Композиции и способы доставки фармакологических агентов

Композиции и способы доставки фармакологических агентов

Реферат

По данной патентной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на выдачу патента США №60/432317, поданной 9 декабря 2002 года, предварительной заявки на выдачу патента США (досье поверенного №225519), поданной 3 декабря 2003 года, предварительной заявки на выдачу патента (досье поверенного №225549), поданной 4 декабря 2003 года, и предварительной заявки на выдачу патента США (досье поверенного №225585), поданной 5 декабря 2003 года).

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически активные агенты для парентерального или другого внутреннего применения, которые при введении обладают эффектом уменьшения некоторых нежелательных побочных эффектов при сравнении с доступными препаратами похожих лекарственных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известно, что множество лекарственных (веществ) средств для парентерального применения, особенно лекарственные средства, вводимые внутривенно, вызывают нежелательные побочные эффекты, такие как раздражение вен, флебит, жжение и боль при инъекции, венозный тромбоз, кровоизлияние и другие, связанные с введением, побочные действия. Многие из таких лекарственных средств нерастворимы в воде, и, таким образом, их приготавливают с использованием солюбилизирующих агентов, поверхностно-активных средств, растворителей и/или эмульгаторов, которые являются раздражающими, аллергенными или токсичными при введении их пациентам (см., например, Briggs et al., Anesthesis 37, 1099 (1982) и Waugh et al., Am. J. Hosp.Pharmacists, 48, 1520 (1991)). Часто несвязанные лекарственные средства, представленные в препарате, вызывают болезненность и раздражение при их введении. Например, у 50% пациентов, которые получали при введении через периферическую вену ифосфамид и винорелбин в качестве первоначальной химиотерапии распространенной немелкоклеточной карциномы легкого, наблюдали флебиты (см., например, Vallejo et al., Am. J. Clin. Oncol., 19 (6), 584-8 (1996)). Кроме того, было показано, что ванкомицин вызывает такие побочные действия, как флебит (см., например, Lopes Rocha et al., Braz. J. Infect. Dis., 6 (4), 196-200 (2002)). Применение цисплатина, гемцитабина и SU5416 пациентами с солидными опухолями приводило к появлению побочных реакций, таких как тромбозы глубоких вен и флебит (см., например, Kuenen et al., J. Clin. Oncol., 20 (6), 1657-67 (2002)). В дополнение, пропофол, анестезирующее средство, может вызывать болезненность при инъекции, жжение и раздражение вен, особенно при введении в качестве стабилизированной лецитином жировой эмульсии (см., например, Tan et al., Anathesia, 53, 468-76, (1998)). Другие лекарственные средства, которые проявляют побочные действия, связанные с их введением, включают, например, таксол (паклитаксел) (см., например, листок-вкладыш в упаковке таксола для внутривенного применения), кордарон (гидрохлорид амиодарона) (см., например, листок-вкладыш в упаковке кордарона для внутривенного применения), тиреоидный гормон T3 или лиотиронин (коммерчески доступный как триостат), тиотепу, блеомицин и диагностические радиоконтрастные средства.

Другой проблемой, связанной с промышленным производством лекарственных средств для инъекций, особенно нерастворимых в воде лекарственных средств, является обеспечение стерильности. Стерильное производство лекарственных эмульсий/дисперсий можно осуществить при полной стерилизации всех компонентов до производства, за которой следует абсолютно асептическая методика на всех стадиях промышленного производства. Тем не менее, такие способы трудоемки и дороги. В дополнение, окисление лекарственных препаратов под воздействием воздуха во время промышленного производства или хранения может привести, например, к снижению pH, деградации лекарственного средства и обесцвечиванию, тем самым, нарушая устойчивость лекарственного препарата и/или уменьшая срок годности.

Для того чтобы преодолеть проблемы, связанные с относящимися к введению лекарственных препаратов побочными действиями, попытались приготовить альтернативные препараты. По отношению к пропофолу, например, способы для уменьшения болезненности, вызванной введением пропофола, включают увеличение содержания жиров в растворителе (например, длинноцепочечные триглицериды (LCT)), предварительную медикаментозную подготовку, предварительную обработку нестероидными лекарственными средствами, местными анестетиками, опиатами, добавление лидокаина, добавление циклодекстрина и микрофильтрацию (см., например, Mayer et al., Anaesthesist, 45(11), 1082-4 (1996), Davies, et al. Anaesthesia, 57, 557-61 (2002), Doenicke, et al., Anaesth. Analg., 82, 472-4 (1996), Larsen et al., Anaesthesist, 50, 842-5 (2001), Lilley et al., Anaesthesia, 51, 815-8 (1996), Bielen et al., Anaesth. Analg., 82(5), 920-4 (1996) и Knibbe et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 47 (6), 653-60 (1999)). Данные составы, однако, вызывают другие побочные действия (например, сердечно-сосудистые осложнения) или являются причиной нарушения устойчивости эмульсий с пропофолом.

Для того чтобы преодолеть проблему бактериального загрязнения, были разработаны препараты пропофола с антибактериальными агентами, такими как аналог EDTA (например, эдетат), пентетат или содержащие сульфит агенты, или их готовили при более низком значении рН (см., например, патенты США №№5714520, 5731355, 5731356, 6028108, 6100302, 6147122, 6177477, 6399087, 6469069 и предварительную заявку на выдачу патента №WO99/39696). Несмотря на то, что эдетат и пентетат являются хелаторами ионов металлов, они, однако, имеют возможность оказаться опасными, удаляя важные ионы металлов из системы организма. Более того, добавление сульфитов в составы лекарственных средств является причиной возможных побочных эффектов у детей и у тех людей в общей популяции, у которых имеется аллергия на серу.

Таким образом, остается необходимость в создании композиции и способа, которые уменьшают или удаляют побочные действия, связанные с парентеральным введением или введением in vivo лекарственных средств. Также существует необходимость в создании фармацевтической композиции, которая является стерильной, и в способах приготовления такой композиции. Дополнительно, существует необходимость в создании фармацевтической композиции и способе, которые снижают или исключают окисление фармацевтических препаратов для предупреждения нарушения устойчивости лекарственного средства.

Данное изобретение относится к таким композициям и способам. Существуют и другие преимущества изобретения, а также дополнительные особенности изобретения будут очевидны из представленного здесь описания изобретения.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к различным осуществлениям фармацевтических композиций. Одно, некоторые или все свойства различающихся вариантов можно обнаружить в разных осуществлениях, и все же они находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает белок, такой как альбумин, более предпочтительно, альбумин сыворотки человека, в количестве, эффективном для уменьшения одного или более побочных эффектов при введении фармацевтической композиции человеку, и в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит дефероксамин в количестве, эффективном для подавления роста микроорганизмов в фармацевтической композиции. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает белок, такой как альбумин, в количестве, эффективном для уменьшения одного или более побочных эффектов при введении фармацевтической композиции человеку, и в которой фармацевтически приемлемый носитель включает дефероксамин в количестве, эффективном для ингибирования окисления в фармацевтической композиции.

Изобретение относится к способу уменьшения одного или более побочных эффектов, связанных с введением фармацевтической композиции человеку, включающему (a) введение человеку фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает альбумин и дефероксамин. Также изобретение относится к способам подавления роста микроорганизмов или ингибирования окисления, или подавления роста микроорганизмов и окисления в фармацевтической композиции. Данные способы охватывают приготовление фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает дефероксамин в количестве, эффективном для подавления роста микроорганизмов, или в количестве, эффективном для ингибирования окисления в фармацевтической композиции.

Изобретение также относится к способу увеличения транспорта фармацевтического агента к очагу заболевания, который включает введение человеку фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает альбумин и в которой соотношение альбумина и фармацевтического агента в фармацевтической композиции составляет приблизительно 18:1 или менее. Далее изобретение относится к способу увеличения связывания фармацевтического агента клеткой in vitro или in vivo, где способ включает применение к указанным клеткам in vitro или in vivo фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает альбумин и в которой соотношение альбумина и фармацевтического агента в фармацевтической композиции составляет приблизительно 18:1 или менее.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает альбумин в количестве, эффективном для увеличения транспорта лекарственного средства к очагу заболевания у человека, и в которой соотношение альбумина и фармацевтического агента составляет приблизительно 18:1 или менее.

Изобретение также относится к способу увеличения транспорта фармацевтического агента к клетке in vitro или in vivo, посредством объединения указанного агента с белком, где указанный белок связывается с определенным рецептором на клеточной поверхности указанной клетки, где указанное связывание комбинации белка и фармацевтического агента с указанным рецептором обусловливает транспорт, и где соотношение белка и фармацевтического агента составляет приблизительно 18:1 или менее.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает белок, такой как альбумин, предпочтительно альбумин сыворотки человека, в количестве, эффективном для уменьшения одного или более побочных эффектов при введении фармацевтической композиции человеку, и в которой фармацевтически приемлемый носитель включает дефероксамин в количестве, эффективном для подавления роста микроорганизмов в фармацевтической композиции. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель включает белок, такой как альбумин, в количестве, эффективном для уменьшения одного или более побочных эффектов при введении фармацевтической композиции человеку, и в которой фармацевтически приемлемый носитель включает дефероксамин в количестве, эффективном для ингибирования окисления в фармацевтической композиции.

Любой подходящий фармацевтический агент можно использовать в фармацевтической композиции по изобретению. Подходящие фармацевтические агенты включают, в качестве не ограничивающих примеров, противораковые агенты или противоопухолевые средства, агенты, действующие на микротрубочки, иммуносупрессивные агенты, анестезирующие средства, гормоны, агенты для использования при сердечно-сосудистых нарушениях, антиаритмические средства, антибиотики, противогрибковые средства, антигипертензивные средства, противоастматические средства, анальгетики, противовоспалительные агенты, антиартритические агенты и вазоактивные агенты. Изобретение также применимо для множества других классов лекарственных средств. Более определенно, подходящие фармацевтические агенты включают, в качестве не ограничивающих примеров, таксаны (например, таксол^® (паклитаксел) и таксотер^ТМ (доцетаксел)), эпотилоны, кампотецин, колхицин, амиодарон, тиреоидные гормоны, вазоактивные пептиды (например, вазоактивный интестинальный пептид), амфотерицин, кортикостероиды, пропофол, мелатонин, циклоспорин, рапамицин (сиролимус), такролимус, микофенольные кислоты, ифосфамид, винорелбин, ванкомицин, гемцитабин, SU5416, тиотепу, блеомицин, диагностические радиоконтрастные агенты и их производные. Другие лекарственные средства, которые применимы в композиции по изобретению, описаны, например, в патенте США №5916596 и в одновременно рассматриваемой заявке на патент США №09/446783. Предпочтительно, фармацевтический агент представляет собой пропофол, паклитаксел или доцетаксел. Более предпочтительно, фармацевтический агент представляет собой пропофол или паклитаксел. Наиболее предпочтительно, фармацевтический агент представляет собой пропофол.

Таксол^® (паклитаксел) (Bristol-Myers Squibb) активен против карцином яичника, молочной железы, легких, пищевода и головы и шеи. Однако было показано, что таксол вызывает токсичность, связанную с его введением, а также значительную острую и кумулятивную токсичность, такую как миелосупрессия, нейтропеническая лихорадка, анафилактическая реакция и периферическая невропатия. Поскольку паклитаксел слабо растворим в воде, типично используют кремофор в качестве растворителя, требующего больших объемов вливаний и специальных трубок и фильтров. Кремофор связан с побочными действиями, которые могут оказаться серьезными, включая анафилаксию и другие аллергические реакции, которые могут потребовать предварительной обработки кортикостероидами, антигистаминными средствами и H2-блокаторами (см., например, Gelderblom et al., Eur. J. Of Cancer, 37, 1590-1598, (2001)). Таксотер^TM (доцетаксел) используется при лечении устойчивого к антрациклину рака молочной железы, но также, как ранее было описано, вызывает побочные действия в виде аллергии и отечности, которые могут быть тяжелыми. Эпотилон (и его производные) также типично вводят с кремофором, и, как было показано, он вызывают тяжелую нейтропению, аллергию и невропатию.

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) представляет собой гидрофобное нерастворимое в воде масло, которое широко используется в качестве внутривенного анестетика, чтобы вызвать и поддерживать общую анестезию и седативный эффект у людей и животных. Пропофол типично вводят непосредственно в кровоток, и он проходит через гематоэнцефалический барьер. Фармацевтические композиции, содержащие пропофол, должны быть достаточно жирорастворимыми, для того чтобы пройти через данный барьер и оказать угнетающее действие на соответствующие механизмы головного мозга. Максимальная растворимость пропофола в воде составляет 1,0±0,02 мкM при температуре 22,5°C (см., например, Tonner et al., Anesthesiology, 77, 926-931 (1992)). Как таковой, пропофол в основном приготавливают в качестве эмульсии, содержащей солюбилизирующие агенты, поверхностно-активные средства, растворители, или в качестве эмульсии типа масло в воде (см., например, патенты США №№6150423, 6326406 и 6362234). Композиции по настоящему изобретению включают, в дополнение к активному фармацевтическому агенту, фармацевтические носители или наполнители. Выбор носителя не является непременно решающим, и в композиции можно использовать любой из носителей, известных в данной области. Выбор носителя предпочтительно частично определяется определенным участком, в который необходимо ввести фармацевтическую композицию, и определенным способом, используемым для введения фармацевтической композиции. Предпочтительно, фармацевтически приемлемый носитель включает белки. Можно использовать любой подходящий белок. Примеры подходящих белков включают, в качестве не ограничивающих примеров, альбумин, иммуноглобулины, включая сюда IgA, липопротеины, аполипопротеин B, бета-2-макроглобулин, тиреоглобулин и тому подобное. Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель содержит альбумин, наиболее предпочтительно альбумин сыворотки человека. Белки, включающие в себя альбумин, подходящие для изобретения, могут быть природными по происхождению или получены синтетически.

Альбумин сыворотки человека (HSA) представляет собой хорошо растворимый глобулярный белок M_r 65K и состоит из 585 аминокислот. HSA присутствует в самом большом количестве в плазме и составляет 70-80% коллоидного осмотического давления плазмы человека. Аминокислотная последовательность HSA содержит в общей сложности 17 дисульфидных мостов, один свободный тиол (Cys 34) и один триптофан (Trp 214). Внутривенное использование растворов HSA предписано для предупреждения и лечения гиповолемического шока (см., например, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977) и Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) и совместно с обменным переливанием крови для лечения гипербилирубинемии новорожденных (см., например, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)).

Альбумин сыворотки человека (HSA) содержит множество гидрофобных участков связывания (в общей сложности восемь для жирных кислот, эндогенного лиганда HSA)

и связывает разнообразный ряд лекарственных средств, особенно нейтральные и отрицательно заряженные гидрофобные соединения (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Наличие двух высоко аффинных участков связывания предположили в субдоменах IIA и IIIA HSA, которые представляют собой сильно удлиненные гидрофобные карманы с заряженными остатками лизина и аргинина на поверхности, которые функционируют в качестве точек присоединения полярных структурных элементов лиганда (см., например, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng, 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (1992) и Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Паклитаксел и пропофол, как было показано, связываются с HSA (см., например, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268 (7), 2187-91 (2001), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478 (1), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995) и Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Дополнительно было показано, что доцетаксел связывается с белками плазмы человека (см., например, Urien et al., Invest. New Drugs, 14 (2), 147-51 (1996)). Таким образом, хотя и не желая привязываться к какой-либо определенной теории, полагают, что включение белков, таких как альбумин, в фармацевтические композиции по изобретению приводит к уменьшению побочных эффектов, связанных с введением фармацевтической композиции, которое является следствием, по крайней мере, частично, связывания альбумина сыворотки человека с каким-либо лекарственным средством, присутствующим в композиции в свободной форме.

Количество альбумина, входящего в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению, будет меняться в зависимости от активного фармацевтического агента, других наполнителей, способа применения и места намеченного введения. Желательно, чтобы количество альбумина, входящего в состав композиции, представляло собой количество, эффективное для уменьшения одного или более побочных эффектов активного фармацевтического агента вследствие введения фармацевтической композиции по изобретению человеку. Типично, фармацевтическую композицию готовят в жидкой форме и затем добавляют в раствор альбумин. Предпочтительно, фармацевтическая композиция в жидкой форме содержит приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мас.% (например, приблизительно 0,5 мас.%, приблизительно 5 мас.%, приблизительно 10 мас.%, приблизительно 15 мас.% или приблизительно 20 мас.%) альбумина. Наиболее предпочтительно, фармацевтическая композиция в жидкой форме содержит приблизительно от 0,5 до приблизительно 5 мас.% альбумина. Фармацевтическую композицию можно дегидратировать, например, лиофилизицией, при сушке распылением, при сушке в кипящем слое, влажной грануляцией и другими подходящими способами, известными в данной области. Когда композицию готовят в твердой форме, такой как при влажной грануляции, при сушке в кипящем слое и другими способами, известными специалистам в данной области, альбумин предпочтительно применяют с активным фармацевтическим агентом и другими наполнителями, если они присутствуют, в качестве раствора. Раствор HSA предпочтительно содержит приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мас.% (приблизительно 0,5 мас.%, приблизительно 5 мас.%, приблизительно 10 мас.%, приблизительно 15 мас.% или приблизительно 20 мас.%) альбумина.

В дополнение к альбумину композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат дефероксамин. Дефероксамин представляет собой натуральный продукт, выделенный из Streptomyces pilous, и он способен образовывать комплексы с железом. Мезилат дефероксамина для инъекции согласно требованиям USP, например, одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (США) в качестве хелатообразующего агента для железа, и он доступен для внутримышечного, подкожного и внутривенного введения. Мезилат дефероксамина, согласно требованиям USP, представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Он свободно растворим в воде, и его молекулярная масса составляет 656,79. Химическим названием мезилата дефероксамина является монометансульфонат (соль) N-[5-[3-[(5-аминопентил)гидроксикарбамоил]пропионамидо]пентил]-3-[[5-((N-гидроксиацетамидо)пентил]карбамоил]пропионгидроксамовой кислоты, и его структурная формула представляет собой C₂₅H₄₈N₆О₈.CH₃SО₃H. Как описано в примерах, дефероксамин или его аналоги, производные или соли (например, соли мезилата) подавляют рост микроорганизмов и ингибируют окисление в фармацевтической композиции. Также было показано, что дефероксамин связывается с фенольными соединениями (см., например, Juven et al., J. Appl. Bacteriol., 76 (6), 626-31 (1994)). Паклитаксел, доцетаксел, пропофол и тому подобное, представляют собой либо соединение, похожее на фенольное, либо содержат фенольные или фенильные заместители. Поэтому полагают, что дефероксамин может связаться с лекарственным средством в свободной форме или уменьшить его количество в фармацевтической композиции по изобретению, таким образом, также уменьшая или ослабляя раздражение или болезненность при инъекции.

Количество дефероксамина и его предпочтительной соли, то есть соль мезилата дефероксамина, входящей в состав композиции, зависит от активного фармацевтического агента и других наполнителей. Желательно, чтобы в композиции количество дефероксамина, его соли и его аналогов представляло собой количество, эффективное для подавления роста микроорганизмов и/или ингибирования окисления. Как описано выше, фармацевтическую композицию готовят типично в жидкой форме, и дефероксамин, его соли и его аналоги добавляют затем в раствор. Предпочтительно, фармацевтическая композиция в жидкой форме содержит от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,5 мас.% (например, приблизительно 0,005 мас.%, приблизительно 0,1 или приблизительно 0,25 мас.%) дефероксамина, его солей или его аналогов. Более предпочтительно, композиция в жидкой форме содержит похожие количества предпочтительной соли дефероксамина, мезилата дефероксамина. Наиболее предпочтительно, фармацевтическая композиция в жидкой форме содержит приблизительно 0,1 мас.% мезилата дефероксамина. Когда композицию готовят в твердой форме, как описано выше, такой как при влажной грануляции, при сушке в кипящем слое и при помощи других способов, известных специалистам в данной области, мезилат дефероксамина предпочтительно применяют с активным фармацевтическим агентом и другими наполнителями, если они присутствуют, в качестве раствора. Раствор мезилата дефероксамина предпочтительно содержит от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,5 мас.% (например, приблизительно 0,005 мас.%, приблизительно 0,1 или приблизительно 0,25 мас.%) дефероксамина.

В соответствии с изобретением, фармацевтическая композиция может содержать другие агенты, наполнители или стабилизаторы для того, чтобы улучшить свойства композиции. Например, чтобы повысить стабильность, увеличивая отрицательный зета-потенциал наночастиц или нанокапель, можно добавить определенные отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают в качестве не ограничивающих примеров желчные соли желчных кислот, состоящих из гликохолевой кислоты, холевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликохенодезоксихолевой кислоты, таурохенодезоксихолевой кислоты, литохолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, дегидрохолевой кислоты и других; фосфолипиды, включающие в себя фосфолипиды на основе лецитина (яичный желток), которые включают следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоилфосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Другие фосфолипиды включают L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), фосфатидилхолин гидрогенизованной сои (HSPC), D-α-фосфатидилхолин-β-ацетил-γ-O-гексадецил, L-α-фосфатидилхолин-β-ацетил-γ-O-гексадецил, DL-α- фосфатидилхолин-β-ацетил-γ-O-гексадецил, L-α-фосфатидилхолин-β-ацетил-γ-O-октадецил, L-α-фосфатидилхолин-β-арахидоноил-γ-O-гексадецил, L-α-фосфатидилхолин-β-ацетил-γ-O-(октад-9-цис-енил), D-α-фосфатидилхолин-β-арахидоноил-γ-O-пальмитоил, 3-sn-фосфатидилхолин-2-арахидоноил-1-стеароил, L-α-фосфатидилхолин-β-арахидоноил-γ-стеароил, L-α-фосфатидилхолиндиарахидоил, L-α-фосфатидилхолиндибегеноил, L-α-фосфатидилхолин-β-(цис-8,11,14-ейкозатриеноил)-γ-O-гексадецил, L-α-фосфатидилхолин-β-олеоил-γ-миристоил, L-α-фосфатидилхолин-β-(пирен-1-ил)деканоил-γ-пальмитоил, 3-sn-фосфатидил-N,N-диметилэтаноламин-1,2-дипальмитоил, L-α-фосфатидилэтаноламиндигептадеканоил, 3-sn-фосфатидилэтаноламин-1,2-дилауроил, 3-sn-фосфатидилэтаноламин-1,2-димиристоил, 3-sn-фосфатидилэтаноламин-1,2-диолеил, 3-sn-фосфатидилэтаноламин-1,2-дипальмитоил, L-α-фосфатидилэтаноламиндипальмитоил, L-α-фосфатидилэтаноламиндипальмитоил-N-дансил, L-α-фосфатидилэтаноламиндипальмитоил-N,N-диметил, L-α-димиристоилфосфатидилглицерин (соль натрия) (DMPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (соль натрия) (DРPG), дистеароилфосфатидилглицерин (соль натрия) (DSPG), N-(карбонил-метоксиполиэтиленгликоль2000)-1,2,-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина натрий (MPEG-DSPE), соль натрия дидеканоила-L-α-фосфатидной кислоты, соль натрия дигептадеканоила-L-α-фосфатидной кислоты, соль натрия 1,2-димиристоил-3-sn-фосфатидной кислоты, соль натрия диоктаноил-L-α-фосфатидной кислоты, соль натрия диолеоил-L-α-фосфатидной кислоты, соль натрия дипальмитоил-L-α-фосфатидной кислоты, соль натрия димиристоил-L-α-фосфатидил-DL-глицерина, соль натрия диолеил-L-α-фосфатидил-DL-глицерина, аммониевая соль дипальмитоил-L-α-фосфатидил-DL-глицерина, аммониевая соль дистеароил-L-α-фосфатидил-DL-глицерина, аммониевая соль L-α-фосфатидил-DL-глицерин-β-олеоил-γ-пальмитоила, аммониевая соль L-α-фосфатидилинозитола, натриевая соль L-α-фосфатидилиназитола, натриевая соль L-α-фосфатидил-L-сериндиолеоила, натриевая соль L-α-фосфатидил-L-серина и дипальмитоила. Отрицательно заряженные поверхностно-активные соединения эмульгаторов также подходят в качестве добавок, например, холестерилсульфат натрия и тому подобное.

Фармацевтический агент (например, пропофол) можно использовать в отдельности или растворять в не смешивающемся в воде растворителе. Можно использовать широкий диапазон не смешивающихся в воде растворителей, таких как соевое, сафлоровое, хлопковое, кукурузное, подсолнечное, арахисовое, касторовое или оливковое масло. Предпочтительным маслом является растительное масло, из которого соевое масло является наиболее предпочтительным. Соевое масло можно использовать в композиции в диапазоне от 1 до 10 мас.%. Предпочтительно, соевое масло присутствует в фармацевтической композиции в количестве приблизительно 3 мас.%.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно стабилизировать фармацевтически приемлемым поверхностно-активным средством. Используемые здесь термин «поверхностно-активное средство» обозначает поверхностно-активную группу (группы) амфифильных молекул. Поверхностно-активные средства могут быть анионогенными, катионогенными, неионогенными и цвиттерионными. Любое поверхностно-активное средство можно включить в состав фармацевтической композиции по изобретению. Подходящие поверхностно-активные средства включают неионогенные поверхностно-активные средства, такие как фосфатиды, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и сукцинат токоферилполиэтиленгликоля. Предпочтительными поверхностно-активными средствами являются яичный лецитин, твин 80 и витамин E-td-α-токоферилполиэтиленгликоля-1000 сукцинат (TPGS). Для препаратов, содержащих соевое масло, яичный лецитин является предпочтительным и составляет не более чем 1,2 мас.% для препарата, содержащего 3% соевого масла, предпочтительно при 1,1 мас.% композиции. Для не содержащих соевое масло препаратов, твин 80 или витамин E-TPGS являются предпочтительными поверхностно-активными средствами. Типично подходит от 0,1 до 1,5 мас.% твин 80 или от 0,5 до 4 мас.% витамина E-TPGS. Предпочтительно используют 1,5 мас.% твин 80 или 1 мас.% витамина E-TPGS. Примеры других подходящих поверхностно-активных средств описаны, например, у Becher, Emulsions: Theory and Practice, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Fla. (1965).

Существует большое разнообразие подходящих препаратов фармацевтической композиции по изобретению (см., например, патент США №5916596). Следующие препараты и способы являются лишь иллюстративными и никоим образом не ограничивающими. Препараты, подходящие для перорального введения, могут состоять из (a) жидких растворов, таких как эффективное количество соединения, растворенного в растворителях, таких как вода, физиологический раствор или апельсиновый сок, (b) капсул, саше или таблеток, каждые из которых содержат предварительно определенное количество активного компонента в качестве твердых частиц или гранул, (c) суспензии в подходящих жидкостях и (d) подходящие эмульсии. Таблеточные формы могут включать в себя один или более наполнителей из лактозы, маннитола, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, акации, желатина, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других наполнителей, красителей, растворителей, буферных средств, увлажняющих агентов, консервантов, ароматизирующих агентов и фармакологически совместимых наполнителей. Формы лекарственных леденцов могут содержать активный компонент в ароматизаторе, обычно сахарозе и акации или трагаканте, а также пастилки, содержащие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и акация, эмульсии, гели и тому подобное, содержащие в дополнение к активному компоненту такие наполнители, которые известны в данной области.

Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые содержат антиоксиданты, буферы, антимикробные добавки и растворы, которые приводят препараты к изотоническому состоянию с кровью предполагаемого получателя, водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Препараты могут быть представлены в виде стандартной дозы или многократной дозы, запаяны в контейнеры, такие как ампулы и пузырьки, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого наполнителя, например, воды для инъекций непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного приема растворы и суспензии для инъекций можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее типа. Инъецируемые препараты являются предпочтительными.

Препараты, подходящие для аэрозольного применения, содержат фармацевтическую композицию по изобретению, включающую в себя водные и неводные изотонические стерильные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, антимикробные добавки и растворы, а также и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты сами по себе или в комбинации с другими подходящими компонентами, которые можно приготовить в аэрозольных препаратах, которые будут вводиться посредством ингаляций. Аэрозольные препараты можно помещать в герметизированные приемлемые пропелленты, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и тому подобные. Их также можно приготавливать в качестве фармацевтических средств для препаратов не под давлением, таких как распылитель или пульверизатор.

Возможны другие подходящие препараты, например, суппозитории можно получить с использованием многообразных основ, таких как эмульгирующие основы или растворимые в воде основы. Препараты, подходящие для вагинального введения, можно предоставить в качестве пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или аэрозольных составов, содержащих в дополнение к активному компоненту такие носители, которые, как известно в данной области, являются подходящими.

В предпочтительном осуществлении изобретения фармацевтическую композицию готовят так, чтобы она имела pH в диапазоне от 4,5 до 9,0 и более предпочтительно pH от 5,0 до 8,0. Фармацевтическую композицию можно также приготовить так, чтобы она была изотонической с кровью, добавляя подходящий модификатор тоничности, такой как глицерин. Кроме того, фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно также содержит не содержащую пирогены воду или воду для инъекций согласно требованиям USP. Предпочтительно, фармацевтическую композицию по изобретению готовят в качестве стерильного водного препарата, наночастицы, эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле.

Для фармацевтической композиции, содержащей пропофол, по изобретению эмульсию типа масло в воде готовят, растворяя пропофол в одном только не смешивающемся с водой растворителе и готовя водную фазу, содержащую альбумин, дефероксамин, поверхностно-активное средство и другие растворимые в воде компоненты, и смешивая масляную и водную фазу. Первичную эмульсию гомогенизируют при высоком давлении при давлении от 10000 до 25000 фунт/кв. дюйм и подвергают рециркуляции в течение от 5 до 20 циклов до образования идеальной эмульсии. Предпочтительное давление составляет от 15000 до 20000 фунт/кв. дюйм и более предпочтительно 10000 фунт/кв. дюйм. Первичную эмульсию можно рециркулировать в течение от 7 до 15 циклов и предпочтительно ее рециркулируют в 15 циклах. Альтернативно, можно использовать отдельные пропускания через гомогенизатор.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция по изобретению может содержать частицы или капли размером менее чем приблизительно 200 нанометров (нм). Например, в случае паклитаксела, доцетаксела, рапамицина, циклоспорина, пропофола и других, средний размер данных дисперсий составляет менее чем 200 нм.

Далее, изобретение относится к способу уменьшения одного или более побочных эффектов, связанных с введением фармацевтической композиции человеку. Способ охватывает введение человеку фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит альбумин и дефероксамин. Описания фармацевтической композиции, фармацевтического агента и фармацевтически приемлемого носителя и их компонентов, изложенных выше в связи с фармацевтической композицией по изобретению, также применимы для тех же самых аспектов способа по изобретению.

Доза фармацевтической композиции по изобретению, вводимая человеку, в контексте данного изобретения будет меняться для определе