Фармацевтические композиции для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции

Фармацевтические композиции для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к усовершенствованным композициям для лечения преждевременной эякуляции и, в частности, относится к применению антидепрессантов при помощи легочной ингаляции для лечения преждевременной эякуляции. Могут быть применены различные типы известных антидепрессантов, включая трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин.

Преждевременная эякуляция (PE) - это эякуляция с минимальной предварительной стимуляцией, возникающая постоянно или периодически до, во время или вскоре после интроекции и до того, как пациент (или партнер) этого желает. Эпизодический случай PE не должен быть причиной для беспокойства, но если такая проблема возникает более часто, то обычно существует дисфункциональный профиль, в отношении которого лечение может быть адекватным.

Сексуальная стимуляция мужчины может быть классифицирована по функциональным активностям в течение полового цикла. Нормальный цикл сексуальной реакции мужчины разделяется на пять взаимосвязанных явлений, которые происходят в определенной последовательности: либидо, эрекция, эякуляция, оргазм и детумесценция.

Эякуляция контролируется с помощью симпатической иннервации гениталий и возникает в результате спинномозгового рефлекса, хотя также имеется значительный произвольный тормозящий контроль. Эякуляция включает два процесса. Эмиссия связана с секрецией семенной жидкости в заднюю уретру посредством сокращения ампулы семявыносящего протока, семенных пузырьков и гладких мышц простаты. За этим следует вторая фаза изгнания семенной жидкости через половой член во внешнюю среду. Считается, что тормозящее воздействие на эякуляцию опосредовано серотонинэргической нейропередачей в переднем мозге.

При нормальном развитии к возрасту 17 или 18 лет мужчины способны управлять своей эякуляцией.

Спектр нарушений эякуляции охватывает нарушения от преждевременной эякуляции до отсутствия эякуляции. Преждевременная эякуляции описана как наиболее обычная половая дисфункция у мужчин, с оценочной встречаемостью приблизительно 30%. Согласно этой оценке встречаемость варьирует в пределах между 1% и 75% в зависимости от популяции и критериев, используемых для определения данного состояния.

Применяемое описательное определение характеризует преждевременную эякуляцию как "постоянную или периодическую эякуляцию с минимальной сексуальной стимуляцией, которая возникает до, во время или вскоре после интроекции и до того, как субъект этого желает, и в отсутствие злоупотребления психоактивными веществами". Это состояние может вызвать серьезное расстройство и внести напряженность в отношения. Поэтому эффективное и надежное лечение PE является весьма целесообразным.

В качестве результата, необходимого для возможности оценки воздействий, нацеленных на улучшение эякуляторной задержки, также использовался количественный показатель латентного времени интравагинальной эякуляции (IELT). Считается, что субъект имеет преждевременную эякуляцию, если IELT составляет <60 секунд.

Преждевременная эякуляция по своей природе может быть физиологической (неврологическое нарушение, острое физическое расстройство, физическая травма или побочный эффект фармакологических препаратов) или психологической (недомогание, беспокойство, недостаток психосексуального опыта). Первичная преждевременная эякуляция характеризует состояние субъекта, имеющего симптомы c начала сексуального опыта, тогда как вторичная PE является осложнением другого состояния, например эректильной дисфункции.

PE может быть связана с множеством различных факторов, включая гиперчувствительную нервную систему, пенильную чувствительность, соматическую чувствительность, недостаточность тормозящего воздействия серотонинэргической системы и высокую репродуктивную стратегию.

Полагается, что задержка наступления эякуляции связана с активацией 5HT_2C, тогда как более быстрая эякуляция связана с активацией 5HT_1A. Выдвинута гипотеза, что слабая нейротрансмиссия 5HT, или гипофункция рецептора 5HT_2C, или гиперфункция 5HT_1А приводит к PE.

Лечение преждевременной эякуляции может быть разделено как на психологическое и поведенческое консультирование, так и на лекарственную терапию. Лицо, назначающее лечение, может включить множество его видов, но все они опираются на основную процедуру методики стоп-старт. Она предусматривает остановку стимуляции и сдавливание полового члена близко к уздечке мужчиной или его половой партнершей в момент непосредственно перед эякуляцией. Используемая ступенчатым образом, начиная с мастурбации и заканчивая активным половым контактом, эта методика имеет высокий начальный успех (60-90%), хотя он может снижаться после 3 лет терапии до 25%.

Существует множество различных подходов лекарственной терапии преждевременной эякуляции. Большая часть ранних исследований выполнялась с применением трициклических антидепрессантов, таких как кломипрамин, который воздействует на центральные 5HT2 рецепторы, замедляя обратный захват серотонина, поддерживая таким образом активность серотонина и осуществляя задержку наступления эякуляции.

Althof и др. было установлено, что суточные дозы кломипрамина 25-50 мг при пероральном приеме являются эффективными в задержке быстрого наступления эякуляции (J Clin Psychiatry (September 1995) 56:9, p. 402-407). Исходя из результатов исследования, был сделан вывод, что кломипрамин эффективен в значительном продлении латентного периода эякуляции и увеличении удовлетворения от половой жизни и взаимоотношений партнеров. Он также рассматривался в качестве экономически выгодного для длительной терапии отобранных пациентов.

Существуют побочные эффекты, связанные с применением кломипрамина в лечении PE, такие как спонтанный оргазм, аноргазмия и эякуляторная боль. Кроме того, часто сообщается (>10%) о ряде побочных эффектов, возникающих при применении антидепрессантов в пероральных лекарственных формах, включающих сухость во рту, повышенное потоотделение, запор, нарушение четкости зрения, тошноту, сонливость, головную боль и головокружение.

Также были проведены исследования с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как сертралин (Zoloft (товарный знак)), флуоксетин (Prozac (товарный знак)) и пароксетин (Paxil (товарный знак)). Было выявлено, что все эти активные агенты при пероральном приеме эффективны в создании задержки наступления эякуляции, несмотря на то, что в общем существует значительная разница во времени между применением (при проглатывании) и началом развития терапевтического эффекта. В настоящее время ни один из этих СИОЗС не одобрен для применения в лечении PE.

Несколько ранних исследований были проведены с блокаторами альфа-адренергических рецепторов, основываясь на гипотезе, что симпатическая нервная система ответственна за контроль над перистальтическим движением семенной жидкости. Однако в более широких испытаниях не был установлен точный режим дозирования.

Abdel-Hamid и др. (Int J Impot Res (2001) Feb; 13(1): 41-5) проводили рандомизированное двойное слепое перекрестное сравнительное исследование 31 пациента мужского пола с первичной РЕ. В исследовании оценивалось пять различных видов лечения (кломипрамином, сертралином, пароксетином, силденафилом и "методикой сдавливания") в течение 4-недельного периода лечения с 2-недельным периодом выведения. Препараты применялись перорально приблизительно за 3-5 часов до запланированного полового контакта и не более двух раз в неделю. Был сделан вывод, что назначаемые перорально кломипрамин, сертралин и пароксетин демонстрировали эффективность, сопоставимую с силденафилом, демонстрирующим оптимальную эффективность. Также было выявлено, что применение препаратов "по требованию" сопровождалось умеренной и низкой частотой возникновения побочных эффектов в сравнении с непрерывным применением, предложенным в более ранних исследованиях, таких как исследование Althof и др., рассмотренное выше.

Кроме того, множество новых препаратов находится на стадии разработки, включая дапоксетин, ингибитор обратного захвата модулятора 5HT, антагонисты рецепторов 5HT3 и антагонист 5HT4 и новые композиции флуоксетина.

Имеются ограниченные данные по применению местных анестетиков в форме крема, наносимых на головку и ствол полового члена совместно с применением презерватива. Этот вид лечения не был официально проверен. По-видимому, максимальная аналгезия достигается через 2-3 часа после нанесения и длится в течение 1-2 часов в зависимости от способа нанесения.

Подавляющее большинство способов лечения PE лекарственными препаратами, рассмотренных в предшествующем уровне техники, включают пероральное применение активного агента. Несмотря на то что пероральные лекарственные формы антидепрессантов обычно являются более доступными вследствие удобства применения, этот путь применения обеспечивает относительно медленное начало развития терапевтического эффекта, даже когда пероральные лекарственные формы разработаны для быстрого высвобождения активного агента.

Все варианты лечения, кратко рассмотренные выше, основаны на высокой степени предсказуемости и планирования сексуальной активности вследствие задержки между применением и достижением эффекта. Поэтому задачей настоящего изобретения является предоставление варианта лечения преждевременной эякуляции, который имеет быстрое начало развития желаемого терапевтического эффекта с минимальной, но адекватной продолжительностью, таким образом, сохраняя важную спонтанность сексуальной активности и создавая намного более благоприятный для пациента вариант лечения, чем существующие в настоящее время. Предпочтительно почти мгновенное начало развития эффекта после применения.

Кроме того, настоящее изобретение также стремится избежать побочных эффектов, часто связанных с некоторыми из известных вариантов лечения, рассмотренных выше. Представляется, что это могло бы быть достигнуто с помощью более эффективного применения, таким образом, чтобы могли применяться меньшие дозы терапевтического агента для достижения того же терапевтического эффекта. Также было отмечено, что побочные эффекты, связанные с применением кломипрамина, такие как спонтанный оргазм, аноргазмия и эякуляторная боль, могут возникать вследствие относительно непредсказуемого характера метаболизма при пероральном способе применения и, таким образом, существует возможность избежать их при более предсказуемом способе применения.

Побочные эффекты также должны быть меньше, если терапевтический агент можно применять по принципу "при необходимости", а не непрерывно, с помощью постоянного ежедневного приема.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предоставляются новые фармацевтические композиции, содержащие антидепрессант, для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции.

Этот способ применения предпочтительно приводит к предотвращению или уменьшению побочных эффектов, обычно связанных с применением антидепрессантов. Особенно предпочтительно то, что композиции по настоящему изобретению имеют чрезвычайно быстрое начало развития терапевтического эффекта, таким образом, позволяя в действительности использовать их "по требованию" только за очень короткое время до предполагаемой сексуальной активности. Ниже более подробно рассмотрена скорость начала развития терапевтического эффекта композиций по настоящему изобретению.

Антидепрессанты - это препараты, которые уменьшают симптомы депрессии. Изначально они были разработаны в 1950-е годы и с тех пор регулярно применялись. Так называемые трициклические антидепрессанты (ТЦА или ТЦАД) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), вероятно, составляют приблизительно 95% от назначаемых антидепрессантов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗН) являются более новой группой антидепрессантов, но они еще не применяются настолько широко.

Антидепрессанты применяются для лечения депрессивных расстройств от средней степени тяжести до тяжелых. Они также могут применяться для облегчения симптомов тяжелого беспокойства, панических атак и навязчивых проблем. Они также могут применяться для помощи людям, страдающим хронической болью, расстройствами пищевого поведения и посттравматическим стрессовым расстройством. Механизмы, с помощью которых предположительно действуют различные антидепрессанты, значительно различаются у различных типов антидепрессантов.

Есть множество различных типов препаратов антидепрессантов, и они имеют склонность разделяться на следующие категории:

1) трициклические антидепрессанты (ТЦАД или ТЦА), такие как кломипрамин, имипрамин, лофепрамин, нортриптилин, амитриптилин, дезипрамин, досулепин, доксепин, тримипрамин, амоксапин, тразодон, аминептин, дотиепин, иприндол, опипрамол, пропизепин, протриптилин, квинупрамин и флуфеназин;

2) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗН), такие как венлафаксин и милнаципран;

3) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, кловоксамин, фемоксетин, ифоксетин, виквалин, зимелдин и сертралин;

4) селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), такие как ребоксетин, дезипрамин, оксапротилин и мелитрацен;

5) норадреналиновые и селективные серотониновые антидепрессанты (НАССА), такие как сибутрамин и миртазапин;

6) ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), такие как моклобемид, транилципромин, брофаромин, хлоргилин, изокарбоксазид, ниаламид, пирлиндол, селегилин, толоксатон, вилоксазин и фенелзин;

7) соли лития, такие как карбонат лития и цитрат лития;

8) потенциаторы ГАМК, такие как вальпроевая кислота;

9) тиоксантены, такие как флупентиксол;

10) тетрациклические антидепрессанты, такие как мапротилин, левопротилин, миансерин; и

11) дополнительные агенты, которые, возможно, не относятся к вышеупомянутым категориям, такие как бупропион, карбамазепин, триптофан, амесергид, бенактизин, бутриптилин, цианопрамин, демексиптилин, дибензепин, диметакрин, этоперидон, фезоламин, медифоксамин, метапрамин, метилфенидат, минаприн, номифензин, оксафлозан, окситриптан, ролипрам, сетиптилин, тенилоксазин, тианептин, тофенацин и нефазодон.

Применяемый здесь термин «антидепрессанты» может также охватывать антипсихотические препараты, которые могут также применяться в композициях по настоящему изобретению. Такие антипсихотические препараты включают, например, арипипразол, хлорпромазин, зуклопентиксол, клозапин, флупентиксол, сульпирид, перфеназин, флуфеназин, галоперидол, тиоридазин, перициазин, левомепромазин, пимозид, оксипертин, пипотиазин, промазин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, трифторперазин, прохлорперазин, зотепин и оланзапин.

Любой из вышеупомянутых типов или классов антидепрессантов (например, трициклические антидепрессанты) может применяться в настоящем изобретении для лечения PE. Более того, любой отдельный упомянутый выше антидепрессант (например, кломипрамин) может также применяться для лечения PE.

В одном варианте осуществления изобретения антидепрессантом, включенным в композицию, является трициклический антидепрессант. Все вышеупомянутые трициклические агенты в различной степени обладают способностью замедления нейронального захвата норэпинефрина. С другой стороны, эти трициклические агенты могут различаться по интенсивности вызываемых ими побочных эффектов, что особенно касается выраженности седативного эффекта и степени антихолинергических эффектов.

Кломипрамин (3-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин) является одним из предпочтительных активных агентов, применяемых в настоящем изобретении. Этот трициклический агент обладает и антидепрессивными, и антиобсессивными свойствами. Как и другие трициклические антидепрессанты, кломипрамин, вероятно, с помощью блока мембранного насоса нейронов замедляет обратный захват норэпинефрина и серотонина в центральных нервных окончаниях, увеличивая таким образом концентрацию медиаторных моноаминов у активных центров клеточных рецепторов. Предполагается, что кломипрамин влияет на депрессию, а также на навязчивое и компульсивное поведение посредством его влияния на серотонинэргическую нейропередачу. Настоящий нейрохимический механизм неизвестен, но способность кломипрамина угнетать обратный захват серотонина считается важной. Похоже, кломипрамин также имеет умеренный седативный эффект, который может быть полезным в облегчении компонента беспокойства, часто сопутствующего депрессии.

Как и другие трициклические соединения, кломипрамин обладает антихолинергическими свойствами, которые ответственны за некоторые из его побочных эффектов. Он также имеет слабые антигистаминные и антисеротонинные свойства, понижает конвульсивный порог, потенцирует эффект норэпинефрина и других препаратов, действующих на ЦНС, имеет хинидин-подобное влияние на сердце и может ослаблять сердечную проводимость.

Кломипрамин коммерчески доступен в форме пероральных таблеток или капсул, обычно включающих 10, 25, 50 или 75 мг кломипрамина или гидрохлорида кломипрамина. Как сообщают, после перорального приема абсорбция кломипрамина является быстрой и полной. Плазменные уровни обычно достигают максимума приблизительно через два часа после применения, но встречаются значительные индивидуальные вариации. Период полураспада в плазме после однократного перорального приема составляет приблизительно 21 час, хотя активный метаболит деметилкломипрамин имеет полупериод существования приблизительно 36 часов после перорального приема.

Хотя и было доказано, что кломипрамин является эффективным в лечении PE пероральными дозами, начиная с приблизительно 25 мг, начало развития терапевтического эффекта лекарственного средства относительно медленное, и это действительно представляет проблемы и может разрушить спонтанность полового акта. Кроме того, дозы кломипрамина этой величины сопровождаются различными побочными эффектами, большинство из которых умеренные, хотя некоторые из них могут быть серьезными.

Применение кломипрамина для лечения PE по требованию было предложено в патенте США № 6495154. Несмотря на то, что в этом патенте предполагается, что лекарственное средство может применяться менее чем за 30 минут до вступления в половую активность, не предоставлено никаких фактических доказательств, подтверждающих такие притязания. Также нет никакого раскрытия лекарственной формы или способа применения, которые предполагают надежное и воспроизводимое обеспечение подобного быстрого начала развития терапевтического эффекта у всех пациентов.

В настоящее время выявлено, что антидепрессанты быстро абсорбируются в легких и обеспечивают чрезвычайно быстрое начало развития их терапевтического эффекта. Фактически, начало развития терапевтического эффекта значительно быстрее при применении через легкие, чем наблюдаемое при пероральном приеме таблеток и т.п., даже когда таблетки разработаны для быстрого высвобождения активного агента.

Кроме того, установлено, что при применении указанной дозы при помощи легочной ингаляции количество антидепрессанта, необходимого для лечения сексуальной дисфункции, является значительно меньшим, чем дозы, обеспечиваемые доступными в настоящее время формами антидепрессантов, предназначенными для перорального приема.

Более того, также было установлено, что применение антидепрессантов при помощи легочной ингаляции приводит к чрезвычайно благоприятному фармакокинетическому профилю, который обеспечивает исключительно быстрое начало развития терапевтического эффекта с короткой, но достаточной и подходящей продолжительностью и последующей быстрой элиминацией лекарственного вещества из плазмы. Вышеуказанное является отличием от фармакокинетики перорально применяемых таблеток, которые проявляют относительно медленное начало развития терапевтического эффекта и длительное присутствие лекарственного вещества в плазме, предположительно вследствие более постепенной абсорбции лекарственного вещества.

С успехом также было установлено, что применение малой дозы антидепрессанта посредством легочной ингаляции и наблюдаемое в результате применения быстрое начало развития и быстрое окончание эффекта (обеспечиваемые быстрым повышением концентрации лекарственного вещества в плазме с последующим быстрым ее снижением) приводят к уменьшению частоты возникновения побочных эффектов, связанных с применением лекарственных препаратов в целом. Большинство антидепрессантов обладают относительно умеренными побочными эффектами, такими как сонливость, сухость во рту, тошнота и т.д. В целом считается, что эти побочные эффекты являются дозозависимыми, а также связанными с постоянным приемом антидепрессантов. Таким образом, эти побочные эффекты могут быть уменьшены или полностью устранены в результате применения антидепрессантов через легкие, как предусмотрено в настоящем изобретении.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения разработаны новые способы лечения преждевременной эякуляции с помощью применения новых фармацевтических композиций, содержащих антидепрессант, в котором композиции применяются при помощи легочной ингаляции.

Еще раз, эти способы предпочтительно быстро достигают желаемого терапевтического эффекта на основании быстрого начала развития эффекта антидепрессанта после применения через легкие. Кроме того, способы предпочтительно также избегают или обладают в уменьшенной степени побочными эффектами, которые обычно или часто связаны с применением антидепрессантов, особенно при пероральном приеме.

Согласно одному варианту осуществления изобретения предпочтительным антидепрессантом является трициклический антидепрессант. В другом варианте осуществления трициклическим антидепрессантом является кломипрамин. Применяемый здесь термин "кломипрамин" включает кломипрамин и гидрохлорид кломипрамина, а также любые другие производные кломипрамина. Другие подходящие трициклические антидепрессанты включают упомянутые выше, такие как имипрамин, амипритилин и доксепин.

Композиции по настоящему изобретению могут включать два или большее число различных антидепрессантов, которые могут принадлежать одному классу или типу антидепрессантов (например, два различных трициклических антидепрессанта) или двум или большему числу различных классов (например, один или большее число СИОЗС и один или большее число ИМАО). Более того, композиции по настоящему изобретению могут также дополнительно включать другие терапевтические агенты, которые могут выборочно способствовать лечению преждевременной эякуляции.

Дополнительными терапевтическими агентами, включаемыми в композиции по настоящему изобретению, могут быть один или большее число из следующих:

1) агонисты серотонина, включая 2-метилсеротонин, буспирон, ипсаперон, тиаспирон, гепирон, диэтиламид лизергиновой кислоты, алкалоиды спорыньи, 8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламино)тетралин, 1-(4-бром-2,5-диметоксифенил)-2-аминопропан, цизаприд, суматриптан, мета-хлорфенилпиперазин, тразодон, закоприд и мезакоприд;

2) антагонисты серотонина, включая ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид, трописетрон, доласетрон, триметобензамид, метисергид, рисперидон, кетансерин, ритансерин, клозапин, амитриптилин, R(+)-α-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидин, e-метанол, азатадин, ципрогептадин, фенклонин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, хлорпромазин и миансерин;

3) агонисты адренергических рецепторов, включая метоксамин, метпентермин, метараминол, митодрин, клонидин, апраклонидин, гуанфацин, гуанабенц, метилдофа, амфетамин, метамфетамин, адреналин, норэпинефрин, этилнорэпинефрин, фенилэфрин, эфедрин, псевдоэфедрин, метилфенидат, пемолин, нафазолин, тетрагидрозолин, оксиметазолин, ксилометазолин, фенилпропаноламин, фенилэтиламин, допамин, добутамин, колтерол, изопротеренол, изотарин, метапротеренол, тербуталин, метараминол, тирамин, гидроксиамфетамин, ритодрин, преналтерол, албутерол, изоэтарин, пирбутерол, битолтерол, фенотерол, формотерол, прокатерол, салметерол, мефентерин и пропилгекседрин;

4) антагонисты адренергических рецепторов, включая феноксибензамин, фентоламин, толазолин, празозин, теразозин, доксазозин, тримазозин, иохимбин, алкалоиды спорыньи, лабеталол, кетансерин, урапидил, алфузозин, буназозин, тамсулозин, хлорпромазин, галоперидол, фенотиазины, бутирофеноны, пропранолол, надолол, тимолол, пиндолол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебутолол, бопиндолол, картеолол, окспренолол, пенбутолол, карведилол, медроксалол, нафтопидил, буциндолол, левобунолол, метипранолол, бисопролол, небиволол, бетаксолол, картеолол, целипролол, соталол, пропафенон и индорамин;

5) блокаторы адренергических нейронов, включая бетанидин, дебризоквин, гуабенксан, гуанадрел, гуаназодин, гуанетидин, гуаноклор и гуаноксан;

6) бензодиазепины, включая алпразолам, бротизолам, хлордиазепоксид, клобазепам, клоназепам, клоразепат, демоксепам, диазепам, эстразолам, флуразепам, галазепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам;

7) нейролептики, включая хлорпромазин, трифторпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин HCl, перфеназин, прохлорперазин, трифторперазин, хлорпротиксен, тиотиксин, галоперидол, локсапин, молиндон, клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин;

8) альфа-блокаторы, включая празозин, феноксибензамин, доксазозин, теразозин, карведилол и лабеталол;

9) транквилизаторы, включая хлордиазепоксид, лоразепам и алпразолам; и

10) гладкомышечные миорелаксанты, включая папаверин, фентоламин, циметропия бромид, гиосцина бутилбромид, мебеверин, отилия бромид, пинаверия бромид, тримебутин и их комбинации.

Особенно предпочтительные дополнительные активные агенты включают бензодиазепины, такие как упомянутые выше.

Композиции и способы по настоящему изобретению обеспечивают быстрое наступление желаемого терапевтического эффекта. В частности, терапевтический эффект наступает значительно быстрее, чем наблюдаемое при пероральном приеме антидепрессантов. В одном варианте осуществления изобретения начало развития терапевтического эффекта, задерживающего наступление эякуляции, составляет менее 30 минут после применения композиции через легкие. В других вариантах осуществления время от применения до начала развития терапевтического эффекта составляет не более 25 минут, не более 20 минут, не более 15 минут, не более 10 минут, не более 8 минут, не более 6 минут, не более 5, 4, 3 или 2 минут или даже не более 1 минуты.

Задержка в начале развития терапевтического эффекта после применения композиций по настоящему изобретению через легкие значительно меньше по времени, чем задержки, раскрытые в предшествующем уровне техники, даже когда предшествующий уровень техники ссылается на быстрое начало развития эффекта и применение "по требованию".

Полагается, что, учитывая природу состояния, которое подвергается лечению в настоящем изобретении, лечение не может в действительности быть названным "по требованию", если терапевтический эффект композиции не достигается в пределах периода менее 30 минут и фактически не более 20 минут. Это условие актуально вследствие того, что сохранение спонтанности полового акта играет очень важную роль в лечении PE, по меньшей мере, в психологическом отношении. В действительности, сохранение этой спонтанности может в дальнейшем даже содействовать лечению PE помимо эффекта антидепрессанта.

Настоящее изобретение также относится к высокоэффективному введению антидепрессанта с помощью ингаляции, которая имеет множество значительных и неожиданных преимуществ перед пероральным приемом. Ниже более детально рассмотрены эти преимущества. Это способ применения и композиции по настоящему изобретению, которые делают возможным достижение этого превосходного результата.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в виде сухого порошка. Предпочтительно сухой порошок распыляется, используя ингалятор сухого порошка (DPI).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, включающие антидепрессант, при этом активные частицы имеют средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD) не более приблизительно 10 мкм.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, включающие антидепрессант и дополнительное вещество, которое является антиадгезивным веществом и уменьшает когезию частиц в композиции.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит активные частицы, включающие антидепрессант и частицы вещества инертного наполнителя, такого как лактоза. Частицы носителя могут иметь среднюю величину от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мкм.

В альтернативном варианте осуществления композиция представлена в форме раствора или суспензии, которая распыляется, используя дозированный ингалятор под давлением (pMDI). Согласно этому варианту осуществления композиция может включать рассмотренную выше композицию в виде сухого порошка, смешанную с пропеллентом, таким как HFA134a или HFA227, или растворенную в нем.

Ожидается, что введение антидепрессанта в организм путем легочной ингаляции будет более эффективным, чем введение с помощью перорального приема, используемого в настоящее время. Также предполагается, что это эффективное введение позволит снизить величину дозы и что при этом также может наблюдаться уменьшение побочных эффектов.

Как ожидается, эффективность дозированного применения с помощью ингаляции позволит достичь такого же терапевтического эффекта, что наблюдается при пероральном приеме антидепрессанта, однако при применении антидепрессанта в более меньших дозах, чем при пероральном приеме. Например, хотя и было раскрыто, что можно проводить лечение PE пероральными дозами кломипрамина, начиная с 25 мг с увеличением до 50 мг, ожидается, что дозы кломипрамина менее приблизительно 25 мг и предпочтительно менее приблизительно 20, приблизительно 15, приблизительно 10 или приблизительно 5 мг будут эффективны при применении при помощи легочной ингаляции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения доза антидепрессанта, применяемого при помощи легочной ингаляции, составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг, от приблизительно 0,2 до приблизительно 15 мг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг или от приблизительно 1 до 5 мг. Другие предпочтительные диапазоны доз при применении через легкие кломипрамина или других антидепрессантов включают приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мг, от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мг и от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения доля антидепрессанта в композиции в виде порошка составляет от приблизительно 1% до приблизительно 99%, от приблизительно 3% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 50% или от приблизительно 15% до приблизительно 40%.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение предоставляет стандартные дозы антидепрессанта для лечения преждевременной эякуляции. Стандартные дозы включают фармацевтические композиции, включающие антидепрессант, рассмотренный выше.

В одном варианте осуществления предоставляются блистеры, содержащие композиции по настоящему изобретению. Блистерами предпочтительно являются блистеры из фольги и включают подложку со сформированной в ней лункой, лунку, содержащую композицию в виде порошка, лунку, имеющую отверстие, которое герметично запаяно разрывным покрытием.

Дозы и/или лекарственное средство, упакованные в блистеры, предпочтительно включают от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг композиции в виде порошка, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг композиции в виде порошка, в котором доля антидепрессанта в композиции в виде порошка составляет от приблизительно 1 до приблизительно 99%, от приблизительно 3% до приблизительно 80%, от приблизительно 5% до приблизительно 50% или от приблизительно 15% до приблизительно 40%.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляется устройство для ингаляции сухого порошка, включающее композицию по изобретению, как здесь описано.

В одном варианте осуществления ингалятором является активный ингалятор. В другом варианте осуществления ингалятором является устройство для ингаляции, управляемое дыханием.

В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержится в блистере, содержимое которого может быть распылено с помощью одного из вышеупомянутых устройств. Предпочтительно блистером является блистер из фольги. В другом варианте осуществления блистер содержит в контакте с композицией поливинилхлорид или полипропилен.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение включает способы изготовления ингалируемого аэрозоля композиции антидепрессанта в виде порошка, согласно первому аспекту изобретения.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение антидепрессанта в производстве лекарственного средства для лечения преждевременной эякуляции при помощи легочной ингаляции. В одном варианте осуществления антидепрессантом является трициклический антидепрессант, такой как кломипрамин. Лекарственное средство может быть композицией по первому аспекту настоящего изобретения.

Несмотря на то что некоторые из композиций, способов лечения, ингаляторов, блистеров, способов ингаляции и доз были описаны выше как включающие вещество-носитель, имеющее предпочтительную среднюю величину частиц от приблизительно 40 мкм до приблизительно 70 мкм, следует учесть, что в соответствии с другими вариантами осуществления вещество-носитель в этих композициях, способах лечения, ингаляторах, блистерах, способах ингаляции и дозах может иметь другие диапазоны средней величины частиц, например от приблизительно 5 мкм до приблизительно 1000 мкм, от приблизительно 10 мкм до приблизительно 70 мкм или от приблизительно 20 мкм до приблизительно 30 мкм.

Настоящее изобретение предоставляет множество значительных преимуществ перед предшествующим уровнем техники. В частности, настоящее изобретение обеспечивает высокоэффективное введение антидепрессантов через легкие, позволяя применять их для надежного, удобного и эффективного лечения PE. Эта высокая эффективность должна предоставить возможность быстрого достижения пиковых уровней в крови и обеспечить быстрое клиническое начало развития терапевтического эффекта. Достигаемый настоящим изобретением эффект применения антидепрессанта через легкие является стойким и воспроизводимым, и эта устойчивость высокоэффективного применения приводит к уменьшению побочных эффектов, обычно связанных с назначением таких агентов. Стойкая высокая эффективность также требует более низкой суммарной дозы по сравнению с той, которая потребовалась бы при использовании других способов применения.

Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает более короткую продолжительность эффекта после применения через легкие, которая, как ожидается, будет способствовать уменьшению неблагоприятных побочных эффектов, воздействующих на субъекта.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 схематически представлен предпочтительный ингалятор, который может применяться для введения композиций в виде порошка в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.2 представлена асимметричная вихревая камера, которая может применяться в устройстве ингалятора, используемом для распыления композиций в виде порошка по настоящему изобретению.

На фиг.3 представлено сечение альтернативной формы вихревой камеры асимметричного ингалятора.

Подробное описание пре