где необязательно два заместителя вместе с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; где каждое кольцо является необязательно дополнительно замещенным 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, -CN, C₁-C₆-алкила, -O(C₀-C₆-алкила), -O(C₃-C₇-циклоалкилалкила), -O(арила), -O(гетероарила), -O(C₁-C₃-алкиларила), -O(C₁-C₃-алкилгетероарила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₃-алкиларила) или -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₃-алкилгетероарила);

R₈, R₉, R₁₀, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкилалкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, галоген-C₁-C₆-алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, C₁-C₆-алкила, -O(C₀-C₆-алкила), -O(C₃-C₇-циклоалкилалкила), -O(арила), -O(гетероарила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₆-алкила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₃-C₇-циклоалкила) или -N(C₀-C₆-алкил)(арила);

D, E, F, G и H в P и Q независимо представляют собой -C(R₃)=, -C(R₃)=C(R₄)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R₃)- или -S-;

D, E и G в A независимо принимают значения, определенные выше для A;

B представляет собой одинарную связь, -C(=O)-C₀-C₂-алкил-, -C(=O)-C₂-C₆-алкенил-, -C(=O)-C₂-C₆-алкинил-, -C(=O)-O-, -C(=O)NR₈-C₀-C₂-алкил-, -C(=NR₈)NR₉-S(=O)-C₀-C₂-алкил-, -S(=O)₂-C₀-C₂-алкил-, -S(=O)₂NR₈-C₀-C₂-алкил-, C(=NR₈)-C₀-C₂-алкил-, -C(=NOR₈)-C₀-C₂-алкил- или -C(=NOR₈)NR₉-C₀-C₂-алкил-; где R₈ и R₉ независимо принимают значения, определенные выше;

любой N может представлять собой N-оксид.

Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I-C

или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты таких соединений,

где

R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидрокси, гидроксиалкил, C₁-C₆-алкокси, или R₁ и R₂ вместе могут образовывать карбонильную связь C=O или двойную углерод-углеродную связь;

P и Q, каждый независимо, представляет собой циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы

D, E, F, G и H независимо представляют собой -C(R₃)=, -C(R₃)=C(R₄)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R₃)- или -S-;

любой N может представлять собой N-оксид.

Другими предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I-D

или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты таких соединений,

где

P и Q, каждый независимо, представляет собой циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы

R₈, R₉, R₁₀, каждый независимо, представляет собой водород, C₁-С₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₇-циклоалкилалкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, галоген-C₁-C₆-алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, C₁-C₆-алкила, -O(C₀-C₆-алкила), -O(C₃-C₇-циклоалкилалкила), -O(арила), -O(гетероарила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₀-C₆-алкила), -N(C₀-C₆-алкил)(C₃-C₇-циклоалкила) или -N(C₀-C₆-алкил)(арила);

D, E, F, G и H независимо представляют собой -C(R₃)=, -C(R₃)=C(R₄)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R₃)- или -S-;

любой N может представлять собой N-оксид.

В соответствии с другим аспектом соединение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I-E) или его фармацевтически приемлемую соль

где

P и Q, каждый независимо, представляет собой циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы

D, E, F, G и H независимо представляют собой -C(R₃)=, -C(R₃)=C(R₄)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R₃)- или -S-;

любой N может представлять собой N-оксид.

В соответствии с дополнительным аспектом, соединение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I-F) или его фармацевтически приемлемую соль

где

P и Q, каждый независимо, представляет собой циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формулы

Аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов

Патент 2360902