Лекарственное средство для лечения онкологических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Предложено применение гербицида флуридон (1-Метил-5-(α,α,α-трифтор-м-толил)-3-фенилпиридинон-4) структурной формулы (I) в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 мг до 5 г на прием до 3-х раз в сутки. Флуридон можно принимать в виде сухого порошка или водного раствора ректально, внутривенно или внутрибрюшинно, в виде мази, свечей или ингаляторно. Показана эффективность лечения онкологических заболеваний: аденокарциномы, меланомы с метастазами, карциномы, неХоджкинской лимфомы, рака печени, глиобластомы, саркомы. Вещество подавляло пролиферацию раковых клеток эффективнее доксорубицина, не вызывало побочных явлений у больных при его использовании. 7 з.п. ф-лы, 5 табл.

Реферат

Изобретение относится к новым биологически активным веществам и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов. В настоящее время в клинической онкологии используется множество противоопухолевых фармакологических препаратов, эффективность большинства из которых недостаточна, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен ввиду их токсичности и нечувствительности к ним раковых клеток, возникающей при повторных процедурах. Одним из широко используемых в клинической онкологии противоопухолевых препаратов является 5-фторурацил, который применяется для лечения рака яичников, рака молочной железы, рака печени (гепатомы), меланомы и др. (Safit J.N., Bonavida В. // Cancer Res. - 1992. - Vol.52. - P.6630). Как и все цитостатики, 5-фторурацил очень токсичен - при его применении возникают тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, токсическое поражение почек и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2001, стр.425).

Препарат «Фторурацил» представляет собой белый или слегка желтоватый, слабо растворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента. Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при неоперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако препарат обладает высокой токсичностью, и при его использовании возможно возникновение угнетение кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточности печени (см., например, М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М.: ООО «Новая Волна», Издатель С.Б. Дивов, 2002, т.2, с.425).

Наиболее близким прототипом является лекарственное средство, состоящее из хлорхолинхлорида (ретарданта). См. Патент РФ №2292205 «Применение хлорхолинхлорида в качестве противоопухолевого средства». 27.01.2007 г. Однако это лекарственное средство обладает коротким временем действия, не эффективно при лечении ряда опухолей и относительно токсично. Предполагаемое изобретение относится к медицине, а именно, к лекарственным препаратам, применяемым для лечения онкологических заболеваний.

Целью изобретения является создание средства, обладающего высокой противоопухолевой активностью и отсутствием побочных эффектов. Задачей изобретения является нахождение лекарственного средства, обладающего лечебным воздействием в отношении различных онкологических заболеваний.

Технический результат, обеспечивающий решение задачи, состоит в применении в качестве средства для лечения онкологических заболеваний широко доступного и недорогого вещества, не токсичного, не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения. Лечебный эффект был достигнут при применении гербицида флуридона (синонимы: прайд, сонар), C19H14F3NO, М.м. 329, 1-Метил-5-(α,α,α-трифтор-м-толил)-3-фенилпиридинон-4(Eli Lilly), структурная формула которого выглядит следующим образом:

По критерию острой токсичности флуридон является малотоксичным соединением: ЛД50 для крыс и мышей >10000 мг/кг. СК50 для ушастого окуня 6,3, для радужной форели 1157 мг/л. Применяется для борьбы с растительностью в прудах, озерах, каналах при нормах расхода 0,1-1 мг/л, а также как предвосходный гербицид для борьбы с однолетними злаковыми и двудольными сорными растениями в хлопчатнике.

Лечебный механизм действия этого препарата основан на том, что согласно теории М.В. Кутушова раковые и растительные клетки обладают одними и теми же свойствами и сигнальными системами. Это обусловлено тем, что раковые клетки являются ретроэволюционной формой жизни, а их вегетативные свойства (непрерывный рост) подтверждают их родство растениями, а именно двудольными. (М.В.Кутушов. Рак излечим. Стр. 399-405. Изд. «Секачев». 2005 г.) При введении флуридона происходит взаимодействие с сигнальными структурами (рецепторами) раковых клеток и, как следствие, восстановление метаболизма, нормализация митоза и реинволюция раковых клеток. На здоровые клетки человека гербициды не оказывают никакого влияния вследствие разницы в строении гормонов и рецепторов. Гербицидная терапия злокачественных опухолей и рака крови с успехом применяется автором на протяжении 15 лет на добровольцах из разных стран мира, в частности применяются хлорхолинхлорид, 2,4 Д, МСРА и их соли.

Сущность изобретения состоит в применении гербицида флуридон (1-Метил-5-(α,α,α-трифтор-м-толил)-3-фенилпиридинон-4) C19H14F3NO со структурной формулой:

в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 мг до 5 г на прием до 3-х раз в сутки.

В частных случаях реализации флуридон принимают в виде сухого порошка или водного раствора до или после еды, применяют флуридон в разведении от 10-7 до 10-3 ммоль/л в воде или в физиологическом растворе, водный раствор флуридона вводят ректально, 1% водный раствор флуридона вводят внутривенно или внутрибрюшинно, применяют 1-5% мазь флуридона, флуридон вводят ректально в виде 1-2% свечей, флуридон вводят ингаляторно в виде водного раствора.

Лекарственные формы получены традиционными для фармацеи методами с использованием общепринятых носителей, растворителей и других вспомогательных ингредиентов (И.А.Муравьев. «Технология лекарств». М., 1980, «Справочник фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой, М., 1981).

Результаты исследования механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах 1-4, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами 5-13.

Пример 1.

В пробирки опытной группы с раковыми клетками MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-6 ммоль/л в виде раствора флуридона. Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препарат Доксорубицин 10-6 ммоль/л в буферном растворе как PC (Positive Control).

При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.

После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.

Рассмотрение полученных результатов показало следующее.

В пробирках опытной группы с лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом Доксорубицином отмечено набухание мембран с частичным (порядка 50%) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором, изменений не выявлено.

В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.

Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает перестройку мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет органеллы и структуры нормальных клеток.

Пример 2.

В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови (рН -7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл, введены 4 капли 0,1% водного раствора флуридона. Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой 37°С.

Через 15 мин произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.

Транстиретин не определяется, рН - 6,0.

Отсюда следует, что данное лекарственное средство действует на денатурацию белка как препарат, изменяющий структуру полимера.

Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении злокачественных новообразований.

Пример 3.

Кровь больного саркомой плечевой кости (10 мл) отцентрифугирована.

Часть полученной плазмы высушена и сфотографирована в поляризационном микроскопе. В другую часть этой же плазмы внесен водный раствор флуридона, а полученная и высушенная смесь также сфотографирована в поляризационном микроскопе.

Результаты: в первом составе происходит светорассеяние, во втором наблюдается двойное лучепреломление.

Эти данные говорят о том, что данное лекарственное средство возвращает измененный при раке фолдинг белков в норму.

Пример 4.

В культурную среду на матрицах с опытной группой Colo-205 (аденокарцинома толстой кишки) введено лекарственное средство флуридон в разведении с 10-3 до 10-7 ммоль/л. Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введен «Доксорубицин», представленный на графике как PC.

После термостатирования в течение 3х суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Рассмотрение полученных результатов по примерам №№1-4 показало:

В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством отмечается подавление пролиферации раковых клеток очень выражено и превышает таковое у «Доксарубицина». Полученные результаты дают основания считать, что предложенные лекарственные средства способствуют подавлению пролиферации аденокарциномы толстой кишки.

Примеры лечения

Пример 5

Больной З., 23 года. Диагноз: Мультиформная глиобластома головного мозга справа. Рецидив. За полтора года до обращения была произведена операция по поводу глиобластомы головного мозга. Жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. На ЯМРТ в проекции п/операционного рубца в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 2,8×3,3 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, афазия и атаксия. Пациенту назначен препарат флуридон по 2 г на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно, капельно. Процедура в течение 40 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 3 раза в неделю. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,1×0,1 см. После двух инфузий препарата уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение 6 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 12 месяцев лечения опухоль не определяется.

Пример 6

Больной С., 52 года. Диагноз: Первичный рак печени. Рецидив. 4 года назад была произведена резекция части правой доли печени с опухолью по поводу гепатомы. В последние полгода появились боли в правом подреберье, одышка, асцит, периодическая задержка стула. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На УЗИ определяется гипоэхогенные образования в левой доле печени с неровными краями 1×1 см и 5×5 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель два раза в день в катетер вводился стерильный препарат флуридон по 2 г, растворенный в 100 мл физиологического раствора. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,3×0,2 см. Через 4 месяца на месте опухоли в печени остался соединительнотканный рубец 0,1×0,2 см. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови.

Результаты общих анализов крови
Основные 12.11.05 19.01.06 14.02.06 17.04.06
показатели
Эритроциты 3,51 4,34 4,33 4,43
Гемоглобин 74 80 117 123
Тромбоциты 315 362 286 310
Лейкоциты 11,2 7,0 5,5 6,2
Базофилы 0-1% 1 - - 1
Эозинофилы 0-5 1 2 2 1
Пал. ядерные 1-6% 1 1 - -
Сегм. ядерные 45-70 29 44 63 65
Лимфоциты 18-40% 11 16 23 37
Моноциты 2-9% 15 4,3 4 5
СОЭ 1-15 ммч 23 12 10 7
Результаты биохимических анализов крови
Основные Сод. 10.11.05 20.12.05 04.02.06 07.04.06
показатели в норме
Общий белок 65,0-85,0 54 53 75 78
Креатинин г/л 98,5 83 76 57
Мочевина 44-110 7,5 6,7 3,5 1,8
Холестерин 1,66-8,3 6,21 5,62 5,75 7,03
Билирубин общий 2,90-6,54 11,0 24,2 8,4 8,0
Билирубин 8,5-20,5 3,0 22,3 3,3 2,0
прямой до 25% 8,0 11,9 5,1 6,0
Билирубин до 25% 82 96 84 90
непрямой до 100 Ед 107,2 102 89 78,0
Амилаза 95-110,0 114,0 141 132,8 140,0
Хлор 135,0- 3,20 4,3 4,31 4,8
Натрий 147,0 1,8 0,94 1,32 0,9
Калий 3,5-6,0 2,34 2,09 2,28 2,11
Кальций иониз. 0,98-1,30 7,4 13,4 18,0 27,7
Кальций общий 2,1-2,55 314,3 395,8 138,0 44,4
Железо сыв. ж 8,8-27,0 160,4 114,7 54,4 33,7
ACT 5-40 Ед 554,5 432,9 111,9 100,4
АЛТ 5-40 Ед 615,8 424 254,2 234
Фосфатаза щел. до 104
ЛДГ Ед
225-450
Ед

В настоящее время жалоб нет.

Пример 7.

Больная Ф., 53 года. Диагноз: Аденокарцинома левого яичника. МТС в печень и брюшину. Четыре года назад была произведена экстирпация матки с придатками. Через три года появились боли в малом тазу и позывы на частое мочеиспускание. На КТ между мочевым пузырем и прямой кишкой определяется опухолевидное образование 4×5×4 см. В забрюшинной клетчатке видны мелкие множественные увеличенные лимфоузлы. В брюшной полости свободная жидкость до 3 литров. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, кахексия. Начато лечение препаратом по схеме 20 капель 1% раствора флуридона на полстакана воды через рот и в виде микроклизм. 3 раза в течение месяца после удаления асцитной жидкости внутрибрюшинно вводили по 2 г флуридона, растворенного в 100 мл физраствора. Всего гербицидный курс лечения продолжался 4 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 1,0×0,9×1,0 см. На второй неделе от начала лечения нормализовался стул и исчез болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 2 месяцев. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 5 месяцев. За время терапии опухоль в области мочевого пузыря, прямой кишки, асцит, увеличенные лимфатические узлы исчезли. Вес восстановлен.

Пример 9.

Больной А. 48 лет. Д-з: неХоджкинская лимфома. Кахексия. 3 года назад был проведен полный курс высокодозной химиотерапии. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью справа. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость, потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области справа опухолевидное образование 5×3 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 2×3×2 см. Лечение препаратом флуридоном по схеме: 50 капель 1% раствора флуридона, растворенного в 150 мл воды, принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфатические узлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,5×0,3 см. Через 3 месяца ни один из измененных лимфатических узлов не определяется. Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример 10.

Больной Д. 57 лет. Д-з: Аденокарцинома толстой кишки. МТС в легкие. Асцит.

3 года назад была произведена резекция толстой кишки с наложением анастомоза конец в конец. Прошел полный курс полихимиотерапии. Через 1,5 года после лечения появились боли внизу живота, тенезмы. В момент обращения жалуется на резкую слабость, постоянные боли в животе, кашель, одышку, асцит, задержку стула. Состояние тяжелое, пониженного питания, кожные покровы бледные с цианотичным оттенком, живот увеличен. В анализах крови отмечается снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, альбумина, повышение АЛТ и ACT. На компьютерной томографии в правом легком определяется образование неправильной формы 4×5 см с неровными краями. В области анастомоза определяется объемное образование 3×2,5 см и свободная жидкость в брюшной полости. Пациенту назначен препарат флуридон в виде внутривенных инфузий, микроклизм и питья. Инфузионный раствор представляет собой 500 мг стерилизованного флуридона, растворенного в 500 мл физиологического раствора. Инфузии проводились еженедельно в течение 3 месяцев. Ингаляции 10 капель 1% раствора флуридона ежедневно. Клизмы представляют собой смесь 10 г флуридона на 1500 мл кипяченой воды. Клизмы принимались по три раза в неделю в течение 2 месяцев. Для усиления терапии препарат принимался через рот в виде 1% раствора флуридона на 200 мл кипяченой воды за 20 минут до еды три раза в день. Через 20 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли и появился аппетит. На третьей неделе лечения уменьшилась одышка. В процессе лечения опухоль в области анастомоза уменьшилась в размерах до 1,2×1,3 см. Через 3 месяца сделан месячный перерыв, и затем терапия продолжилась в течение 2 месяцев. За время лечения метастазы в легком и опухоль в области анастомоза не определяются. Отмечается выраженное поэтапное улучшение показателей крови, напрямую связанное с лечением препаратом.

Результатыанализов крови
Осн. показатели 09.10.06 24.11.06 09.12.06 09.01.07
Эритроциты 3,12 3,34 4,44 4,87
Гемоглобин 74 90 115 128
Тромбоциты 127 213 323 420
Лейкоциты 9,2 12,0 5,2 5,3
Базофилы 0-1% 1 - - 1
Эозинофилы 0-5 1 2 0 1
Пал. ядерные 1-6% 0 1 - 2
Сегм. ядерные 45-70 74 46 56 65
Лимфоциты 18-40% 35 40 34 23
Моноциты 2-9% 13 4 7 9
СОЭ 1-15 ммч 36 12 10 5
Результаты биохимических анализов крови
Осн. показатели Сод. в норме 09.10.06 24.11.06 09.12.06 09.10.07
Общий белок 65,0-80 г/л 51,23 54,26 60 77
Креатинин 85,0 г/л 118,0 89 74 69
Мочевина 44-110 48,2 77,4 93,1 92,9
Холестерин 1,66-8,3 6,21 5,62 5,75 3,03
Билирубин общий 2,90-6,54 11,0 14,2 8,4 3,7
Билирубин 8,5-20,5 9,0 20,3 9,3 8,7
прямой до 25% 34,0 45,9 35,1 26,0
Билирубин до 25% 22 36 14 20
непрямой до 100 Ед 107,2 106 89 78,0
Амилаза 135-147,0 144,0 145 142,8 140,0
Хлор 3-4 4,20 4,3 4,0 4,2
Натрий 3,5-6,0 3,8 4,9 4,8 4,9
Калий 0,98-1,30 2,72 2,32 2,28 2,15
Кальций иониз. 2,1-2,55 19,4 13,4 18,0 17,7
Кальций общий ж 8,8-27,0 314,3 395,8 138,0 64,4
Железо сыв. 5-40 Ед 190,4 104,7 54,8 42,9
ACT 5-40 Ед 265,7 125,8 45,7 29,5
АЛТ до 104 Ед 465,8 311 65,2 79
Фосфатаза
ЛДГ

Вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример 11.

Больной Ю., 34 года. Д-з: Светлоклеточная карцинома левой почки. МТС в легкие.

Три года назад была удалена левая почка и проведена профилактическая химиотерапия по поводу светлоклеточного рака. При обследовании на КТ в проекции левой почки опухолевидное образование 3,4×4,4×3,3 см, а также два опухолевидных круглых образования диаметром от 3,1 до 3,2 см в правом и левом легком. Состояние тяжелое одышка, цианоз, адинамия. Назначено ежедневное ингаляционное введение флуридона по 10 капель 1% раствора на процедуру. Препарат флуридон вводился также через рот в виде питья по 20 капель 1% раствора три раза в день и в виде микроклизм по 20 капель на ночь. После 4 недель лечения уменьшились одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3 месяцев. Далее был проведен повторный курс препаратом, который вводился в прямую кишку в виде 1% свечей и ингаляторно в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в правой почке и метастазы в легких исчезли. Вес восстановлен.

Пример 12.

Больной А., 54 года.

При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания, на задержку и покраснение мочи. При обследовании: УЗИ - простата - 85 см3, опухоль с нечеткими контурами 41×40 мм2. ПСА 265 мг/мл.

Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной железы. По шкале Глиссона 6,5.

Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы. От операции и химиотерапии отказался.

Проведено лечение лекарственным препаратом флуридон. В течение трех месяцев пациент принимал препарат флуридон порошок по 500 мг × 2 раза в день во время еды. На ночь вводилась ректальная свеча с 2% препаратом. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании через месяц объем простаты уменьшился на 50%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 10×12 мм. Затем терапия продолжена путем приема флуридона течение двух недель по 300 мг × 2 раза в день во время еды. Для усиления терапии назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном по 2,0 г флуридона в 30 мл кипяченой воды.

При последующих обследованиях УЗИ, сонографии отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.). На контрольном УЗИ через полгода от начала лечения: простата - 24 см, опухоль не определяется. РСА - 1,0 мг/мл.

В течение последних лет рецидива не отмечается.

Пример 13.

Больная В., 36 лет. Д-з: Меланома правого плеча, метастаз в подмышечный лимфоузел. В области правого плеча взбухающее новообразование темно-коричневого цвета 5×6×6 см с усиленным венозным рисунком, перифокальным отеком и изъязвлением. В правой подмышечной области увеличенный болезненный лимфатический узел, спаянный с окружающими тканями. Гистологический диагноз - злокачественная меланома. Проведено лечение двукратное в течение недели, внутривенное введение 200 мг флуридона на 250 мл физраствора, 5% мазью на основе масла какао и флуридона. В течение 2 месяцев размеры опухоли уменьшились на 60%. Лимфоузел не определяется. Через 4 месяца на месте опухоли определяется гиперпигментация и первичная опухоль 0,5×1×1 см. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 2 лет.

В результате изобретения создано средство, обладающее высокой противоопухолевой активностью и лечебным воздействием в отношении различных онкологических заболеваний.

При этом в качестве средства для лечения онкологических заболеваний применено широко доступное и недорогое вещество, не токсичное, не вызывающее побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, одновременно обеспечено сокращение сроков и увеличение эффективности лечения.

1. Применение гербицида флуридон (1-Метил-5-(α,α,α-трифтор-м-толил)-3-фенилпиридинон-4) C19H14F3NO со структурной формулой в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 мг до 5 г на прием до 3-х раз в сутки.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что флуридон принимают в виде сухого порошка или водного раствора до или после еды.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяют флуридон в разведении от 10-7 до 10-3 ммоль/л в воде или в физиологическом растворе.

4. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что водный раствор флуридона вводят ректально.

5. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что 1%-ный водный раствор флуридона вводят внутривенно или внутрибрюшинно.

6. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что применяют 1-5%-ную мазь флуридона.

7. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что флуридон вводят ректально в виде 1-2%-ных свечей.

8. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что флуридон вводят ингаляторно в виде водного раствора.