2361869 - Новые арил- и гетероарилпиперазины

Новые арил- и гетероарилпиперазины

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к арил- или гетероарилпиперазинам общей формулы II

где R² является водородом или С_1-4-алкилом,

(i) R¹ - разветвленный С_4-6-алкил, разветвленный С_4-6-алкенил или разветвленный С_4-6-алкинил, при условии, что R¹ не является изобутилом,

- С_3-5-циклоалкил, С_3-7-циклоалкенил, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкил или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкил,

- R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик и

А является

или

(ii) R¹ - этил, н-пропил или изопропил,

R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик и

А является

или

Соединения демонстрируют высокое и селективное сродство связывания к рецептору гистамина Н3 и могут быть использованы для лечения заболеваний и расстройств, связанных с рецептором гистамина Н3. Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений II, применение соединений II, способу лечения. 5 н. и 44 з.п. ф-лы.

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым арил- и гетероарилпиперазинам, к применению этих соединений в фармацевтических композициях, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу лечения с применением указанных соединений и композиций. Соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют высокое и селективное сродство связывания к рецептору гистамина Н3, указывающее на антагонистическое, обратное агонистическое или агонистическое действие к рецептору гистамина Н3. В результате соединения применяют для лечения заболеваний и расстройств, связанных с рецептором гистамина Н3.

Уровень техники

Существование рецептора гистамина Н3 известно в течение нескольких лет, и данный рецептор представляет огромный интерес для разработки новых лекарственных средств. Недавно был клонирован рецептор гистамина Н3 человека. Рецептор гистамина Н3 является пресинаптическим ауторецептором, расположенным как в центральной, так и в периферийной нервной системе, коже и органах, таких как легкие, кишечник, вероятно, селезенке и желудочно-кишечном тракте. Недавние доказательства позволяют предположить, что рецептор Н3 показывает внутреннее, нерегулируемое действие in vitro и in vivo (т.е. он активен при отсутствии агониста). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать указанное действие. Было продемонстрировано, что рецептор гистамина Н3 регулирует выделение гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Поэтому ожидается, что антагонист или обратный агонист рецептора гистамина Н3 будет повышать выделение этих нейротрансмиттеров в мозгу. Агонист рецептора гистамина Н3, наоборот, ингибирует биосинтез гистамина и ингибирует выделение гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Данные находки дают возможность предположить, что агонисты, обратные агонисты и антагонисты рецептора гистамина Н3 могут быть важными медиаторами нейронной активности. Следовательно, рецептор гистамина Н3 является важным фактором для создания новых лекарственных средств.

Соединения, подобные соединениям в соответствии с данным изобретением, описаны в J. Med. Chem. 1999, 42, 336, J. Med. Chem., 1992, 35, 2369, DE 2804096, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 319 WO 00/66578, WO 99/21845 и J. Med. Chem. 1968, 11(6), 1144-1150. Однако в этих ссылках нет ни описания, ни предположения, что эти соединения могут обладать антагонистическим или агонистическим действием по отношению к рецептору гистамина Н3.

В нескольких публикациях описано получение и применение агонистов и антагонистов гистамина Н3. Большинство из них является производными имидазола. Однако недавно были описаны некоторые не содержащие имидазола лиганды рецептора гистамина Н3 (см., например, Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; US 6316475, WO 01/66534 и WO 01/74810). Однако эти соединения структурно отличаются от соединений в соответствии с данным изобретением.

Учитывая существующий в данном уровне техники интерес к агонистам, обратным агонистам и антагонистам рецептора гистамина Н3, новые соединения, которые взаимодействуют с рецептором гистамина Н3, являются крайне желательным вкладом в данную область. В данном изобретении представлен такой вклад в данную область, который основан на открытии, что новый класс арил- и гетероарилпиперазинов имеет высокое и специфичное сродство к рецептору гистамина Н3.

Благодаря их взаимодействию с рецептором гистамина Н3 соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться при лечении широкого спектра состояний и расстройств, в которых преимущественным является взаимодействие с рецептором гистамина Н3. Таким образом, соединения могут применяться, например, при лечении заболеваний центральной нервной системы, периферийной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

Определения

В структурных формулах, представленных ниже, и в описании следующие термины имеют указанное значение:

Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «алкил» в данном описании представляет насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода. Таким образом, «С_1-3-алкил», «С_1-8-алкил» и «С_1-10-алкил» в данном описании означают насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, от 1 до 8 атомов углерода и от 1 до 10 атомов углерода соответственно. Типовые алкильные группы включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и подобные.

Термин «алкенил» в данном описании представляет разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Таким образом, «С_2-8-алкенил» и «С_2-10-алкенил» в данном описании означают насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и от 2 до 10 атомов углерода соответственно и, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры таких групп включают, но не ограничены ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, аллил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 2-ноненил, 2-деценил и подобные.

Термин «алкинил» в данном описании представляет разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Таким образом, «С_2-8-алкинил» в данном описании означает разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Примеры таких групп включают, но не ограничены ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 2-гептинил, 1-октинил, 2-октинил и подобные.

Термин «разветвленный С_4-6-алкил» в данном описании означает разветвленную углеводородную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода. Типовые разветвленные С_4-6-алкилы включают, но не ограничены ими, 1-метилпропил, трет-бутил, 1-этилпропил, 1,1-(диметил)пропил, изопентил 1-этилбутил, 1,1-(диметил)бутил, 1,1-(диметил)пентил, 1-этилпентил, 1,1-(диметил)гексил, 1-этилгексил и подобные.

Термин «разветвленный С_4-6-алкенил» в данном описании означает разветвленную углеводородную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Типовые разветвленные С_4-6-алкенилы включают, но не ограничены ими, 1-этилпроп-2-енил, 1,1-(диметил)проп-2-енил, 1-этилбут-3-енил, 1,1-(диметил)бут-2-енил, 1,1-(диметил)пент-3-енил, 1-этилпент-2-енил, 1,1-(диметил)пент-3-енил, 1,1-(диметил)гекс-3-енил, 1-этилгекс-4-енил и подобные.

Термин «разветвленный С_4-6-алкинил» в данном описании означает насыщенную разветвленную углеводородную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Типовые разветвленные С_4-6-алкинилы включают, но не ограничены ими, 1-этилпроп-2-инил, 1,1-(диметил)проп-2-инил, 1-этилбут-3-инил, 1,1-(диметил)бут-2-инил, 1,1-(диметил)пент-3-инил, 1-этилпент-2-инил, 1,1-(диметил)пент-3-инил, 1,1-(диметил)гекс-3-инил, 1-этилгекс-4-инил и подобные.

Термин «С_1-6-алкокси» в данном описании относится к радикалу -О-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и подобные.

Термин «С_2-10-алканоил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)С_1-9-алкилу, где С_1-9-алкил представляет насыщенные, разветвленные или прямые углеводородные группы, содержащие от 1 до 9 атомов углерода. Примеры включают ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил и подобные.

Термин «С_1-6-алкиламино» в данном описании относится к радикалу -NH-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метиламино, этиламино, изопропиламино, н-пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино и подобные.

Термин «ди-С_1-6-алкиламино» в данном описании относится к радикалу -N(С_1-6-алкилу)₂, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Должно быть понятно, что С_1-6-алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, диизопропиламино, ди-н-пропиламино, дибутиламино, дипентиламино, дигексиламино и подобные.

Термин «С_3-5-циклоалкил» в данном описании относится к моноциклической, карбоциклической группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и подобные.

Таким же образом, термины «С_3-6-циклоалкил» и «С_3-8-циклоалкил» в данном описании относятся к моноциклическим, карбоциклическим группам, содержащим от 3 до 6 атомов углерода и от 3 до 8 атомов углерода соответственно.

Термин «С_3-7-циклоалкенил» в данном описании относится к моноциклической, карбоциклической, не ароматической группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и подобные.

Таким же образом, термин «С_3-6-циклоалкенил» в данном описании относится к моноциклической, карбоциклической, не ароматической группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь.

Термин «С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкил» в данном описании относится к радикалу -С_1-3-алкил-С_3-6-циклоалкил, где С_3-6-циклоалкил и С_1-3-алкил такие, как определены выше.

Термин «С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкил» в данном описании относится к радикалу -С_1-3-алкил-С_3-6-циклоалкенил, где С_3-6-циклоалкенил и С_1-3-алкил такие, как определены выше.

Термин «С_3-8-циклоалкилокси» в данном описании относится к радикалу -О-С_3-8-циклоалкилу, где С_3-8-циклоалкил такой, как определен выше. Примеры включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси и подобным.

Термин «С_4-9-циклоалканоил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)С_3-8-циклоалкилу, где С_3-8-циклоалкил такой, как определен выше. Примеры включают циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил, циклооктилкарбонил и подобные.

Термин «С_1-6-алкилсульфонил» в данном описании относится к радикалу

-S(=О)₂-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил и подобные.

Термин «С_1-6-алкилсульфанил» в данном описании относится к радикалу -S-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, изопропилсульфанил, н-пропилсульфанил, бутилсульфанил, пентилсульфанил и подобные.

Термин «С_3-8-гетероциклил» в данном описании относится к наыщенному 3-8-членному моноциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры включают азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и подобные.

Термин «С_4-9-гетероциклоалканоил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)С_3-8-гетероциклилу, где С_3-8-гетероциклил такой, как определен выше. Примеры включают азиридинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и подобные.

Термин «арил» в данном описании включает карбоциклические ароматические кольцевые системы, такие как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, фторенил, инденил, пенталенил, азуленил и подобные. Арил также включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, указанных выше. Не ограничивающие примеры таких частично гидрированных производных включают 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и подобные.

Термин «арилокси» в данном описании относится к радикалу

-О-арилу, где арил такой, как определен выше. Не ограничивающие примеры включают фенокси, нафтокси, антраценилокси, фенантренилокси, фторенилокси, инденилокси и подобные.

Термин «ароил» в данном описании относится к радикалу

-С(=О)-арилу, где арил такой, как определен выше. Не ограничивающие примеры включают бензоил, нафтоил, антраценилкарбонил, фенантренилкарбонил, фторенилкарбонил, инденилкарбонил и подобные.

Термин «ариламино» в данном описании относится к радикалу

-NH-арилу, где арил такой, как определен выше. Не ограничивающие примеры включают фениламино, нафтиламино, антрацениламино, фенантрениламино, фторениламино, индениламино и подобные.

Термин «гетероарил» включает гетероциклические ароматические кольцевые системы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и подобные. Гетероарил также включает частично гидрированные производные гетероциклических систем, указанных выше. Не ограничивающие примеры таких частично гидрированных производных включают 2,3-дигидробензофуранил, пирролинил, пиразолинил, инданил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и подобные.

Термин «гетероарилокси» в данном описании относится к радикалу -О-гетероарилу, где гетероарил такой, как описан выше.

Термин «гетероароил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)-гетероарилу, где гетероарил такой, как определен выше.

Термин «гетероариламино» в данном описании относится к радикалу -NH-гетероарилу, где гетероарил такой, как определен выше.

Некоторые из указанных выше терминов могут возникать в структурной формуле более чем один раз, и в таких случаях каждый термин должен быть определен независимо от другого.

«Арил-С_1-6-алкил», «арил-С_1-6-алкокси» и подобные означают С_1-6-алкил или С_1-6-алкокси, такие, как определены выше, замещенные арилом, таким, как определен выше, например:

Термин «необязательно замещенный» в данном описании означает, что указанные группы являются либо незамещенными, либо замещены одним или более указанными заместителями. Если указанные группы замещены более чем одним заместителем, заместители могут быть одинаковыми или разными.

Термин «лечение» в данном описании означает управление и заботу о пациенте с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Термин включает задержку развития заболевания, расстройства или состояния, облегчение или ослабление симптомов и осложнений и/или излечивание или устранение заболевания, расстройства или состояния. Лечимым пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к соединению общей формулы (I):

где

(i) R¹ является

- разветвленным С_4-8-алкилом, разветвленным С_4-8-алкенилом или разветвленным С_4-8-алкинилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,

- С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены в любом положении одним или более галогенами и

А является

(ii) R¹ является этилом, н-пропилом или изопропилом и

А является

Z и X независимо являются -N=, -CH=, -CF= или -C(CF₃)=,

W является -N= или -CR³=,

Y является -N= или -CR⁴=,

R^2a, R^2b, R³ и R⁴ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, циано, нитро, С_1-6-алкилсульфанилом, С_1-6-алкилсульфонилом или -C(=O)NR^4aR^4b, где R^4a и R^4b независимо являются водородом, С_1-6-алкилом или арил-С_1-6-алкилом,

- С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены в любом положении одним или более заместителями, выбранными из арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси и С_1-6-алкокси,

- арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, циано, арила, гетероарила и С_3-8-циклоалкила,

- ароилом, гетероароилом, арилокси, гетероарилокси, ариламино или гетероариламино, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из арила, гетероарила, С_1-10-алкила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, циано, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино и гидрокси,

- или два из R^2a, R^2b, R³ и R⁴ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик,

при условии, что соединение не должно быть

а также его любому диастереомеру или энантиомеру или таутомерной форме, включая их смеси, или к фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом.

В другом варианте R¹ является 1,1-(диметил)пропилом, 1-этилпропилом, циклопропилметилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или 1-циклопропил-1-метилэтилом.

В другом варианте R¹ является 1-этилпропилом, циклопропилметилом, циклопропилом или циклопентилом.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом или С_3-5-циклоалкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом или С_3-5-циклоалкилом.

В другом варианте R¹ является 1-этилпропилом, циклопропилом или циклопентилом.

В другом варианте R¹ является изопропилом.

В другом варианте А является

где R^2a, R^2b, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте А является

где R^2a, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте А является

где R^2a, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте А является

где R^2a, R^2b, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте R^2a, R^2b, R³ и R⁴ независимо выбирают из

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, трифторметокси, С_2-10-алканоила, С_4-9-циклоалканоила или С_4-9-гетероциклоалканоила или

- арил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси или ароила, которые могут быть необязательно замещены, как определено в формуле (I).

В другом варианте R^2a, R^2b, R³ и R⁴ независимо выбирают из

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, трифторметокси, С_2-10-алканоила, С_4-9-циклоалканоила или С_4-9-гетероциклоалканоила,

- фенил-С_1-6-алкила, фенил-С_1-6-алкокси или бензоила, которые необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и С_1-6-алкокси.

В другом варианте R^2a, R^2b и R⁴ являются водородом и R³ отличен от водорода.

В другом варианте R³ является галогеном, трифторметилом или трифторметокси.

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I₁):

где А такой, как определен в формуле (I) или в любом представленном выше варианте.

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I₂):

где А такой, как определен в формуле (I) или в любом представленном выше варианте.

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I₃):

где R¹ является

- этилом, н-пропилом или изопропилом,

R^2a, R^2b, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте данного изобретения соединение выбирают из

4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)фенола,

1-циклопентил-4-[4-(4-фторбензилокси)фенил]пиперазина,

1-(3-хлорфенил)-4-циклопентилпиперазина,

1-[4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)фенил]этанона,

1-(3,4-дихлорфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазина,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}фенилметанона,

1-(4-бензилфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазина,

циклопропил-{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}метанона,

(2-хлорфенил)-{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}метанона,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}-(4-фторфенил)метанона,

1-циклопентил-4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина,

1-циклопентил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина,

1-циклопентил-4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]хинолина,

7-хлор-4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]хинолина,

[4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)фенил]-(3,4-диметоксифенил)метанона,

[4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]фенилметанона,

2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)хиноксалина,

2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)хиноксалина,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-илметанона,

2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)хинолина,

2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-7-метокси-3-(4-метоксифенил)хинолина,

{6-[4-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенилметанона,

{4-[4-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}фенилметанона,

{4-[4-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}фенилметанола,

[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]-(4-фторфенил)метанона,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}-(4-фторфенил)метанона,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихинолина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-4-трифторметилхинолина,

2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-метокси-4-трифторметилхинолина,

[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]фенилметанона,

[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]-(3-фтор-4-метоксифенил)метанона,

{6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенилметанона,

{2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ил}фенилметанона,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}-(4-гидроксифенил)метанона,

{6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}пиперидин-1-ил-метанона,

N-бензил-6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-N-метилникотинамида,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-6-метоксихинолина,

6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-N-метил-N-фенилникотинамида,

{6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-(4-фторфенил)метанона,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-4-метилхинолина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолина,

2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина,

2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-6-фтор-4-метилхинолина,

2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-трифторметилхинолина,

2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-пропилхинолина,

2-(4-этилпиперазин-1-ил)хинолина,

а также их любых диастереомеров или энантиомеров или таутомерных форм, включая их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I”):

где

R¹ является

- С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,

А является

Z и X независимо являются -N=, -CH=, -CF= или -C(CF₃)=,

W является -N= или -CR³=,

Y является -N= или -CR⁴=,

R², R³ и R⁴ независимо являются

- С_2-10-алканоилом или С_4-9-циклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси и С_1-6-алкокси,

при условии, что соединение не должно быть

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом, таким как 1,1-(диметил)пропил, 1-этилпропил, циклопропилметил, циклопропил, циклобутил или циклопентил, например, 1-этилпропил, циклопропилметил или циклопентил.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом или С_3-5-циклоалкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами, таким как разветвленный С_4-8-алкил или С_3-5-циклоалкил, например 1-этилпропил или циклопентил.

В другом варианте А является

где R², R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I”).

В другом варианте А является

где R², R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I”).

В другом варианте А является

где R², R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I”).

В другом варианте R², R³ и R⁴ независимо выбирают из

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, С_2-10-алканоила или С_4-9-циклоалканоила или

- арил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси или ароила, которые могут быть необязательно замещены, как определено в формуле (I”).

В другом варианте R², R³ и R⁴ независимо выбирают из

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, С_2-10-алканоила или С_4-9-циклоалканоила,

В другом варианте R² и R⁴ оба являются водородом и R³ отличен от водорода.

В другом варианте изобретение относится к соединениям общей формулы (I₁):

где А такой, как определен в формуле (I”) или в любом представленном выше варианте.

В другом варианте изобретение относится к соединениям общей формулы (I₂):

где А такой, как определен в формуле (I”) или в любом представленном выше варианте.

Следовательно, в другом варианте данное изобретение относится к соединению общей формулы (I), а также к любым его диастереомерам или энантиомерам, или таутомерным формам, включая их смеси, или к фармацевтически приемлемым солям для применения в фармацевтической композиции.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или любой его диастереомер или энантиомер, или таутомерную форму, включая их смеси, или фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Далее, данное изобретение относится к соединению общей формулы (I')

где R¹ является

- С_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом или С_2-8-алкинилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,

А является

Z и X независимо являются -N=, -CH=, -CF= или -C(CF₃)=,

W является -N= или -CR³=,

Y является -N= или -CR⁴=,

R^2a, R^2b, R³ и R⁴ независимо являются

- или два из R^2a, R^2b, R³ и R⁴ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик,

а также их любым диастереомерам или энантиомерам или таутомерной форме, включая их смеси, или к фармацевтически приемлемым солям для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, связанных с рецептором гистамина Н3.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению общей формулы (II)

где

R² является водородом или С_1-4-алкилом,

(i) R¹ является

- разветвленным С_4-6-алкилом, разветвленным С_4-6-алкенилом или разветвленным С_4-6-алкинилом, при условии, что R¹ не является изобутилом,

- С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом,

- R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик и

А является

или

(ii) R¹ является

- этилом, н-пропилом или изопропилом,

- R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик и

А является

R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси,

С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, арилом, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилом, С_3-8-циклоалкилокси, циано, нитро, С_1-6-алкилсульфанилом или С_1-6-алкилсульфонилом,

Z и X независимо являются -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(Cl)=,

-С(СN)= или -С(СF₃)=,

W является -N= или -C(R¹⁰)=,

Y является -N= или - C(R¹¹)=,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -SCF₃, амино, циано, нитро или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵,

- С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, С_1-6-алкилсульфанилом, С_1-6-алкилсульфонилом, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, С_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,

- или два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик

Новые арил- и гетероарилпиперазины

Патент 2361869