Составы для местного нанесения, включающие производное 1-n-арилпиразола и формамидин

Составы для местного нанесения, включающие производное 1-n-арилпиразола и формамидин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка имеет приоритет предварительно поданной в US заявке USSN 60/530525, зарегистрированной 17 декабря, 2003, и заявки на применение US USSN 10/783459, зарегистрированной 20 февраля, 2004, которые включены в настоящее описание в виде ссылок, вместе с каждым документом, приведенным в указанных описаниях. Делается отсылка также к заявке USSN 10/374627, зарегистрированной 26 февраля, 2003, озаглавленной «Производные 1-N-арилпиразола для профилактики заболеваний, передаваемых членистоногими и москитами». Эта заявка и все заявки, а также предшествующие публикации, приведенные в настоящем описании (включая доклады, приведенные в тексте или в описании), и все документы, приведенные здесь («документы, приведенные в заявке»), и все документы, приведенные в них или ссылки на документы, приведенные в заявке, являются явно включенными в виде ссылок.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение обеспечивает новые составы для местного нанесения, содержащие, по крайней мере, одно производное 1-N-арилпиразола и, по крайней мере, один формамидин, такой как амитраз, и способы лечения инфекций у животных и птиц, вызванных паразитами, с помощью местного нанесения составов по изобретению. Составы по изобретению демонстрируют активность против эктопаразитов, таких как блохи и клещи, и в значительной степени превосходят составы, содержащие только производное 1-N-арилпиразола, такое как фипронил, таким образом, демонстрируя синергизм. Данный результат тем более удивителен, поскольку амитраз не признан как продукт, используемый против блох.

Уровень техники

Паразитарные заболевания могут быть вызваны как эндопаразитами, так и эктопаразитами. Как используется в настоящем описании, эндопаразиты относятся к тем паразитам, которые живут в теле хозяина или внутри органов (таких как желудок, легкие, сердце, кишечник и так далее) или просто под кожей.

Эктопаразиты относятся к тем паразитам, которые живут на внешней поверхности хозяина, но, тем не менее, вытягивают питательные вещества из организма. Эндопаразитические заболевания могут быть классифицированы в зависимости от класса паразита, вызывающего инфекцию. Например, к эндопаразитическим болезням относят гельминтоз из-за инвазии организма паразитарными червями, известными как гельминты. Гельминтоз представляет собой распространенную и серьезную всемирную экономическую проблему, вызывающую инфицирование домашних животных, таких как свиньи, овцы, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки, и домашняя птица. Многие из этих инфекций, вызванных группой червей, определенные как нематоды, вызывают болезни у различных разновидностей животных во всем мире. Эти болезни часто серьезны и могут заканчиваться смертью инфицированного животного. Наиболее типичными видами нематод животных, упомянутых выше, являются, но без ограничения, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Большинство паразитов являются конкретными разновидностями (заражают только одного хозяина) и в основном имеют предпочтительное местообитание внутри животного. Таким образом, Haemonchus и Ostertagia, прежде всего, заражают желудок, в то время как Nematodirus и Cooperia, главным образом, атакуют кишечник. Другие эндопаразиты находятся в сердце, глазах, легких, кровеносных сосудах и т.п., в то время как все другие являются подкожными паразитами. Гельминтоз может приводить к слабости, потере в весе, анемии, повреждению кишечника, недоеданию и повреждению других органов. Если животное оставлять без лечения, эти заболевания могут закончиться его смертью.

Примеры эндопаразитов, которые заражают животных и человека, включают, без ограничений, желудочно-кишечных паразитов, относящихся к Ancylostoma, Necator, Ascaridia, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius и т.п. Другие эндопаразиты, которые заражают животных и человека, найдены в крови или в других органах. Примерами таких паразитов являются, но без ограничения, филяриозные черви Wuchereria, Brugia, Onchocerca и им подобные, также как внекишечные стадии кишечных червей Strongylides и Trichinella. Эктопаразиты, заражающие человека и домашних животных, включают членистоногих, таких как иксодовые клещи, блохи, клещи, москиты, вши и т.п., вызывают инфекции, которые могут закончиться передачей серьезных и даже фатальных болезней.

Заражения вызываются эктопаразитарными членистоногими, которыми являются, но без ограничения, иксодовые клещи, клещи, вши, жигалки осенние, жигалки коровьи, мясные мухи, лицевые мухи, блохи, москиты и т.п., представляют собой также серьезную проблему. Инфекции, вызванные этими паразитами, приводят не только в потере крови и к поражениям кожи, но также могут мешать нормальным пищевым привычками и, таким образом, вызывают потерю в весе. Эктопаразитарные заражения организма могут закончиться передачей серьезных болезней, включая, но без ограничения, энцефалит, анаплазмоз, бабазиоз, пятнистую лихорадку, болезнь Лима, эрлихиоз, вирус Западного Нила, оспу свиньи, малярию, желтую лихорадку и т.п., многие из которых могут быть фатальными для организма. Животные в одно и же время могут быть инфицированы несколькими разновидностями паразитов, поскольку инфекция, вызванная одним паразитом, может ослабить животное и сделать его более восприимчивым к инфекции, вызванной другой разновидностью паразита.

Многие из соединений, используемых в настоящем изобретении, также активны против домашних вредителей, включая, но без ограничения, тараканов, Blatella sp., вещевую моль, Tineola sp., коврового жука, Attagenus sp. и комнатную муху Musca domestica, и против Solenopsis invicta (огненные муравьи), термитов и т.п.

Кроме того, эти соединения применимы против сельскохозяйственных вредителей, таких как тля (Acyrthiosiphon sp.), саранча и долгоносики, также как против насекомых-вредителей, которые нападают на запасенное зерно, таких как Tribolium sp., и против насекомых на ранних стадиях развития, живущих на ткани растений. Антигельминтные соединения также применимы в качестве нематодицидов для контроля почвенных нематод, который может быть важным с точки зрения сельского хозяйства.

Антипаразитарные агенты также применимы для лечения и/или профилактики гельминтоза у домашних животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, лошади, собаки, кошки, козы, свиньи и домашняя птица. Они также применимы для профилактики и лечения инфекций, вызванных паразитами этих животных, такими как эктопаразиты, а именно иксодовые клещи, клещи, вши, блохи, москиты и т.п. Они также эффективны при лечении инфекций, вызванных паразитами людей.

Различные способы получения антипаразитарных составов известны среднему специалисту. Они включают оральные составы, приманки, добавки к пище, порошки, шампуни и так далее. Составы для локальных местных нанесений антипаразитарных составов также известны среднему специалисту. Например, pour-on (моющие) растворы, содержащие 1-N-фенилпиразольные производные, такие как фипронил, известны среднему специалисту и описаны, например, в US 6010710, US 6413542, US № 6001384, US 6413542, также в находящейся на совместном рассмотрении заявке 10/120691, поданной 11 апреля 2002, которая в настоящий момент является выданной заявкой. Другие способы получения антипаразитарных агентов включают spot-on (капли на холку) составы или спреи.

Составы spot-on являются хорошо известными с точки зрения техники местного высвобождения антипаразитарного агента на ограниченной поверхности хозяина. Например, US 5045536 описывает такие составы для эктопаразитов. Описания других spot-on составов включают US 6426333 и US 6482425 и заявку USSN 10/155397, выданная и опубликованная заявка № US 2003-0050327 A1. Ссылка также относится к № US 2003-166688 A1. WO 01/957715 описывает способ контролирования эктопаразитов у небольших грызунов, также как прерывание или предупреждение заболеваний, вызванных членистоногими или небольшими грызунами, которые включают применение spot-on составов, таких как локальные композиции, на кожу или шерсть грызунов.

1-N-Арилпиразолы, как класс химических веществ, хорошо известны среднему специалисту, также как способы их применения для контролирования паразитов, включая насекомых, таких как блохи, клещи, вши или москиты у млекопитающих, к которым относят домашний крупный рогатый скот или аналогичных животных, или птиц, при этом составы используют как сами по себе или в комбинации с другими пестицидами, такими как регуляторы роста насекомых. См., например, ЕР-А-295217, ЕР 295177, ЕР-А-840686, ЕР-А-352944, WO 00/35844, WO 98/39972, US 5122530, 5236938, 5232940, 5576429, 5814652, 5567429, 6090751 и 6096329, также как US 2002-90381-A1. Смотри также одновременно рассматриваемые заявки USSN 07/719942; 08/933016; 09/174598; 08/863182 и 08/863692. Соединения из семейств, определенных в указанных патентах, являются очень активными, и одно из этих соединений, 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол, или фипронил, особенно является эффективным, но не исключительно эффективным, против блох и клещей. 1-Арилпиразолы проявляют свою активность путем распространения через сальные железы животного.

WO-A-87/3781, ЕР-А-295117 и ЕР-А-500209 описывают класс инсектицидов, которые являются N-фенилпиразольными производными. Эти соединения приведены, как имеющие активность против очень большого числа паразитов, включая насекомых и клещей, в областях столь же различных, как сельское хозяйство, здравоохранение и ветеринарная медицина. В этих документах сообщается, что указанные инсектицидные соединения могут быть введены различными путями: оральным, парентеральным, через кожу или местным нанесением. Местное нанесение включает, в частности, растворы для промывания кожи (pour-on) или растворы на холку (spot-on), спреи, микстуры, ванны, души, сильные потоки воды, порошки, жиры, шампуни, кремы и так далее. Кожные растворы pour-on могут быть введены чрескожно. Пример 9 ЕР-А-295117 и пример 29 ЕР-А-500209 описывают pour-on растворы, содержащие 15% инсектицида и 85% диметилсульфоксида, для чрескожного введения инсектицида. 1-N-Арилпиразольные производные известны среднему специалисту для профилактики, лечения или контроля эктопаразитарной инвазии у животных, таких как кошки, собаки и крупный рогатый скот.

Амитраз известен из уровня техники как пестицид, который используется для контролирования красных паукообразных клещей, лиственных клещей, чешуйчатых насекомых и тли. Касательно животных амитраз используют для контролирования иксодовых клещей, клещей и вшей. Extoxnet http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/амитраз.htm1. Несмотря на это, амитраз не известен среднему специалисту для лечения от блох. Амитраз принадлежит к формамидиновой химической группе, которая включает хлордимеформ и хлормебуформ, каждый из которых является полезным в защите сельскохозяйственной культуры. Амитраз, описанный в US 3781355 и 3864497 (содержание которых при этом включено путем ссылки во всей своей полноте), имеет следующую структуру:

Другие соединения, которые известны среднему специалисту для лечения или контроля инвазии эндо- и эктопаразитом, включают мильбемицин или авермектиновые производные. Авермектиновые и мильбемициновые ряды соединений являются сильными антигельминтовыми и антипаразитарными агентами против широкого ряда внутренних и внешних паразитов. Соединения, которые соответствуют этим рядам соединений, являются или природными продуктами, или их полусинтетическими производными. Структуры этих двух рядов соединений близко связаны, и обе они имеют комплекс 16-членного макроциклического лактонового кольца; несмотря на это, мильбемицин не содержит агликоновый заместитель в 13-положении лактонового кольца. Природный продукт авермектин раскрыт в US 4310519 to Albers-Schonberg et al., и 22, 23-дигидроавермектиновые соединения раскрыты в Chabala et al., US 4199569. Общим обзором авермектинов, который включает описание их применения в отношении человека и животных, является «Ivermectin и Abamectin» W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Мильбемицины природного происхождения описаны у Aoki et al., US 3950360, также как в различных ссылках, приведенных в «The Merck Index» 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны среднему специалисту и описаны, например, в US 5077308, US 4859657, US4963582, US 4855317, US 4871719, US 4874749, US 4427663, US 4310519, US 4199569, US 5055596, US 4973711, US 4978677 и US 4920148.

Авермектины и мильбемицины содержат одно и то же общее 16-членное макроциклическое лактоновое кольцо; несмотря на это, мильбемицины не имеют дисахаридный заместитель в 13-положении лактонового кольца. В то время как большинство авермектиновых соединений известны среднему специалисту, характерная структура данного класса соединений является следующей:

где прерывистая линия означает простую или двойную связь в 22, 23-положенииях;

R₁ представляет собой водород или гидроксильную группу, при условии, что R₁ присутствует, только когда прерывистая линия означает простую связь;

R₂ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или алкенил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;

R₃ представляет собой гидроксигруппу, метоксигруппу или = NOR₅, где

R₅ представляет собой водород или низший алкил; и

R₄ представляет собой водород, гидроксигруппу или

где R₆ представляет собой гидроксигруппу, аминогруппу, моно- или динизшую алкиламиногруппу или низшую алканоиламиногруппу.

Предпочтительными соединениями являются авермектин Bla/Blb (абамектин), 22, 23-дигидроавермектин Bla/Blb (ивермектин) и 4"-ацетиламино-5-кетоксиминовое производное авермектина Bla/Blb. Оба, и абамектин, и инвермектин, хорошо проявили себя в широком спектре антипаразитарных агентов.

Структуры абамектина и ивермектина являются следующими:

в которой для абамектина прерывистая линия представляет собой двойную связь и

R₁ отсутствует, а для ивермектина двойная связь представляет собой простую связь и R₁ представляет собой водород; и

R₂ представляет собой изопропил или втор.-бутил.

4''-Ацетиламино-5-кетоксиминовые производные авермектина Bla/Blb имеют следующую структурную формулу:

где R₂ представляет собой изопропил или втор.-бутил.

Авермектиновые продукты обычно получают в виде смеси, содержащей, по крайней мере, 80% соединения, где R₂ представляет собой втор.-бутил, и не более чем 20% соединения, где R₂ представляет собой изопропил.

Другие предпочтительные авермектины включают эмамектин, эприномектин и дорамектин. Дорамектин раскрыт в US 5089490 и ЕР 214738. Это соединение имеет следующую структуру:

В представленных составах ивермектин и эприномектин являются особенно предпочтительными. Характерная структура для мильбемицина является той, как мильбемицин α₁:

Особенно предпочтительным авермектином является моксидектин, который имеет следующую структуру:

Соединение раскрыто в US 5089490.

Другие классы соединений являются известными для лечения от эндо- и эктопаразитов. Эти классы включают бензимидазолы, которые являются эффективными против ленточных червей, легочных червей и круглых червей, имидазотиазолы, которые являются эффективными против круглых червей, ленточных червей и легочных червей, и пиретроиды. Примеры бензимидазолов включают альбендазол (US 3915986); фенбензазол (US 3954791), мебендазол (US 3657261), оксибензазол (US 3574845) и триклабензазол (US 4197307). Примером имидазотиазола является левамизол (US 3529350).

Пиретроиды представляют собой класс природных или синтезируемых производных инсектицида. Синтетические пиретроиды включают пиретрин I и пиретрин II. Синтетические пиретроиды включают перметрин (US 4113968), резметрин и сумитрин (US 3934023 и 2348930), дельтаметрин и фенвалерат.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые составы для местного нанесения, содержащие, по крайней мере, одно производное 1-N-арилпиразола и формамидин, такой как, но без ограничения, амитраз, а также способы лечения, контролирования или профилактики паразитарных инвазий у животных или птиц. Составы по изобретению включают pour-on, spot-on или спрейные составы и могут включать, кроме того, эктопаразитициды, такие как IGR соединение, авермектин или мильбемициновое производное, или пиретроидные инсектициды, и антигельминтицины, такие как бензимидазолы и имидазотиазолы. Состав по изобретению обеспечивает большую продолжительность действия на паразитов с большей скоростью. Соединения с формулой по изобретению остаются эффективными до трех месяцев от момента первого применения. Более того, составы по изобретению предотвращают прикрепление клеща к животному, таким образом, обеспечивая защиту против болезней, вызванных клещом. Эктопаразиты, которых можно контролировать, от которых можно лечить или предупреждать заболевания, включают иксодовых клещей, блох, клещей, чесотку, вшей, москитов, мух и бычьих оводов.

Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает антипаразитарный spot-on (капли на холку) состав, который включает:

a) эффективное количество эктопаразитарной комбинации, включающей 1-N-арилпиразольное производное и формамидин;

b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий связующий носитель;

c) необязательно, ингибитор кристаллизации.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает антипаразитарный pour-on (моющий) состав, который включает:

a) эффективное количество эктопаразитарной комбинации, включающей 1-N-арилпиразольное производное и амитраз;

b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий связующий носитель;

c) необязательно, ингибитор кристаллизации; и

d) необязательно, антиоксидант.

Также настоящее изобретение обеспечивает антипаразитарный состав в виде спрея, который включает:

а) эффективное количество эктопаразитарной комбинации, включающей 1-N-арилпиразольное производное и амитраз;

b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий связующий носитель.

Кроме того, воплощения по настоящему изобретению представляют собой spot-on, pour-on или спрейные составы, которые, кроме того, содержат, по крайней мере, один дополнительный антипаразитарный или антигельминтный агент, такой как IGR соединение, мильбемицин или авермектиновое производное, пиретроид, бензимидазол, такой как альбендазол, фенбензазол, мебендазол, оксибендазол, или триклобендазол, или имидазотиазол, такой как левамизол.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ профилактики, удаления или контролирования паразитов у млекопитающих или птиц, нуждающихся в этом, или в окружающей среде, где они обитают, который включает нанесение эффективного количества spot-on, pour-on или спрейного состава по изобретению на млекопитающее или птицу. Животные включают млекопитающих, таких как собаки, кошки, зебры и лошади, и птиц, таких как куры, индейки и перепелки. Окружающая среда включает местообитание животных, такое как подстилки для собак или кошек, конюшни и подстилки для кур.

Осуществление изобретения

Другие объекты, особенности и аспекты настоящего изобретения раскрыты или очевидны из данного раздела описания. Среднему специалисту должно быть понятно, что этот раздел представляет собой описание только типичных воплощений и не предназначен для ограничения более широких аспектов настоящего изобретения. Фактически среднему специалисту будет очевидно, что различные модификации и изменения могут быть сделаны в настоящем изобретении, не отступая от области или духа изобретения. Например, возможности, представленные или описанные как часть одного из воплощений, могут использоваться в другом воплощении, чтобы получить дополнительное воплощение. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает такие модификации и изменения, которые находятся в пределах области заявленных пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.

Для удобства некоторые условия, используемые в описании, примерах и зависимых пунктах формулы изобретения представлены в настоящем описании.

Определения: как используют в настоящем описании, термин "содержащий" в данном раскрытии может означать «включающий» или может иметь значение обычно данное термину «содержащий» в Патентном законе США.

Предпочтительные составы для местного нанесения включают те составы, в которых 1-N-арилпиразол представляет собой соединение формулы

где

R₁ представляет собой атом галогена, CN или алкил;

R₂ представляет собой S(O)_nR₃ или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галогеналкил;

R₃ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкил;

R₄ представляет собой водород, галоген, NR₅R₆, S(O)_mR₇, C(O)R₇, C(O)OR₇, алкил, галогеналкил, OR₈ или -N=C(R₉)(R₁₀) заместитель;

R₅ и R₆ независимо представляют собой атом водорода, алкил, галогеналкил, С(O)алкил, S(O)_rСF₃ или алкоксикарбонильный радикал или R₅ и R₆ вместе могут образовать кольцо, содержащее от 5 до 7 членов.

R₇ представляет собой алкил или галогеналкильную группу;

R₈ представляет собой алкил, галогеналкил или водород;

R₉ представляет собой алкил или водород;

R₁₀ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;

R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген CN или NO₂;

R₁₃ представляет собой атом галогена или галогеналкил, галогеналкокси, S(O)_qCF₃ или SF₅ группу;

m, n, q и r независимо друг от друга представляют собой целое число, равное 0, 1 или 2;

Х представляет собой трехвалентный атом азота или C-R₁₂ радикал, при этом три другие валентности на атоме углерода образуют часть ароматического кольца, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Более предпочтительный состав является тот, в котором 1-N-арилпиразол представляет собой соединение формулы

где

R₁ представляет собой атом галогена, CN или метил;

R₂ представляет собой S(O)_nR₃ или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галогеналкил;

R₃ представляет собой алкил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкинил;

R₄ представляет собой водород или атом галогена или NR₅R₆, S(O)_mR₇, C(O)R₇ или C(O)OR₇, алкил, галогеналкил или OR₈ или -N=C(R₉)(R₁₀) группу;

R₅ и R₆ независимо представляют собой атом водорода или алкил, галогеналкил, С(O)алкил, S(O)_rСF₃ или алкоксикарбонильную группу или R₅ и R₆ вместе могут образовывать кольцо, содержащее от 5 до 7 членов;

R₇ представляет собой алкил или галогеналкильный заместитель;

R₈ представляет собой алкил или галогеналкил, или водород;

R₉ представляет собой алкил или атом водорода;

R₁₀ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;

R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген CN или NO₂;

R₁₃ представляет собой атом галогена или галогеналкил, галогеналкокси, S(O)_qCF₃ или SF₅ группу;

m, n, q и r независимо друг от друга представляют собой целое число, равное 0, 1 или 2;

Х представляет собой трехвалентный атом азота или C-R₁₂, три другие валентности атома углерода образуют часть ароматического кольца; при условии, что когда R₁ представляет собой метил, тогда R₃ представляет собой галогеналкил, R₄ представляет собой NH₂,

R₁₁ представляет собой Сl, R₁₃ представляет собой СF₃ и Х представляет собой N или R₂ представляет собой 4,5-дицианоимидазол-2-ил, R₄ представляет собой Cl, R₁₁ представляет собой Cl, R₁₃ представляет собой СF₃ и Х представляет собой С-Сl; и/или

более предпочтительно настоящее изобретение обеспечивает антипаразитарный pour-on состав, в котором 1-N-арилпиразол в эктопаразитарной комбинации представляет собой соединение формулы (I), где

R₁ представляет собой атом галогена, CN или метил;

R₂ представляет собой S(O)_nR₃ или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галогеналкил;

R₃ представляет собой C₁-С₆-алкил или C₁-С₆-галогеналкил;

R₄ представляет собой водород или атом галогена; или NR₅R₆, S(O)_mR₇, C(O)R₇ или C(O)OR₇, алкил, галогеналкил или OR₈ или -N=C(R₉)(R₁₀);

R₅ и R₆ независимо представляют собой атом водорода или С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, С(O)С₁-С₆-алкил, S(O)_rСF₃, C₁-С₆-ацил или C₁-С₆-алкоксикарбонил; R₅ и R₆ вместе могут образовать кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, которое может включать один или два двухвалентных гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород или серу;

R₇ представляет C₁-С₆-алкил или C₁-С₆-галогеналкил;

R₈ представляет C₁-С₆-алкил или C₁-С₆-галогеналкил или атом водорода;

R₉ представляет C₁-С₆-алкил или атом водорода;

R₁₀ представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенную гетероарильную группу, в которой заместители выбирают из группы, включающей галоген, ОН, -О-C₁-С₆-алкил, -S-C₁-С₆-алкил, циано или C₁-С₆-алкил;

R₁₁ и R₁₂, независимо друг от друга представляют водород, галоген, CN или NO₂;

R₁₃ представляет галоген, C₁-С₆-галогеналкил, C₁-С₆-галогеналкокси, S(O)_qCl₃ или SF₅ группу; и

m, n, q и r независимо друг от друга имеют значения 0, 1 или 2;

(b) жидкий связующий носитель включает растворитель и сорастворитель, где растворитель выбран из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, дипропиленгликоль монометилового эфира, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, в частности N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтифталатные эфиры жирной кислоты, такой как диэтил или диизобутиладиапт, и смесь, по крайней мере, двух этих растворителей и сорастворителя, выбранного из группы, включающей этанол, изопропанол или метанол; и

(с) ингибитор кристаллизации, выбранный из группы, включающей анионогенное поверхностно-активное вещество, катионогенное поверхностно-активное вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество, соль амина, амфотерное поверхостно-активное вещество или поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол, полиоксиэтилированные эфиры сорбита; лецитин, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и акриловые производные, или смесь из ингибиторов кристаллизации.

Особенно предпочтительными в качестве pour-on состава являются те, в которых 1-N-арилпиразольное производное в эктопаразитарной комбинации представляет собой соединение, в котором кольцо, образованное с помощью двухвалентного алкиленового заместителя, представляющего собой R₅ и R₆ и атом азота, к которому R₅ и R₆ присоединены, имеет 5, 6 или 7 членов или в котором R₁ представляет собой CN, R₃ представляет собой C₁-С₆-галогеналкил, R₄ представляет собой NH₂, R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга представляют собой водород или галоген и R₁₃ представляет собой C₁-С₆-галогеналкил.

И, наконец, наиболее предпочтительными 1-N-арилпиразолами, которые предлагаются для применения в spot-on и pour-on составах по изобретению, являются:

(A) 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол; или

(B) 1-N-фенилпиразольное производное формулы

Другие 1-N-арилпиразольные производные, которые предлагается применить в составе по изобретению, как предпочтительные, представлены следующей формулой (II)

где

R₁₀₁ представляет собой циано, -С(O)алкил, C(S)NH₂, алкил, галогеналкил, С(=NОН)NН₂ или C(=NNH₂)NH₂;

R₁₀₂ представляет собой S(O)_n'R₁₀₃ алкенил, галогеналкенил, циклоалкил, галогеноциклоалкил или алкинил;

R₁₀₃ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкинил;

R₁₀₄ представляет собой -N=C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆, -N=C(R₁₀₅)-N(R₁₀₇)-R₁₀₈; или -N(R₁₀₉)-C(R₁₀₅)=NR₁₀₆;

R₁₀₅ представляет собой водород; алкил; или алкил, замещенный галогеном, алкокси, галогеналкокси или -S(О)_m'R₁₀₅;

R₁₀₆ и R₁₀₇ каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил, или алкил, замещенный с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано или

-S(O)_m'R₁₁₅; или алкил, замещенный с помощью фенила или пиридила, каждый из которых необязательно замещен с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкильной группы; или

R₁₀₇ и R₁₀₈ могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, от 3- до 7-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или большее число гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

R₁₀₈ представляет собой алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, -С(O)R₁₁₄ или -S(O)_t'R₁₁₀;

R₁₀₉, R₁₁₀ и R₁₁₄ представляют собой алкил или галогеналкил;

R₁₁₁ и R₁₁₂ независимо выбраны из галогена, водорода, CN и NO₂;

R₁₁₃ выбран из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -S(O)_q'CF₃ и -SF₅;

R₁₁₅ представляет собой алкил или галогеналкил;

Х выбран из азота и C-R₁₁₂;

Z представляет собой О, S(O)_a'; или NR₁₀₇;

a', m', n' и q' независимо выбраны из 0, 1 и 2; и t' имеет значение 0, 1 или 2; и его ветеринарно приемлемые соли. Другие предпочтительные 1-N-арилпиразольные производные, которые могут быть включены в составы по изобретению, являются соединениями, которые имеют формулу (III)

где

R₂₀₁ представляет собой циано, С(O)алкил, C(S)NH₂, алкил, C(=NOH)NH₂ или C(=NNH₂)NH₂;

R₂₀₂ представляет собой S(O)_hR₂₀₃, алкенил, галогеналкенил, циклоалкил, галогеноциклоалкил или алкинил;

R₂₀₃ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил или галогеналкинил;

R₂₀₄ представляет собой -N(R₂₀₅)C(O)CR₂₀₆R₂₀₇R₂₀₈, -N(R₂₀₅)С(O)арил или -N(R₂₀₅)C(O)OR₂₀₇;

R₂₀₅ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, галогеноциклоалкил, циклоалкилалкил, галогеноциклоалкилалкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, алкенил, галогеналкенил, алкинил, галогеналкинил;

R₂₀₆ представляет собой водород, галоген, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, формилокси, алкилкарбонилокси, галогеналкилкарбонилокси, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфинил, галогеналкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкиламино, диалкиламино, галогеналкиламино, ди(галогеналкил)амино, циклоалкилокси, галогеноциклоалкилокси, алкоксиалкокси, галогеналкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкокси, арилокси или арилалкокси;

R₂₀₇ и R₂₀₈ независимо представляют собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил или галогеноциклоалкил; или R₂₀₇ и R₂₀₈ могут образовывать вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-7-членное кольцо, которое дополнительно может содержать один или большее число гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

X₁ выбран из азота и C-R₂₁₂;

R₂₁₁ и R₂₁₂ независимо выбраны из галогена, водорода, CN и NO₂;

R₂₁₃ выбран из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -S(O)_kCF₃ и -SF₅;

и

h и k независимо выбраны из 0, 1 и 2;

и его ветеринарно приемлемый носитель, наполнители и соли. Предпочтительным классом соединений формулы (II) для применения в составе по изобретению является тот, в котором:

R₁₀₁ представляет собой циано или алкил;

R₁₀₂ представляет собой S(O)_n'R₁₀₃;

R₁₀₃ представляет собой алкил или галогеналкил;

R₁₀₄ представляет собой -N=C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆;

R₁₀₅ представляет собой водород, алкил или галогеналкил;

Z представляет собой О, S(O)_a' или NR₁₀₇;

R₁₀₆ и R₁₀₇ независимо выбраны из водорода и незамещенного или замещенного алкила; или

R₁₀₆ и R₁₀₇ могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членное кольцо, которое может дополнительно содержать один или большее число гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

Х выбран из азота и С-R₁₁₂;

R₁₁₁ и R₁₁₂ независимо выбраны из галогена, водорода, CN и NO₂;

R₁₁₃ выбран из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -S(O)_q'CF₃ и -SF₅;

a', n' и q' независимо выбраны из 0, 1 и 2.

Предпочтительно R₁₀₆ представляет собой алкил, который замещен с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, сульфида, сульфоксида, сульфона или фенильных или пиридильных остатков, в которых каждый фенильный или пиридильный остаток необязательно замещен с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитро и алкила.

Предпочтительно 1-N-арилпиразол имеет одну или большее число следующих особенностей:

R₁₀₁ представляет собой циано;

R₁₀₄ представляет собой -N=C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆ и

Z представляет собой -NR₁₀₇;

Х представляет собой C-R₁₁₂; R₁₁₁ и R₁₁₂ представляют собой атом хлора; и R₁₁₃ представляет собой СF₃, ОСF₃, или -SF₅;

R₁₁₂ представляет собой -S(O)_n'СF₃ и n имеет значение 0, 1 или 2.

Кроме того, предпочтительный класс 1-N-арилпиразолов, который может быть включен в составы по изобретению или способы, представлен следующей формулой (II), где

R₁₀₁ представляет собой циано или алкил; R₁₀₄ представляет собой -N=C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆ и R₁₀₅ представляет собой водород или C₁-С₃-алкил.

Соединения формулы (II) предпочтительно имеют одну или большее число следующих особенностей:

R₁₀₁ представляет собой циано или метил;

R₁₀₃ представляет собой галогенметил (предпочтительно СF₃);

R₁₁₁ и R₁₁₂ каждый независимо представляет собой атом галогена;

Х представляет собой C-R₁₁₂;

R₁₁₃ представляет собой галогеналкил (предпочтительно СF₃), галогеналкокси (предпочтительно ОСF₃) или -SF₅; или

n' имеет значение 0, 1 или 2 (предпочтительно 0 или 1).

Кроме того, предпочтительным классом соединений формулы (II) для применения в составах по изобретению и способах является тот, в котором:

R₁₀₁ представляет собой циано;

R₁₀₂ представляет собой S(O)_n'-R₁₀₃;

R₁₀₃ представляет собой галогенметил;

R₁₀₄ представляет собой -N=C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆;

Z представляет собой NR₁₀₇;

R₁₀₅ представляет собой водород или алкил;

R₁₀₆ и R₁₀₇ каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил; или алкил, замещенный с помощью одного или большего числа атомов галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано или

-S(O)_mR₁₅; или алкил, замещенный с помощью фенила или пиридила, кольца которых необязательно замещены с помощью одной или большего числа групп, выбранных из галогена, нитр