Тригетероциклические соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения рака
Иллюстрации
Показать всеИзобретение относится к тригетероциклическим соединениям формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибитора роста раковых или опухолевых клеток, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием, а также к промежуточным соединениям формулы (II) и способу его получения. Соединения могут найти применение для лечения различных видов рака, таких как рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак шейки матки, рак молочной железы, хроническая лимфоцитарная лейкемия, острая миелоцитарная лейкемия или острая лимфоцитарная лейкемия. В общих формулах (Ia) и (II)
Q1 означает -N(R1)-; Q2 означает -С(R3)-; Q3 означает -C(R5)-; Q4 означает -C(R9)-; R1 означает -Ym(Ra), где Ra означает -Н, -ОН, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -OS(O)2ONa-; R2 означает -Н; R3, R4 и R5 независимо означают -Ym(Rb), где Rb означает -Н, галоген, -С1-С8алкил, -O-(C1-C8алкил) или -OR14, при условии, что если значение m радикала Ym(Rb) равно 0, то R5 не является Н; R6 означает -Н; R7 означает -Ym-(Rc), где Rc означает -O-(С1-С8алкил) или -NH(фенил), R8 означает -Ym(Rd), где Rd означает -Н, -OH, R9, R10, R11, R12 и R13 независимо означают -Ym(Re), где Re означает -Н, галоген, 5-6-членный гетероцикл, содержащий 2 гетероатома, выбранных из N или О, -OR14, или -O-C(O)OR14; каждый R14 независимо означает -Н, -С1-С8алкил, -фенил, 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, который представляет собой S; каждый Y независимо означает -С1-С8алкилен-; каждый m независимо равен 0 или 1. 16 н. и 25 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 ил.
Реферат
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается тригетероциклических соединений, композиций, содержащих тригетероциклическое соединение, и способов, полезных при лечении или профилактике рака или новообразований, включающих введение эффективного количества тригетероциклического соединения. Соединения, композиции и способы по изобретению также полезны при лечении или профилактики рака или новообразований или для ингибирования роста раковой клетки или опухолевой клетки, лечении или профилактике вирусной инфекции или для ингибирования репликации или инфекционности вируса.
2. Предпосылки изобретения
2.1 Рак и новообразования
Раком поражено в мире порядка 20 миллионов взрослых и детей, и за этот год выявлено более 9 миллионов новых случаев (международное агентство по изучению рака; www.irac.fr). Согласно американскому обществу по борьбе с раком ожидается, что порядка 563100 американцев может умереть от рака в этом году, более 1500 человек в день. С 1990 только в Соединенных Штатах от рака погибло почти пять миллионов, и выявлено порядка 12 миллионов новых случаев.
В настоящее время раковая терапия включает хирургическую операцию, химиотерапию и/или лучевую терапию в целях уничтожения опухолевых клеток в организме пациента (см., например, Stockdale, 1998, "Principles of Cancer Patient Management", in Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Все указанные способы несут определенные сложности для пациента. Операция, например, может быть противопоказана в связи с состоянием здоровья пациента или может быть неприемлема для пациента. Кроме того, хирургическое вмешательство может привести к неполному удалению опухолевой ткани. Лучевая терапия эффективна, только когда облучаемая опухолевая ткань обладает большей чувствительностью к облучению, чем нормальная ткань, и, кроме того, лучевая терапия часто может вызывать серьезные побочные эффекты (Id.) Что касается химиотерапии, существует множество химиотерапевтических средств, приемлемых для лечения новообразований. Однако несмотря на доступность ряда химиотерапевтических средств химиотерапия имеет множество недостатков (см., например, Stockdale, 1998, "Principles Of Cancer Patient Management" in Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10). Почти все химиотерапевтические средства являются токсичными, и химиотерапия ведет к существенным и часто опасным, побочным эффектам, включая сильную тошноту, подавление деятельности косного мозга, иммуносупрессию и т.д. Кроме того, многие опухолевые клетки устойчивы или развивают устойчивость к химиотерапевтическим средствам через множественную лекарственную устойчивость.
Tamura et al., JP 93086374, раскрывают метациклопродигиозин и/или продигиозин-25C как полезные при лечении лейкоза, но приводят данные только для активности продигиозина-25C в отношении клеток L-5178Y in vitro. Hirata et al., JP 10120562, описывают применение циклопродигиозина в качестве ингибитора вакуолярного АТФазного протонного насоса и считают, что циклопродигиозин может обладать усиливающей противоопухолевую активность способностью. Hirata et al., JP 10120563, описывают применение циклопродигиозина в качестве терапевтического средства против лейкоза, в качестве иммунодепрессанта и в качестве индуцирующего апоптоз фактора. В JP 61034403, от Kirin Brewery Co. Ltd, описана способность продигиозина увеличивать время выживания мышей с лейкозом. Boger, 1988, J. Org. Chem. 53:1405-1415 описывает цитотоксическую активность продигиозина, продигиозена и 2-метил-3-пентилпродигиозена in vitro в отношении лейкозных клеток P388 мышей. Национальный институт рака (см. web-сайт Developmental Therapeutics Program of the NCI/NIH), описывает данные, полученные из результатов скрининга опухолевой клеточной линии человека, включая скрининг для бутилциклогептил-продигинин-HCl; однако исследование не показывает, что используемые для скринига соединения являются селективными в отношении раковых клеток (например, в сравнении с нормальными клетками).
Таким образом, в данной области существует настоятельная необходимость в новых соединениях, композициях и способах, полезных при лечении рака и новообразований, характеризующихся сниженными побочными эффектами или отсутствием побочных эффектов. Кроме того, существует потребность в способах лечения рака, обеспечивающих специфическое лечение в отношении раковых клеток с повышенной специфичностью и пониженной токсичностью.
2.2 Вирусы и заболевания
Помимо рака большое число заболеваний людей и животных обусловлено вирулентными и оппортунистическими вирусными инфекциями (см., Belshe (Ed.) 1984 Textbook of Hurnan Virology, PSG Publishing, Littleton, MA). Вирусные заболевания широкого ряда тканей, включая дыхательные пути, ЦНС, кожу, мочеполовую систему, глаза, уши, иммунную систему, желудочно-кишечный тракт и костно-мышечную систему, поражают большое число людей всех возрастов (см., Table 328-2 In: Wyngaarden and Smith, 1988, Cecil Textbook of Medicine, 18th Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp.1750-1753).
Хотя приложены значительные усилия для разработки эффективной противовирусной терапии, вирусные инфекции продолжают угрожать жизням миллионов людей во всем мире. В основном попытки создания противовирусных лекарственных средств сфокусированы на некоторых стадиях цикла жизни вируса (см., например, Mitsuya, H., et al., 1991, FASEB J. 5:2369-2381, discussing HIV). Однако общим недостатком, связанным с использованием многих современных противовирусных лекарственных средств, являются вредные побочные эффекты, такие как токсичность в отношении организма “хозяина” или устойчивость некоторых вирусных штаммов.
Таким образом, в данной области существует потребность в противовирусных соединениях, композициях и способах, позволяющих безопасно и надежно лечить вирусное заболевание и не имеющих вышеуказанных недостатков.
Цитирование и идентификация любой ссылки из раздела 2 данной заявки не является признанием того, что указанная ссылка определяет известный уровень техники для настоящего изобретения.
3. Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (Ia):
и их фармацевтически приемлемых солей, где:
Q1 означает -O-, -S- или -N(R1)-;
Q2 означает -C(R3)- или -N-;
Q3 означает -C(R5)- или -N-;
Q4 означает -C(R9)- или -N-;
R1 означает -Ym(Ra), где -Ra означает -H, -OH, -C1-C8алкил, -C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12-циклоалкил, -фенил, -нафтил,
-3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(О)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(О)2R14, -OS(О)2O-,
-O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14,
-C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14,
-NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14 или -NR14C(S)N(R14)2;
R2 означает -H, -C1-C8алкил или -OH;
R3, R4 и R5 независимо означают -Ym(Rb), где Rb означает -H, галоген, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8алкил, -O-(C1-C8алкил),
-C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил,
-нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14,
-O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14,
-C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, или R3 и R4, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членное кольцо, при условии, что если Q3 означает -C(R5)- и m=0, то R5 не является H;
R6 означает -H, галоген, -OH, -NH2, -C1-C8алкил или -O-(C1-C8алкил);
R7 означает -Ym-(Rc), где -Rc означает -C1-C8алкил,
-O-(C1-C8алкил), -O-бензил, -OH, -NH2, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил),
-N(нафтил)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8алкинил, -OR14, -O(CH2)nOR14,
-C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14,
-О(СН2)nC(O)O(СН2)nCH3, -O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14,
-O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14,
-NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14,
-NR14C(S)N(R14)2;
R8 означает -Ym(Rd), где -Rd означает -H, -OH, галоген, амино, -NH(C1-C5алкил), -N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2,
-NH(нафтил), -N(нафтил)2, -CN, -NO2, N3, -C1-C8алкил,
-О-(C1-C8алкил), -(C1-C8алкил)-OH, -C2-C8алкенил,
-C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил,
-3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(О)OR14, -C(O)NHRl4, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
-O-C(S)NHR14, О-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
R9, R10, R11, R12 и R13 независимо означают -Ym(Re), где Re означает -H, галоген, -NH2, C1-C8алкил, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил),
-N(нафтил)2, -C(O)NH(C1-C5алкил), -C(O)N(C1-C5алкил)2,
-NHC(O)(C1-C5алкил), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, N3,
3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, О-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
-O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, или R11 и R12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членный гетероцикл;
каждый R14 независимо означает -H, -C1-C8алкил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -C2-C8алкенил или -C2-C8алкинил;
каждый Y независимо означает -C1-C8алкилен-, -C2-C8алкенилен- или -C2-C8алкинилен-;
каждый m независимо равен 0 или 1; и
каждый n независимо означает целое число, изменяющееся в пределах от 0 до 6.
В некоторых конкретных вариантах осуществления -O-бензил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает 3-метоксибензилокси.
В некоторых конкретных вариантах осуществления -фенил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает фенилдиметиламин. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает фенилдиметиламин.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -ОСН2C(O)OC2Н5.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает бензилоксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает бензилоксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает парабромфенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)R14 и R14 означает парабромфенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления Ra означает парагидроксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления Ym означает -CH2- и R14 означает парагидроксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -NH(фенил)OCH3.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R1 означает -(CH2)2OS(O)2O-.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R11 и R12 не объединяются вместе с атомом углерода, к которому присоединена каждая из групп.
Далее, изобретение касается композиций, содержащих фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и эффективное количество соединения, имеющего формулу (Ia):
и их фармацевтически приемлемых солей, где:
Q1 означает -O-, -S- или -N(R1)-;
Q2 означает -C(R3)- или -N-;
Q3 означает -C(R5)- или -N-;
Q4 означает -C(R9)- или -N-;
R1 означает -Ym(Ra), где -Ra означает -H, -OH, -C1-C8алкил,
-C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил,
-нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(О)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(О)2R14, -OS(О)2O-,
-O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14,
-C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14,
-NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14 или -NR14C(S)N(R14)2;
R2 означает -H, -C1-C8алкил или -OH;
R3, R4 и R5 независимо означают -Ym(Rb), где Rb означает -H, галоген, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8алкил, -O-(C1-C8алкил),
-C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил,
-нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14,
-O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14,
-C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, или R3 и R4, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членное кольцо, при условии, что если Q3 означает -C(R5)- и m=0, то R5 не является H;
R6 означает -H, галоген, -OH, -NH2, -C1-C8алкил или -O-(C1-C8алкил);
R7 означает -Ym-(Rc), где -Rc означает -C1-C8алкил,
-O-(C1-C8алкил), -O-бензил, -OH, -NH2, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил),
-N(нафтил)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8алкинил, -OR14, -O(CH2)nOR14,
-C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14,
-О(СН2)nC(O)O(СН2)nCH3, -O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14,
-O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14,
-NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14,
-NR14C(S)N(R14)2;
R8 означает -Ym(Rd), где -Rd означает -H, -OH, галоген, амино, -NH(C1-C5алкил), -N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2,
-NH(нафтил), -N(нафтил)2, -CN, -NO2, N3, -C1-C8алкил,
-О-(C1-C8алкил), -(C1-C8алкил)-OH, -C2-C8алкенил,
-C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил,
-3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(О)OR14, -C(O)NHRl4, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
-O-C(S)NHR14, О-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
R9, R10, R11, R12 и R13 независимо означают -Ym(Re), где Re означает -H, галоген, -NH2, C1-C8алкил, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил),
-N(нафтил)2, -C(O)NH(C1-C5алкил), -C(O)N(C1-C5алкил)2,
-NHC(O)(C1-C5алкил), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, N3,
3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, О-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
-O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2 или R11 и R12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членный гетероцикл;
каждый R14 независимо означает -H, -C1-C8алкил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -C2-C8алкенил или -C2-C8алкинил;
каждый Y независимо означает -C1-C8алкилен-, -C2-C8алкенилен- или -C2-C8алкинилен-;
каждый m независимо равен 0 или 1; и
каждый n независимо означает целое число, изменяющееся в пределах от 0 до 6.
В некоторых конкретных вариантах осуществления
-O-бензил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает 3-метоксибензилокси.
В некоторых конкретных вариантах осуществления -фенил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает фенилдиметиламин. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает фенилдиметиламин.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -ОСН2C(O)OC2Н5.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает бензилоксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает бензилоксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает парабромфенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)R14 и R14 означает парабромфенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления Ra означает парагидроксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления Ym означает -CH2- и R14 означает парагидроксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -NH(фенил)OCH3.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R1 означает -(CH2)2OS(O)2O-.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R11 и R12 не объединяются вместе с атомом углерода, к которому присоединена каждая из групп.
Согласно другому аспекту изобретение касается способов лечения рака у пациента, включающих введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, имеющего вышеуказанную формулу (Ia), где Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 и R10-R13 определены выше для соединений формулы (Ia).
Согласно еще одному из аспектов изобретение касается способов лечения, направленного против вируса и вирусной инфекции у пациента, включающих введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, имеющего вышеуказанную формулу (Ia), где Q1-Q4, R2, R4, R6-R8 и R10-R13 определены выше для соединений формулы (Ia).
Дальнейший аспект настоящего изобретения касается способов, полезных для получения тригетероциклических соединений, имеющих формулу (Ia).
По одному из вариантов осуществления изобретение касается способа получения соединения, имеющего формулу (Ia):
включающего контактирование соединения формулы (II)
с соединением формулы (iv)
в присутствии органического растворителя и протонной кислоты за период времени и при температуре, достаточных для получения соединения формулы (Ia),
где
Q1 означает -O-, -S- или -N(R1)-;
Q2 означает -C(R3)- или -N-;
Q3 означает -C(R5)- или -N-;
Q4 означает -C(R9)- или -N-;
R1 означает -Ym(Ra), где -Ra означает -H, -OH, -C1-C8алкил,
-C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил,
-нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(О)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(О)2R14, -OS(О)2O-,
-O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14,
-C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14,
-NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14 или -NR14C(S)N(R14)2;
R2 означает -H, -C1-C8алкил или -OH;
R3, R4 и R5 независимо означают -Ym(Rb), где Rb означает -H, галоген, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8алкил, -O-(C1-C8алкил),
-C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил,
-нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14,
-O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14,
-C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, или R3 и R4, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членное кольцо, при условии, что если Q3 означает -C(R5)- и m=0, то R5 не является H;
R6 означает -H, галоген, -OH, -NH2, -C1-C8алкил или -O-(C1-C8алкил);
R7 означает -Ym-(Rc), где -Rc означает -C1-C8алкил,
-O-(C1-C8алкил), -O-бензил, -OH, -NH2, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил),
-N(нафтил)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8алкинил, -OR14, -O(CH2)nOR14,
-C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14,
-О(СН2)nC(O)O(СН2)nCH3, -O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14,
-O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14,
-NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14,
-NR14C(S)N(R14)2;
R8 означает -Ym(Rd), где -Rd означает -H, -OH, галоген, амино, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2,
-NH(нафтил), -N(нафтил)2, -CN, -NO2, N3, -C1-C8алкил,
-О-(C1-C8алкил), -(C1-C8алкил)-OH, -C2-C8алкенил,
-C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил,
-3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(О)OR14, -C(O)NHRl4, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
-O-C(S)NHR14, О-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
R9, R10, R11, R12 и R13 независимо означают -Ym(Re), где Re означает -H, галоген, -NH2, C1-C8алкил, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил),
-N(нафтил)2, -C(O)NH(C1-C5алкил), -C(O)N(C1-C5алкил)2,
-NHC(O)(C1-C5алкил), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, N3,
3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, О-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
-O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, или R11 и R12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членный гетероцикл;
каждый R14 независимо означает -H, -C1-C8алкил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -C2-C8алкенил или -C2-C8алкинил;
каждый Y независимо означает -C1-C8алкилен-, -C2-C8алкенилен- или -C2-C8алкинилен-;
каждый m независимо равен 0 или 1; и
каждый n независимо означает целое число, изменяющееся в пределах от 0 до 6.
В некоторых конкретных вариантах осуществления -O-бензил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает 3-метоксибензилокси.
В некоторых конкретных вариантах осуществления -фенил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает фенилдиметиламин. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает фенилдиметиламин.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -ОСН2C(O)OC2Н5.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает бензилоксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает бензилоксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает парабромфенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)R14 и R14 означает парабромфенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления Ra означает парагидроксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления Ym означает -CH2- и R14 означает парагидроксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -NH(фенил)OCH3.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R1 означает -(CH2)2OS(O)2O-.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R11 и R12 не объединяются вместе с атомом углерода, к которому присоединена каждая из групп.
Согласно другому варианту осуществления изобретение касается способа получения соединения, имеющего формулу (Ia):
указанный способ включает стадии:
(a) контактирования соединения формулы (II)
с соединением формулы (v)
где M означает Li, Na, K, Rb или Cs,
в присутствии по существу безводного апротонного органического растворителя за период времени и при температуре, достаточных для получения соединения формулы (vi),
где M принимает вышеуказанные значения, и
(b) протонирования соединения формулы (vi) с помощью донора H+ за период времени и при температуре, достаточных для получения соединения формулы (Ia),
где
Q1 означает -O-, -S- или -N(R1)-;
Q2 означает -C(R3)- или -N-;
Q3 означает -C(R5)- или -N-;
Q4 означает -C(R9)- или -N-;
R1 означает -Ym(Ra), где -Ra означает -H, -OH, -C1-C8алкил,
-C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил,
-нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(О)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(О)2R14, -OS(О)2O-,
-O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14,
-C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14,
-NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14 или -NR14C(S)N(R14)2;
R2 означает -H, -C1-C8алкил или -OH;
R3, R4 и R5 независимо означают -Ym(Rb), где Rb означает -H, галоген, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -C1-C8алкил, -O-(C1-C8алкил),
-C2-C8алкенил, -C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил,
-нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14,
-O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14,
-O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14,
-S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14,
-O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14,
-C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, или R3 и R4, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членное кольцо, при условии, что если Q3 означает -C(R5)- и m=0, то R5 не является H;
R6 означает -H, галоген, -OH, -NH2, -C1-C8алкил или -O-(C1-C8алкил);
R7 означает -Ym-(Rc), где -Rc означает -C1-C8алкил,
-O-(C1-C8алкил), -O-бензил, -OH, -NH2, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2,
-NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил), -N(нафтил)2, -CN, -NO2, -N3, -C2-C8алкинил, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -О(СН2)nC(O)O(СН2)nCH3,
-O-C(S)R14, -O-C(S)OR14, -O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14,
-C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14,
-NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
R8 означает -Ym(Rd), где -Rd означает -H, -OH, галоген, амино, -NH(C1-C5алкил), -N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2,
-NH(нафтил), -N(нафтил)2, -CN, -NO2, N3, -C1-C8алкил,
-О-(C1-C8алкил), -(C1-C8алкил)-OH, -C2-C8алкенил,
-C2-C8алкинил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил,
-3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(О)OR14, -C(O)NHRl4, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
-O-C(S)NHR14, О-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2;
R9, R10, R11, R12 и R13 независимо означают -Ym(Re), где Re означает -H, галоген, -NH2, C1-C8алкил, -NH(C1-C5алкил),
-N(C1-C5алкил)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(нафтил),
-N(нафтил)2, -C(O)NH(C1-C5алкил), -C(O)N(C1-C5алкил)2,
-NHC(O)(C1-C5алкил), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, N3,
3-9-членный гетероцикл, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14,
-C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2,
-C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,
-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, О-C(S)R14, -O-C(S)OR14,
O-C(S)NHR14, -O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2,
-NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,
-NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, или R11 и R12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-9-членный гетероцикл;
каждый R14 независимо означает -H, -C1-C8алкил, -C3-C12циклоалкил, -фенил, -нафтил, -3-9-членный гетероцикл, -C2-C8алкенил или -C2-C8алкинил;
каждый Y независимо означает -C1-C8алкилен-, -C2-C8алкенилен- или -C2-C8алкинилен-;
каждый m независимо равен 0 или 1; и
каждый n независимо означает целое число, изменяющееся в пределах от 0 до 6.
В некоторых конкретных вариантах осуществления -O-бензил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает 3-метоксибензилокси.
В некоторых конкретных вариантах осуществления -фенил является незамещенным.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает фенилдиметиламин. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает фенилдиметиламин.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -ОСН2C(O)OC2Н5.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает бензилоксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)NHR14 и R14 означает бензилоксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R14 означает парабромфенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления R1 означает -С(О)R14 и R14 означает парабромфенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления Ra означает парагидроксифенил. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления Ym означает -CH2- и R14 означает парагидроксифенил.
В некоторых конкретных вариантах осуществления R7 означает -NH(фенил)OCH3.
В некоторых конкретных вариантах осу