Производные пиримидина, обладающие свойствами антагониста сrth2 (варианты)

Производные пиримидина, обладающие свойствами антагониста сrth2 (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Подробное описание изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному пиримидина, которое применимо в качестве активного компонента фармацевтических препаратов. Производное пиримидина по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью по отношению к CRTH2 (G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на Th2 клетках) и может быть использовано для профилактики и лечения болезней, связанных с активностью CRTH2, в частности для лечения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит; заболевания, связанные с эозинофилами, такие как синдром Черджа-Стросса и синусит; заболевания, связанные с базофилами, такие как базофильный лейкоз, хроническая крапивница и базофильный лейкоцитоз у человека и других млекопитающих; и воспалительные заболевания, отличающиеся Т-лимфоцитами и профузными лейкоцитарными инфильтратами, такими как псориаз, экзема, воспалительные заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, COPD (хроническое обструктивное заболевание легких) и артрит.

Уровень техники

CRTH2 представляет собой G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на Th2 клетках (Nagata et al. J. Immunol., 162, 1278-1286, 1999), эозинофилы и базофилы (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001).

Th2-поляризацию наблюдали при аллергических заболеваниях, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. et al., Blood, 98, 1135-1141, 2001). Th2 клетки регулируют аллергические заболевания посредством продуцирования Th2 цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 (Oriss et al., J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002). Эти Th2 цитокины прямо или косвенно стимулируют миграцию, активацию, примирование и пролонгированную выживаемость эффекторных клеток, таких как эозинофилы и базофилы, при аллергических заболеваниях (Sanz et al., J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001; Teran L.M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999).

PGD₂, лиганд CRTH2, продуцируется из мастоцитов и других имеющих значение эффекторных клеток при аллергических заболеваниях (Nagata et al., FEBS Lett. 459, 195-199, 1999; Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001). PGD₂ через CRTH2 стимулирует миграцию и активацию Th2 клеток, эозинофилов и базофилов в человеческих клетках (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 982-988, 2001; Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305, (1), 347-52, 2003).

Поэтому антагонисты, которые ингибируют связывание CRTH2 и PGD₂, должны быть пригодными для лечения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит.

В дополнение, несколько серий экспериментальных данных показали вклад эозинофильных лейкоцитов в синусит (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell and Мol. Biol., 15, 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 551-558, 2000) и синдром Черджа-Стросса (Coff1Н et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101, 116-123, 1998; Kurosawa et al., Allergy, 55, 785-787, 2000). В тканях этих больных можно наблюдать совместную локализацию мастоцитов и эозинофилов (Khan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 1096-1101, 2000). Это предполагает, что продуцирование PGD₂ из мастоцитов стимулирует рекрутирование эозинофильных лейкоцитов. Поэтому антагонисты CRTH2 также оказываются пригодными для лечения других заболеваний, связанных с эозинофильными лейкоцитами, таких как синдром Черджа-Стросса и синусит. Антагонисты CRTH2 также могут оказаться применимыми при лечении некоторых заболеваний, связанных с базофильными лейкоцитами, таких как базофильный лейкоз, хроническая крапивница и базофильный лейкоцитоз, вследствие высокой экспрессии CRTH2 на базофильных клетках.

Ordukhanyan, A. A et al. описывают синтез производного пиримидина, представляемого общей формулой:

где

R = алкил

R' = H или алкил,

в качестве интермедиата при получении противоопухолевого средства (Химико-фармацевтический журнал (1979), 13(9), 36-40).

GB2262096 описывает производное пиримидина, представляемого общей формулой:

где

A₁, Ra, Rb, Re и Rd определены в заявке, в качестве антагониста ангиотензина II .

Однако ни одна из этих и других ссылок не описывает производные пиримидина, обладающие антагонистической активностью по отношению к CRTH2.

Настоятельно требуется создание соединения, которое обладает эффективной антагонистической активностью по отношению к CRTH2 и может быть использовано для профилактики и лечения болезней, связанных с активностью CRTH2.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является получение производного пиримидина формулы (I), его таутомерной и стереоизомерной форм, или солей, сложных эфиров или пролекарств:

где

R¹ представляет собой водород

, , , , или

где

n представляет собой целое число от 0 до 6;

-Q₁- представляет собой -NH-, -N(С_1-6 алкил)- или -O-;

Y представляет собой водород, C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6 алкилом, C_3-8 циклоалкил, конденсированный с бензольным циклом, арил или гетероарил, где указанные арил и гетероарил являются необязательно замещенными по замещаемому положению одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, гуанидино, пирролила, сульфамоила,

C_1-6алкиламиносульфонила, ди(C_1-6алкил)аминосульфонила, фенилокси, фенила, амино,

C_1-6алкиламино, ди(C_1-6)алкиламино, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алканоила,

C_1-6 алканоиламино, карбамоила, C_1-6алкилкарбамоила, ди(C_1-6алкил)карбамоила, C_1-6алкилсульфонила, C_1-6алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном, C_1-6 алкокси, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном, и

C_1-6алкилтио, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном или арилом, конденсированным с 1,3-диоксоланом;

R² представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R³ представляет собой галоген, C_1-6алкокси, необязательно замещенный моно-, ди- или тригалогеном,

, , или

где

R^3a и R^3b независимо представляют C_3-8 циклоалкил или C_1-6 алкил и где C_1-6 алкил необязательно замещен карбокси, C_3-8 циклоалкилом, карбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, арилзамещенным C_1-6 алкилкарбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, ди(C_1-6алкил)карбамоилом, C_3-8циклоалкилкарбамоилом, C_3-8гетероциклокарбонилом, (C_1-6) алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино или C_1-6 алкокси,

q представляет собой целое число от 1 до 3;

R^3c представляет собой водород, гидрокси, карбокси или C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или (фенил-замещенным C_1-6 алкил)карбамоилом;

Xa представляет собой -O-, -S- или -N(R^3d)-,

где

R^3d представляет собой C_1-6 алкил;

R⁴ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкокси, ди(C_1-6 алкил)амино или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкокси или моно-, ди- или тризамещенный галогеном;

R⁵ представляет собой водород или C_1-6 алкил; и

R⁶ представляет собой карбокси, карбоксамид, нитрил или тетразолил.

В одном варианте осуществления соединения формулы(I) являются такими, в которых:

R¹ представляет собой

, или

где

n представляет собой целое число, от 0 до 2;

-Q,- представляет собой -NH-, -N(C_1-6 алкил)- или -O-;

Y представляет собой C_1-6алкил, C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, C_3-8циклоалкил, конденсированный с бензольным циклом, выбранный из группы, состоящей из инденила и тетрагидронафтила, арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила, хинолила, бензофурила, фуранила, хроманила и пиридила, в которой указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемой позиции одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, пирролила, сульфамоила, C_1-6 алкиламиносульфонила, ди(C_1-6 алкил)аминосульфонила, фенилокси, фенила, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6 алканоиламино, карбамоила, C_1-6алкилкарбамоила, ди(C_1-6 алкил)карбамоила, C_1-6 алкилсульфонила, C_1-6 алкила, необязательно моно-, ди- или тризамещенного галогеном, C_1-6 алкокси, необязательно моно-, ди-, или тризамещенного галогеном, и C_1-6 алкилтио, необязательно моно-, ди-, или тризамещенного галогеном; и

R² представляет собой водород.

В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) являются такими соединениями, в которых:

R³ представляет собой C_1-6алкокси, необязательно моно-, ди-, или тризамещенный галогеном,

, , , или

в которых:

R^3a и R^3b независимо представляют собой C_1-6алкил, необязательно замещенный карбокси, гидрокси, C_3-8циклоалкилом, карбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, ди(C_1-6алкил)карбамоилом, C_3-8 циклоалкилкарбамоилом, C_3-8гетероциклокарбонилом, (C_1-6) алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино или C_1-6 алкокси,

R^3c представляет собой водород, гидрокси, карбокси, или C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или (фенилзамещенным C_1-6 алкил)карбамоилом; и

Xa представляет собой -O-, -S- или -N(R^3d),

в котором:

R^3d является C_1-6 алкилом.

В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I-i) являются такими, в которых:

R¹ представляет собой

, , , , или

в которых

n представляет собой целое число, от 0 до 2;

-Q₁- представляет собой -NH-, -N(C_1-6 алкил)- или -O-;

Y представляет собой фенил, нафтил, индолил, хинолил, бензофуранил, фуранил или пиридил, где указанные фенил, нафтил, индолил, хинолил, бензофуранил, фуранил и пиридил необязательно замещенны в замещаемую позицию одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, фенилокси, фенила, C_1-6алкила, необязательно замещенного моно-, ди- или тригалогеном, C_1-6 алкокси, необязательно замещенного моно, ди- или тригалогеном, и C_1-6 алкилтио, необязательно замещенного моно-, ди- или тригалогеном;

R² представляет собой водород или C_1-6 алкил;

R³ представляет собой

или

где

R^3a и R^3b независимо представляют собой C_3-8 циклоалкил или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкилом, карбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, фенилзамещенным C_1-6алкилкарбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, ди(C_1-6алкил)карбамоилом, C_3-8 циклоалкилкарбамоилом,

C_3-8гетероциклокарбонилом, (C_1-6алкил)амино, ди(C_1-6алкил)амино или C_1-6 алкокси,

R^3с представляет собой водород, гидрокси, карбокси или C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или (фенилзамещенным C_1-6 алкил)карбамоилом;

R⁴ представляет собой водород, хлор, бром, C_1-6алкокси, ди(C_1-6 алкил)амино или

C_1-6 алкил;

R⁵ представляет собой атом водорода или метил;

R⁶ представляет собой карбокси или тетразолил.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются нижеследующие соединения:

{4-хлор-6-(диметиламино)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-{метил[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]амино}-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил]метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{2-[4-(бензоиламино)бензил]-4-хлор-6-[[2-циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-2-{4-[(циклогексилацетил)амино]бензил}-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

(4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-{4-[(3-фенилпропаноил)амино]бензил}-5-пиримидинил)уксусная кислота;

[4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-(4-{[(4-метилфенил)ацетил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-{4-[(2-хинолинилкарбонил)амино]бензил}-5-пиримидинил)уксусная кислота;

[4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-(4-{[(2E)-3-фенил-2-пропеноил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

{4-хлор-2-{4-[(4-хлорбензоил)амино]бензил}-6-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-{4-[(4-метоксибензоил)амино]бензил}-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-{4-[(4-метилбензоил)амино]бензил}-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-[4-(1-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{2-{4-[(1-бензофуран-2-илкарбонил)амино]бензил}-4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-{4-[(1H-индол-2-илкарбонил)амино]бензил}-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-2-{4-[(4-цианобензоил)амино]бензил}-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-{4-[(2,3-дигидро-1H-инден-2-илацетил)амино]бензил}-5-пиримидинил}уксусная кислота;

[4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-(4-{[(3-феноксифенил)ацетил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-(4-{[(4-феноксифенил)ацетил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-хлор-6-(диметиламино)-2-{4-[(2-хинолинилкарбонил)-амино]бензил}-5-пиримидинил)уксусная кислота;

[4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-{[(2E)-3-фенил-2-пропеноил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(4-хлорбензоил)амино]бензил}-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-хлор-6-(диметиламино)-2-{4-[(4-метоксибензоил)амино]-бензил}-5-пиримидинил)уксусная кислота;

[4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-{[4-(диметиламино)бензоил]-амино}бензил)-5- пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(3,4-диметоксибензоил)амино]бензил}-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-{[4-(трифторметил) бензоил]-амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-(4-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-бензил)-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-{4-[(4-бромбензоил)амино]бензил}-4-хлор-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(2,5-дихлорбензоил)амино]бензил}-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(3,4-дифторбензоил)амино]бензил}-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(3,5-дихлорбензоил)амино]бензил}-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(3-хлорбензоил)амино]бензил}-6-диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-хлор-6-(диметиламино)-2-{4-[(3-метоксибензоил)амино]бензил}-5-пиримидинил)уксусная кислота;

{4-хлор-6-(диметиламино)-2-[3-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-(4-{[(4-трет-бутилциклогексил)карбонил]амино}бензил)-4-хлор-6-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(4-нитробензоил)амино]бензил}-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-(4-{[4-(ацетиламино)бензоил]амино}бензил)-4-хлор-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(4-феноксибензоил)амино]бензил}-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(4-изопропоксибензоил)амино]бензил}-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-6-(1-пирролидинил)-2-(4-{[4-(1H-пиррол-1-ил) бензоил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(4-метокси-3-нитробензоил)амино]бензил}-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(4-метокси-3,5-диметилбензоил)амино]бензил}-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-(4-{[(2E)-3-фенил-2-пропеноил]амино}бензил)-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

(4-хлор-2-{4-[(4-хлорбензоил)амино]бензил}-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)уксусная кислота;

[4-хлор-6-пирролидин-1-ил-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-(4-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-еноил]амино}бензил)-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-хлор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

[4-хлор-2-(4-{[(2S)-3,4-дигидро-2H-хромен-2-илкарбонил]-амино}бензил)-6-(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-хлор-6-(диметиламино)-2-[4-({(2E)-3-[4-(трифторметил)-фенил]проп-2-еноил}амино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-{метил[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]амино}-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{2-[4-(бензоиламино)бензил]-4-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

[4-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-(4-{[(2E)-3-фенил-2-пропеноил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-{4-[(4-хлорбензоил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-{4-[(4-метоксибензоил)амино]бензил}-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-{4-[(2-хинолинилкарбонил)амино]бензил}-5-пиримидинил)уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-(4-{[(2E)-3-фенил-2-пропеноил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-(4-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}бензил)-4-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-{4-[(3-метоксибензоил)амино]бензил}-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-{4-[(3-хлорбензоил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-{4-[(4-бромбензоил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-2-[4-({(2E)-3-[4-(трифторметил)фенил]проп-2-еноил}амино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-{1-[4-(2-нафтоиламино)фенил]этил}пиримидин-5-ил)уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-(4-{[4-(трифторметокси)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-{4-[(4-фторбензоил)амино]бензил}пиримидин-5-ил)уксусная кислота;

[2-(1-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]фенил}этил)-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-2-[1-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этил]пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-2-[1-(4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино}фенил)этил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-(1-{4-[(хинолин-2-илкарбонил)амино]фенил}этил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-(1-{4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}этил)-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-(1-{4-[(4-фторбензоил)амино]фенил}этил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

(4-пирролидин-1-ил-2-{4-[(хинолин-2-илкарбонил)амино]бензил}пиримидин-5-ил)уксусная кислота;

(2-{4-[(4-хлорбензоил)амино]бензил}-4-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)уксусная кислота;

(2-{4-[(4-фторбензоил)амино]бензил}-4-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)уксусная кислота;

[4-пирролидин-1-ил-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил)уксусная кислота;

{2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-4-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил}уксусная кислота;

натрий (2-{4-[(3-метилбутаноил)амино]бензил}-4-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)ацетат;

(2-{4-[(3,3-диметилбутаноил)амино]бензил}-4-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)уксусная кислота;

[4-хлор-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

N-{5-(карбоксиметил)-6-хлор-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-4-пиримидинил}-N-метилглицин;

{4-хлор-6-[циклогексил(метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[изопропил(метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино) бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-(4-морфолинил)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[4-хлор-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-6-(1-пиперидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

(4-хлор-6-(диметиламино)-2-{4-[(1H-индол-6-илкарбонил)амино]бензил}-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-метокси-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-(2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-(диэтиламино)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-[этил(метил)амино]-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{4-хлор-6-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

1-{5-(карбоксиметил)-6-хлор-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-4-пиримидинил}-L-пролин;

[4-хлор-2-(4-{[4-(метилтио)бензоил]амино}бензил)-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил}уксусная кислота;

[4-хлор-2-{4-[(3-хлор-4-метоксибензоил)амино]бензил}-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

{2-{4-[(анилинокарбонил)амино]бензил}-4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

{2-(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)-4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-5-пиримидинил)уксусная кислота;

{4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-[4-({[(2-фенилэтил)амино]карбонил}амино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

[4-хлор-6-[[2-(циклопентиламино)-2-оксоэтил](метил)амино]-2-(4-{[(2-нафтиламино)карбонил]амино}бензил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-(4-{[(бензиламино)карбонил]амино}бензил)-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-[4-({[бензил(метил)амино]карбонил)амино)бензил]-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-6-(4-морфолинил)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

[4,6-бис(диметиламино)-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]-амино}бензил) пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4,6-бис(диметиламино)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-5-пиримидинил}уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил}уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-6-(1-пиперидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-4,6-бис(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4,6-бис(диметиламино)-2-(4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-(4-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-еноил]амино}бензил)-4,6-бис(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-(4-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-еноил]амино}бензил)-4-(диметиламино)-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-(4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино}-бензил)-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-6-пирролидин-1-ил-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-{4-[(бифенил-3-илкарбонил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-{4-[(бифенил-4-илкарбонил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-6-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-6-морфолин-4-ил-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-6-морфолин-4-ил-2-(4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-{4-[(3-феноксибензоил)амино]бензил}-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-{4-[(4-феноксибензоил)амино]бензил}-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-2-(4-{[(2E)-3-(4-метоксифенил)проп-2-еноил]амино}бензил)-6-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

(4-(диметиламино)-2-(4-{[(2Е)-3-(2-метоксифенил)проп-2-еноил]амино}бензил)-6-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-{4-[(4-хлорбензоил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-6-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-метил-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

[2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-4-метил-6-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-6-метил-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

[2-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}-4-(диметиламино)-6-метилпиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-6-метил-2-(4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-6-(метоксиметил)-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-6-(метоксиметил)-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-6-этил-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-6-этил-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-6-изопропил-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

[4-(диметиламино)-6-изопропил-2-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

[2-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино)бензил)-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-2-[4-({[(4-фторбензил)окси]карбонил}амино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

[2-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}бензил)-4-хлор-6-(диметиламино)пиримидин-5-ил]уксусная кислота;

{4-(диметиламино)-2-[4-({[(4-(нитробензил)окси]карбонил)-амино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

{4,6-дихлор-2-[4-(2-нафтоиламино)бензил]пиримидин-5-ил}уксусная кислота;

N-(4-{[5-(2-амино-2-оксоэтил)-4-хлор-6-(диметиламино)пиримидин-2-ил]метил}фенил)-2-нафтамид

N-(4-{[4-хлор-6-(диметиламино)-5-(1H-тетразол-5-илметил)-пиримидин-2-ил]метил}фенил)-2-нафтамид;

и их таутомерную и стереоизомерную форму и их соли.

Производное пиримидина формулы (I) является высокоэффективным антагонистом CRTH2. Поэтому эти производные пригодны, главным образом, для профилактики и лечения болезней, связанных с активностью CRTH2.

Точнее говоря, производное пиримидина формулы (I) эффективно для лечения или предотвращения таких аллергических заболеваний, как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит.

Соединения формулы (I), кроме того, применимы для лечения или предотвращения таких заболеваний, как синдром Черджа-Стросса, синусит, базофильный лейкоз, хроническая крапивница и базофильный лейкоцитоз, так как эти заболевания также связаны с активностью CRTH2.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, которое включает одно из соединений, описанных выше, и необязательные фармацевтически приемлемые наполнители.

“Алкил” сам по себе и как “алк” и “алкил” в алкокси, алканоиле, алкилкарбамоиле, алкилтио, алкиламино, алкиламинокарбониле, алкиламиносульфониле, алкилсульфониламино, алкоксикарбониле, алкоксикарбониламино и алканоиламино представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, обычно имеющий от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 и, в частности, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода предпочтительно и в качестве иллюстрации представляющий собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

“Алкокси” предпочтительно и в качестве иллюстрации представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси, н-пентокси и н-гексокси.

“Алканоил” в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой ацетил и пропаноил.

“Алкиламино” представляет собой алкиламиновый радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющие собой метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, н-гексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N-т-бутил-N-метиламино, N-этил-N-н-пентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.

“Алкиламинокарбонил” или “алкилкарбамоил” представляют собой алкиламинокарбонильный радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющие собой метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, N-метил-N-н-пропиламинокарбонил, N-изопропил-N-н-пропиламинокарбонил, N-т-бутил-N-метиламинокарбонил, N-этил-N-н-пентиламинокарбонил и N-н-гексил-N-метиламинокарбонил.

“Алкиламиносульфонил” представляет собой алкиламиносульфонильный радикал имеющий один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющие собой метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, N,N-диметиламиносульфонил, N,N-диэтиламиносульфонил, N-этил-N-метиламиносульфонил, N-метил-N-н-пропиламиносульфонил, N-изопропил-N-н-пропиламиносульфонил, N-т-бутил-N-метиламиносульфонил, N-этил-N-н-пентиламиносульфонил и N-н-гексил-N-метиламиносульфонил.

“Алкилсульфониламино” в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, трет-бутил-сульфониламино, н-пентилсульфониламино и н-гексилсульфониламино.

“Алкоксикарбонил” в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил и н-гексоксикарбонил. Алкоксикарбониламино в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, н-пентоксикарбониламино и н-гексоксикарбониламино.

“Алканоиламино” в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой ацетиламино и этилкарбониламино.

“Циклоалкил” сам по себе и в циклоалкиламино и в циклоалкилкарбониле представляет собой циклоалкильную группу, обычно имеющую от 3 до 8 и предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющую собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

“Циклоалкиламино” является циклоалкиламиновым радикалом, имеющим один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющий собой циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и циклогептиламино.

“Циклоалкилкарбонил” в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил.

“Арил” сам по себе и в “ариламино” и в “арилкарбониле” представляет собой моно-трициклический ароматический карбоциклический радикал, содержащий от одного до трех циклов, обычно имеющий от 6 до 14 атомов углерода, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющий собой фенил, нафтил и фенантренил.

“Ариламино” представляет собой ариламиновый радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) арильных заместителя, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющий собой фениламино, дифениламино и нафтиламино.

“Арилкарбонил” в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой фенилкарбонил и нафтилкарбонил.

“Гетероарил” сам по себе и в “гетероариламино” и “гетероарилкарбониле” представляет собой ароматический моно- или бициклический радикал, обычно имеющий от 5 до 10 и предпочтительно от 5 до 6 кольцевых атомов и до 5 и предпочтительно до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из S, О и N, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющий собой тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил.

“Гетероариламино” представляет собой гетероариламиновый радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) гетероарильных заместителя, в качестве иллюстрации и предпочтительно представляющий собой тиениламино, фуриламино, пирролиламино, тиазолиламино, оксазолиламино, имидазолиламино, пиридиламино, пиримидиламино, пиридазиниламино, индолиламино, индазолиламино, бензофураниламино, бензотиофениламино, хинолиниламино, изохинолиниламино.

“Гетероарилкарбонил” в качестве иллюстрации и предпочтительно представляет собой тиенилкарбонил, фурилкарбонил, пирролилкарбонил, тиазолилкарбонил, оксазолилкарбонил, имидазолилкарбонил, пиридилкарбонил, пиримидилкарбонил, пиридазинилкарбонил, индолилкарбонил, индазолилкарбонил, бензофуранилкарбонил, бензотиофенилкарбонил, хинолинилкарбонил, изохинолинилкарбонил.

“Гетероциклил” сам по себе и в “гетероциклилкарбониле” представляет собой моно- или полициклический, предпочтительно моно- или бициклический, неароматический гетероциклический радикал, обычно имеющий от 4 до 10 и предпочтительно от 5 до 8 кольцевых атомов и содержащий до 3 и предпочтительно до 2 гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, SO и SO₂. Гетероциклические радикалы могут быть насыщенными или частично насыщенными. Предпочтение отдают (5-8)-членным моноциклическим насыщенным гетероциклическим радикалам, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, таким которые иллюстративно и предпочтительно представляют собой тетрагидрофуран-2-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пирролинил, пиперидинил, морфолинил, пергидроазепинил.

“Гетероциклилкарбонил” иллюстративно и предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран-2-карбонил, пирролидин-2-карбонил, пирролидин-3-карбонил, пирролинкарбонил, пиперидинкарбонил, морфолинкарбонил, пергидроазепинкарбонил.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены, кроме прочих способов, путем комбинирования различных известных способов. В некоторых вариантах осуществления один или несколько заместителей из