Фармацевтическая препаративная форма

Фармацевтическая препаративная форма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам метилналтрексона, к содержащим метилналтрексон препаративным формам, к содержащим метилналтрексон наборам и способам их приготовления.

Уровень техники

Было показано, что четвертичные аминовые производные опиоидного антагониста полезны в ряде контекстов. Считается, что они оказывают лишь периферическое действие, а потому особенно полезны для снижения побочных эффектов опиоидов, не снижая при этом болеутоляющее действие опиоидов. Указанные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, дисфорию, зуд, задержку мочеиспускания, гипокинезию кишечника, запор, желудочную гипокинезию, замедленное опорожнение и ослабление иммунитета. Полезность указанных опиоидных антагонистов, оказывающих периферическое воздействие, не ограничивается снижением побочных эффектов, возникающих при лечении с использованием болеутоляющих опиоидов. Напротив, указанные производные оказываются также полезными в тех случаях, когда одни лишь эндогенные опиоиды (или же эндогенные опиоиды в сочетании с лечением с применением экзогенных опиоидов) вызывают нежелательные состояния, такие как непроходимость кишечника и другие подобные состояния, которые включают, но этим не ограничиваясь, указанные выше состояния.

Метилналтрексон представляет собой четвертичное аминовое производное опиоидного антагониста, открытое в середине 70-х гг. Метилналтрексон и ряд его применений описаны в патентах США №№4176186, 4719215, 4861781, 5102887, 5972954 и 6274591. Тем не менее, в настоящее время не существуют стабильные препаративные формы, содержащие метилналтрексон. Вероятно, полагали, что метилналтрексон имеет структуру, которая является стабильной. Однако невозможно предсказать стабильность фармацевтической композиции в растворе как с течением времени хранения при комнатной температуре, так и при проведении стерилизации в автоклаве.

Налоксон представляет собой опиоидный антагонист, который оказывает как центральное, так и периферическое действие. Он структурно отличается от метилналтрексона, и ожидают, что он будет отличаться и своей стабильностью в растворе. Считающиеся стабильными препаративные формы налоксона описываются в патенте США №5866154.

Неожиданно обнаружили, что метилналтрексон необычайно нестабилен. Далее было обнаружено, что метилналтрексон образует ряд продуктов разложения, отличных от налоксона. Было также показано, что для получения стабильных препаративных форм, содержащих метилналтрексон, необходимо наличие ряда критических параметров и соблюдение ряда условий.

Сущность изобретения

В соответствии с одним из аспектов в настоящем изобретении предлагается препаративная форма или препарат, который представляет собой раствор метилналтрексона или его соли, при этом концентрация продуктов разложения метилналтрексона в препарате после стерилизации в автоклаве не превышает 2% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Концентрация подобных продуктов разложения преимущественно не превышает 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Композиция или препарат может содержать один из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида. Предпочтительным хелатообразующим агентом является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее производные. Концентрация динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты составляет в интервале от 0,001 до 100 мг/мл, более предпочтительно, от 0,05 до 25,0 мг/мл и, еще более предпочтительно, от 0,1 до 2,5 мг/мл. Предпочтительным буферным агентом является цитратный буфер. Концентрация цитратного буфера обычно составляет в диапазоне от 0,001 до 100,0 мМ, предпочтительно, от 0,1 до 10 мМ и, еще более предпочтительно, от 0,1 до 5,0 мМ. Предпочтительным криозащитным агентом является маннит.

Величина рН препаративной формы или препарата предпочтительно не превышает 4,25. Более предпочтительно диапазон значений рН составляет от 2,0 до 4,0, от 3,0 до 4,0 и, более предпочтительно, от 3,0 до 3,5.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается препаративная форма или препарат, который включает раствор метилналтрексона или его соли, при этом концентрация продуктов разложения метилналтрексона в препарате после хранения приблизительно при комнатной температуре в течение шести месяцев не превышает 2% от количества метилналтрексона в препарате. Концентрация продуктов разложения преимущественно не превышает 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125% от количества метилналтрексона в препарате. Композиция или препарат может содержать один из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида. Предпочтительный хелатообразующий агент и его концентрация указаны выше. Предпочтительный буферный агент и его концентрация указаны выше. Величина рН препаративной формы или препарата предпочтительно не превышает 4,25. Предпочтительные величины рН и диапазон их значений указан выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается стабильная препаративная форма или препарат. Препаративная форма или препарат представляет собой раствор метилналтрексона или его соли, величина рН которого не превышает 4,25. Предпочтительно величина рН составляет от 2,75 до 4,25, более предпочтительно, от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, от 3,0 до 3,5. В соответствии с обычной методикой регулирование рН можно осуществить с помощью кислоты. Примеры пригодных для этого кислот включают хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту и фосфорную кислоту. Стабильная препаративная форма или препарат может также содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, буферного агента, агента, поддерживающего изотоничность, антиоксиданта, криозащитного агента и опиоида.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается стабильная препаративная форма или препарат. Препаративная форма или препарат представляет собой раствор метилналтрексона или его соли, где раствор дополнительно содержит хелатообразующий агент в количестве, достаточном для предотвращения разложения метилналтрексона или его соли, при этом это количество таково, что концентрация продуктов разложения метилналтрексона в препаративной форме или препарате после стерилизации в автоклаве не превышает 0,5, 0,25 или даже 0,125% от количества метилналтрексона или его соли в препаративной форме или препарате. Препаративная форма или препарат может дополнительно содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из буферного агента, агента, поддерживающего изотоничность, антиоксиданта и опиоида. Предпочтительные хелатообразующие агенты, буферные агенты и величины рН указаны выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается препаративная форма или препарат. Препаративная форма или препарат представляет собой раствор метилналтрексона или его соли в, по крайней мере, одном агенте, предотвращающем разложение метилналтрексона. Агент может быть любым из, или любым их сочетанием, или всеми компонентами, выбранными из хелатообразующего агента, буферного агента и антиоксиданта, при условии, что раствор имеет величину рН в диапазоне от 2,0 до 6,0. Предотвращающий разложение агент присутствует в количестве, достаточном для обеспечения стабильности препаративной формы или препарата, при этом препаративная форма или препарат стерилизуют с помощью, по крайней мере, одного способа стерилизации и при этом препаративная форма или препарат в значительной степени свободны от продуктов разложения метилналтрексона. Препаративная форма или препарат способен быть стабильным при хранении в течение, по крайней мере, шести месяцев, по крайней мере, двенадцати месяцев или, по крайней мере, двадцати четырех месяцев приблизительно при комнатной температуре. Препаративная форма или препарат предпочтительно стабилен после стерилизации в автоклаве. Препаративная форма или препарат, кроме того, может содержать либо один, либо оба компонента, выбранные из агента, поддерживающего изотоничность, и опиоида. Предпочтительно величина рН раствора составляет в интервале от 2,75 до 4,25, более предпочтительно, от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, от 3,0 до 3,5.

В любом из рассмотренных выше аспектов настоящего изобретения препаративная форма или препарат может быть фармацевтической препаративной формой.

В любом из рассмотренных выше аспектов настоящего изобретения метилналтрексон может присутствовать в терапевтически эффективном количестве. В некоторых способах осуществления настоящего изобретения концентрация метилналтрексона составляет от 0,01 до 100 мг/мл. В других способах осуществления настоящего изобретения концентрация метилналтрексона составляет от 0,1 до 100,0 мг/мл. В других способах осуществления настоящего изобретения концентрация метилналтрексона составляет от 1,0 до 50,0 мг/мл.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления изобретения метилналтрексон может присутствовать в количестве, достаточном для лечения тошноты, рвоты, дисфории, зуда, задержки мочеиспускания, непроходимости кишечника, послеоперационной непроходимости кишечника, послеродовой непроходимости кишечника, паралитической непроходимости кишечника, гипокинезии кишечника, запора, желудочной гипокинезии, замедленного опорожнения желудка, пониженной секреции желчи, пониженной секреции поджелудочной железы, желчного спазма, повышенного тонуса сфинктера, внезапного покраснения кожи, закупорки, потения, торможения сократительной способности желудочно-кишечного тракта, задержки опорожнения желудка, желудочно-кишечной дисфункции, неполной дефекации, метеоризма, вздутия живота, повышенного гастроэзофагеального рефлюкса, гипотензии, брадикардии, синдрома раздраженного кишечника или иммунодепрессии.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления настоящего изобретения метилналтрексон может присутствовать в количестве, достаточном для того, чтобы ускорить выписку больного из больницы после проведения хирургической операции (в том числе операций на брюшной полости, таких как резекция прямой кишки, удаление ободочной кишки, операция на желудке, двенадцатиперстной кишке, аппенэктомия, удаление матки, или операций не на брюшной полости, такие как ортопедические операции, операции, касающиеся травматических поражений, торакальные операции и трансплантация), например, за счет ускорения кишечных шумов после хирургической операции, или ускорения времени до первого приема пищи или первой дефекации кишечника. В других важных способах осуществления настоящего изобретения указанное количество достаточно для инициирования перистальтики кишечника. Это особенно важно в том случае, когда субъект хронически принимает опиоиды.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления настоящего изобретения раствор метилналтрексона или его соли может содержаться в герметичном контейнере, таком как бутылочка, инфузионный мешок, шприц, флакон, флакон с перегородкой, ампула, ампула с перегородкой или спринцовка. Контейнер может иметь индикаторы, указывающие на то, что раствор был подвергнут стерилизации в автоклаве или любому другому способу стерилизации.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения в любом из рассмотренных выше вариантов осуществления изобретения проводят лиофилизацию, преимущественно в присутствии криозащитного агента. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается лиофилизованный препарат метилналтрексона. Лиофилизованный препарат преимущественно является стабильным препаратом, содержащим менее 1%, менее 0,5%, менее 0,25% и даже менее 0,125% продуктов разложения метилналтрексона. Препарат может содержать криозащитный агент, который в воде предпочтительно является нейтральным или кислым.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается лекарственная форма. Лекарственная форма представляет собой стабильную лиофилизованную препаративную форму, содержащую метилналтрексон, при этом препаративная форма после разбавления водой до концентрации 20 мг/мл имеет значение рН в диапазоне от 2 до 6. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения препаративная форма после разбавления водой имеет значение рН приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5 или приблизительно 6. Препаративная форма может включать криозащитный агент, который содержится в количестве, достаточном для того, чтобы сделать препаративную форму стабильной. Криозащитным агентом в важных вариантах осуществления изобретения являются полимерные углеводы. Предпочтительным криозащитным агентом является маннит. Любой из рассмотренных выше растворов может быть лиофилизован. Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения указанные вещества включают один или любое сочетание буферного агента, хелатообразующего агента, антиоксиданта и агента, поддерживающего изотоничность. Предпочтительные вещества описаны выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается лекарственная форма, которая включает метилналтрексон и препятствующий разложению агент, выбранный из группы, включающей хелатообразующий агент, буферный агент, антиоксидант и их комбинации, при этом препятствующий разложению агент присутствует в количестве, достаточном для обеспечения стабильности раствора лекарственной формы с концентрацией 20 мг/мл метилналтрексона в воде. Предпочтительно лекарственная форма в виде раствора в воде с концентрацией 20 мг/мл метилналтрексона имеет величину рН от 2 до 6.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтический препарат. Фармацевтический препарат содержит метилналтрексон, хлорид натрия, лимонную кислоту, тринатриевую соль лимонной кислоты и динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. В одном важном варианте осуществления настоящего изобретения метилналтрексон присутствует в количестве в интервале от 20 до 40 мг/мл, хлорид натрия присутствует в количестве в интервале от 2 до 6 мг/мл, лимонная кислота присутствует в количестве в интервале от 0,05 до 0,1 мг/мл, тринатриевая соль лимонной кислоты присутствует в количестве в интервале от 0,025 до 0,075 мг/мл, а динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты присутствует в количестве в интервале от 0,5 до 1,0 мг/мл.

Буферным агентом может быть любой фармацевтически приемлемый буферный агент. Обычные буферные агенты включают лимонную кислоту, цитрат натрия, ацетат натрия, уксусную кислоту, фосфат натрия и фосфорную кислоту, натриевую соль аскорбиновой кислоты, винную кислоту, малеиновую кислоту, глицин, лактат натрия, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, имидазол, бикарбонат натрия и угольную кислоту, сукцинат натрия и янтарную кислоту, гистидин, бензоат натрия и бензойную кислоту. Предпочтительным буферным агентом является цитратный буферный агент.

Хелатообразующим агентом может быть любой фармацевтически приемлемый хелатообразующий агент. Обычные хелатообразующие агенты включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA, ЭДТК) и ее производные, лимонную кислоту и ее производные, ниацинамид и его производные и дезоксихолят натрия и его производные. Предпочтительным хелатообразующим агентом является динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Антиоксидантом может быть любой фармацевтически приемлемый антиоксидант. Обычные антиоксиданты включают антиоксиданты, выбранные из группы, содержащей производное аскорбиновой кислоты, бутилпроизводное гидроксианизола, бутилпроизводное гидрокситолуола, алкилгаллат, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, дитионит натрия, натриевую соль тиогликолевой кислоты, натриевое производное сульфоксилата формальдегида, токоферол и его производные, монотиоглицерин и сульфит натрия. Предпочтительным антиоксидантом является монотиоглицерин.

Криозащитным агентом может быть любой фармацевтически приемлемый криозащитный агент. Обычные криозащитные агенты включают гистидин, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лактозу, сахарозу и маннит. Важными криозащитными агентами являются полиолы. Предпочтительным криозащитным агентом является маннит.

Опиоидом может быть любой фармацевтически приемлемый опиоид. Обычными опиоидами являются опиоиды, выбранные из группы, включающей алфентанил, анилеридин, асимадолин, бремазоцин, бурпренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, федотозин, фентанил, фуналтрексамин, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, левометадил ацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6-глюкоронид, налбуфин, налорфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, тримебутин и трамадол.

Агентом, поддерживающим изотоничность, может быть любой фармацевтически приемлемый агент, поддерживающий изотоничность. Обычные агенты, поддерживающие изотоничность, включают агенты, поддерживающие изотоничность, которые выбирают из группы, составленной из хлорида натрия, маннита, лактозы, декстрозы, глицерина и сорбита. Предпочтительным агентом, поддерживающим изотоничность, является маннит.

Фармацевтический препарат необязательно может содержать консервант. Обычные консерванты включают консерванты, выбранные из группы, составленной из хлорбутанола, парабенов, тимеросола, бензилового спирта и фенола.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения стерилизованного в автоклаве препарата в виде раствора метилналтрексона или его соли, при этом концентрация продуктов разложения метилналтрексона в стерилизованном в автоклаве препарате не превышает 2% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Способ включает приготовление раствора метилналтрексона или его соли, величина рН которого составляет 4,25 или меньше и который в значительной степени свободен от продуктов разложения метилналтрексона, и стерилизацию раствора в автоклаве. Раствор необязательно может содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из хелатообразующего агента, агента, поддерживающего изотоничность, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и опиоида. Предпочтительно величина рН раствора составляет от 2,0 до 4,0. Более предпочтительно, от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, от 3,0 до 3,5. Предпочтительные хелатообразующие агенты, агенты, поддерживающие изотоничность, буферные агенты, антиоксиданты, криозащитные агенты и опиоиды приведены выше. Предпочтительные концентрации метилналтрексона также приведены выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения стерилизованного в автоклаве препарата. Концентрация продуктов разложения метилналтрексона в стерилизованном в автоклаве препарате не превышает 2% от количества метилналтрексона или его соли в препарате. Способ включает приготовление раствора, содержащего метилналтрексон или его соли и хелатообразующий агент, при этом раствор в значительной степени свободен от продуктов разложения метилналтрексона, и последующую стерилизацию в автоклаве. Хелатообразующий агент присутствует в количестве, достаточном для того, чтобы защитить препарат от нежелательного значительного разложения метилналтрексона или его соли, и для того, чтобы раствор был в значительной степени свободен от продуктов разложения метилналтрексона. Предпочтительные хелатообразующие агенты и их концентрации описаны выше. Препарат необязательно может содержать любой из, или любое их сочетание, или все компоненты, выбранные из буферного агента, агента, поддерживающего изотоничность, антиоксиданта, криозащитного агента и опиоида. Предпочтительные буферные агенты, агенты, поддерживающие изотоничность, антиоксиданты и опиоиды, а также их концентрации описаны выше. Предпочтительные значения рН раствора также представлены выше. Количество продуктов разложения после стерилизации в автоклаве преимущественно не превышает 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125%.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ предотвращения образования продуктов разложения метилналтрексона в препарате, который представляет собой раствор метилналтрексона или его солей. Способ включает приготовление водного раствора, содержащего, по крайней мере, один агент, предотвращающий разложение метилналтрексона, который выбирают из группы, составленной из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта, криозащитного агента и их сочетания. Порошкообразный метилналтрексон или его соль растворяют в растворе с образованием препарата. Препарат имеет рН в интервале от 2 до 6 или же рН регулируют добавлением соответствующего основания. Более предпочтительно, величину рН фармацевтического препарата регулируют в диапазоне от 3 до 5, еще более предпочтительно, в диапазоне от 3 до 4 и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 3,0 до 3,5. В раствор может добавляться агент, поддерживающий изотоничность. В раствор может также добавляться опиоид.

В любом из рассмотренных выше аспектов настоящего изобретения препарат может быть фармацевтическим препаратом.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения стабильного фармацевтического препарата, который представляет собой водный раствора метилналтрексона или его солей, с целью предотвращения образования продуктов разложения метилналтрексона. Предлагается раствор, содержащий метилналтрексон или его соли и, по крайней мере, один агент, предотвращающий образование продуктов разложения метилналтрексона. Раствор подвергают, по крайней мере, одному методу стерилизации перед и/или после окончательного заполнения раствором герметичного контейнера с целью получения стабильного фармацевтического препарата, при этом способ осуществляют без добавления в раствор основания, регулирующего величину рН. Агент, предотвращающий образование продуктов разложения метилналтрексона, может быть выбран из группы, составленной из хелатообразующего агента, буферного агента, антиоксиданта и их сочетания. Может добавляться агент, поддерживающий изотоничность. Может также добавляться криозащитный агент. Кроме того, можно добавлять опиоид. Предпочтительные хелатообразующие агенты, буферные агенты, антиоксиданты, агенты, поддерживающие изотоничность, криозащитные агенты и опиоиды описаны выше. Также выше описаны предпочтительные концентрации. Величина рН раствора может регулироваться. Эту процедуру преимущественно осуществляют с помощью кислоты. Величину рН раствора предпочтительно регулируют в диапазоне от 2 до 6, более предпочтительно, в диапазоне от 3 до 5, от 3 до 4 и, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 3,0 до 3,5. Лекарственный препарат может содержаться в герметичном контейнере. Контейнер можно продувать азотом и/или барботировать с целью удаления кислорода.

В некоторых способах осуществления настоящего изобретения предлагаются парентеральные препаративные формы. В одном из способов осуществления настоящего изобретения препаративную форму получают растворением метилналтрексона в воде, а затем добавляют маннит. Далее раствор стерилизуют фильтрованием с последующей лиофилизацией. Таким образом, лекарственная форма может быть в лиофилизованной форме и может быть в виде комбинации с определенными криозащитными агентами, такими как маннит или лактоза. Необязательно может предлагаться разбавитель для восстановления влагосодержания, такой как разбавитель в виде физиологического солевого раствора.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается набор. Набор представляет собой упаковку, включающую герметичный контейнер, содержащий любой из описанных выше препаратов вместе с инструкцией по его применению. Набор может также включать контейнер для разбавителя, содержащий фармацевтически приемлемый разбавитель. Набор может также включать инструкции по смешиванию препарата и разбавителя. Разбавитель может быть любым фармацевтически приемлемым разбавителем. Хорошо известные разбавители включают 5%-ный раствор декстрозы и физиологический солевой раствор. Контейнер может представлять собой склянку для вливания, герметичную бутылочку, флакон, флакон с перегородкой, ампулу, ампулу с перегородкой, склянку для вливания или шприц. Набор может также включать контейнер для опиоида, содержащий опиоид. Контейнеры необязательно могут также иметь индикаторы, указывающие на то, что контейнеры были стерилизованы в автоклаве или подвергнуты другому способу стерилизации. Набор может также включать инструкции по введению субъекту различных растворов, содержащихся в контейнерах.

В изобретении предлагаются также способы лечения. В соответствии другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ лечения субъекта, нуждающегося в подобном лечении, с помощью эффективного количества метилналтрексона или его соли. Способ включает введение субъекту эффективного количества метилналтрексона или его соли в любом из рассмотренных выше фармацевтических препаратов, подробно рассматриваемых в настоящем описании и/или приведенных в формуле изобретения. В одном из аспектов способ представляет собой способ ингибирования периферийного опиоидного рецептора человека. В другом аспекте способ представляет собой способ снижения побочного эффекта лечения с помощью опиоидов. В другом аспекте способ представляет собой способ лечения любого из состояний, выбранных из группы, включающей тошноту, рвоту, дисфорию, зуд, задержку мочеиспускания, непроходимость кишечника, послеоперационную непроходимость кишечника, послеродовую непроходимость кишечника, паралитическую непроходимость кишечника, гипокинезию кишечника, запор, желудочную гипокинезию, замедленное опорожнение желудка, пониженную секрецию желчи, пониженную секрецию поджелудочной железы, желчный спазм, повышенный тонус сфинктера, внезапное покраснение кожи, закупорку, потение, торможение сократительной способности желудочно-кишечного тракта, задержку опорожнения желудка, желудочно-кишечную дисфункцию, неполную дефекацию, метеоризм, вздутие живота, повышенный гастроэзофагеальный рефлекс, гипотензию, брадикардию, синдром раздраженного кишечника или иммунодепрессию.

В любом из рассмотренных выше способов осуществления настоящего изобретения метилналтрексон может присутствовать в количестве, достаточном для того, чтобы ускорить выписку больного из больницы после проведения хирургической операции, чтобы ускорить кишечные шумы после хирургической операции или инициировать перистальтику кишечника.

Субъектом может быть любой субъект, нуждающийся в подобном лечении. Важные субъекты включают тех, которые принимают опиоиды, в том числе принимают опиоиды для обезболивания, больных раком или хирургических больных, или пациентов, страдающих от иммунодепрессии или подверженных риску нарушения иммунитета (включая ВИЧ-инфицированных пациентов), пациентов с прогрессирующим заболеванием, пациентов с периодически повторяющимися заболеваниями, пациентов с нейропатией, пациентов с ревматоидным артритом, пациентов с остеоартритом, пациентов с хронической обертывающей болью, пациентов с поврежденным спинным мозгом, пациентов с хронической желудочной болью, пациентов с хроническими болями поджелудочной железы, пациентов с болями в области таза/промежности, пациентов с фибромиалгией, пациентов с синдромом хронической усталости, пациентов с мигренозной болью или болью напряжения, пациентов, проходящих лечение гемодиализом, и пациентов с анемией серповидных клеток.

В предшествующем изложении авторы описали изобретение в контексте с метилналтрексоном или его солями. Подобные соли включают, но этим не ограничиваясь, бромиды, хлориды, иодиды, карбонаты и сульфаты. Следует, тем не менее, понимать, что метилналтрексон является членом класса соединений, известных как четвертичное производное нороксиморфона, раскрываемого в патенте США №4176186, полное описание которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Полагают, что изобретение может быть распространено на любое подобное четвертичное производное нороксиморфона, и предполагается, что настоящее изобретение охватывает все фармацевтические препараты, способы и лекарственные наборы, содержащие подобные производные. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения охватывает представленное выше краткое изложение, однако каждый из приведенных аспектов следует понимать как если бы термин "метилналтрексон", везде, где он встречается, был заменен указанными производными. Кроме того, в настоящем изобретении каждый и все пункты формулы изобретения следует понимать как если бы везде, где он встречается, термин "метилналтрексон" был заменен термином "четвертичное производное нороксиморфона".

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведен график, на котором показаны продукты разложения метилналтрексона, элюируемые из колонки во время ноль (пики с №№1, 2 и 4 соответствуют продуктам разложения; пик №4 соответствует метилналтрексону; пик №5 соответствует бромиду О-метилналтрексона).

На фиг.2 приведен график, на котором показаны продукты разложения метилналтрексона, элюируемые из колонки через 12 месяцев (пики с №№1, 2 и 4 соответствуют продуктам разложения; пик №4 соответствует метилналтрексону; пик №5 соответствует бромиду О-метилналтрексона).

На фиг.3 схематически представлен набор по настоящему изобретению, содержащий приведенные в описании препаративные формы.

Подробное описание изобретения

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в процессе стерилизации в автоклаве метилналтрексон в водном растворе показывает удивительно сильную тенденцию к разложению. Степень разложения в результате простой стерилизации в автоклаве (122°С, 15 фунтов давления в течение 20 мин) может достигать 10%. Продукты разложения приведены на фиг.1 и включают, по крайней мере, два преобладающих продукта разложения с относительными временами удерживания (RRT), равными 0,72 (2,828 мин) и 0,89 (3,435 мин), а также могут наблюдаться другие незначительные формы. Продукт разложения, который идентифицируют по пику, соответствующему 0,72 RRT, в небольших количествах, составляющих 0,074, появляется сразу же после растворения метилналтрексона в растворе и постепенно увеличивается при хранении или при стерилизации в автоклаве до 0,25%. Продукт разложения, который идентифицируют по пику, соответствующему 0,89 RRT, появляется только с течением времени после хранения или после стерилизации в автоклаве (<0,05% и 0,724%, соответственно). Авторы также обнаружили, что метилналтрексон нестабилен в водном растворе при хранении при комнатной температуре и даже при 4°С в течение длительных (но коммерчески необходимых) периодов времени, таких как 6 месяцев, 12 месяцев или даже два года. Деградация происходит независимо от того, подвергался ли предварительно водный раствор стерилизации в автоклаве или стерилизации фильтрованием. Необходимо стабилизировать препаративные формы метилналтрексона таким образом, чтобы после процесса стерилизации в автоклаве или последующего хранения (или же после стерилизации в автоклаве и хранения) количество всех продуктов разложения было меньше 2, 1,5, 1, 0,5, 0,25 или даже 0,125%.

В настоящем изобретении предлагаются стабильные препаративные формы метилналтрексона. Под термином стабильные растворы метилналтрексона понимают, что при стерилизации в автоклаве при 122°С, 15 фунтах давления в течение 20 мин, продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 2% от общего количества метилналтрексона, содержащегося в данном растворе. Под термином стабильные растворы метилналтрексона также понимают, что при хранении раствора, не проходившего стерилизацию в автоклаве, в течение 12 месяцев при комнатной температуре продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 2% от общего количества метилналтрексона в данном растворе. Под термином стабильные растворы метилналтрексона также понимают, что при хранении раствора, не проходившего стерилизацию в автоклаве, в течение двух месяцев при комнатной температуре продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 1,0% от общего количества метилналтрексона в данном растворе. Под термином стабильные лиофилизованные препаративные формы метилналтрексона понимают, что после лиофилизации и хранения метилналтрексона при комнатной температуре и после восстановления его влагосодержания с помощью воды продукты разложения метилналтрексона, образующиеся в указанных условиях, не превышают 1,0% от общего количества метилналтрексона в данном растворе.

Неожиданно было обнаружено, что одна лишь величина рН способна решить проблему избыточного количества продуктов разложения метилналтрексона. В частности, было обнаружено, что в том случае, когда величина рН раствора метилналтрексона, содержащего 2 мг/мл метилналтрексона, составляет около 4,25 или меньше, наблюдается резкое уменьшение количества продуктов разложения метилналтрексона в процессе стерилизации в автоклаве. Когда величину рН раствора, содержащего метилналтрексон, доводят до значения в интервале от 3,5 до 4,0, то общий процент продуктов разложения падает ниже 2%, а в некоторых случаях даже ниже 1,39%. В том случае, когда рН доводят до значения в интервале от 3,0 до 3,5, процент всех продуктов разложения после стерилизации в автоклаве падает до значения приблизительно 0,23%. Было также отмечено, что значительное снижение, перед тем как значения выходят на плато, наблюдается в том случае, когда рН раствора метилналтрексона доводят до величины 6,0 перед проведением стерилизации в автоклаве. Регулирование величин рН в диапазоне от 4,25 до 6 недостаточно для получения стабильных композиций метилналтрексона (лишь за счет регулирования величины рН). Тем не менее, как будет показано ниже, изменение других параметров в сочетании с рН приводит к стабильным препаративным формам метилналтрексона во всем диапазоне рН от 2,0 до 6,0. Благотворное влияние низких значений рН на стабильность препаративных форм метилналтрексона сохраняется в присутствии хелатообразующих агентов, агентов, поддерживающих изотоничность, буферных агентов и антиоксидантов. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов, в настоящем изобретении предлагаются стабильные препаративные формы метилналтрексона в виде растворов, величина рН которых составляет менее 4,25, предпочтительно, составляет от 3,0 до 4,0 и, наиболее предпочтительно, составляет от 3,0 до 3,5.

Авторами настоящего изобретения было также отмечено, что, несмотря на то, что перед стерилизацией в автоклаве величину рН раствора метилналтрексона устанавливают в интервале от 3,0 до 6,0 за счет регулирования рН с помощью кислоты или регулирования рН с помощью основания, и, несмотря на благотворное влияние, которое оказывает низкое значение рН, величина рН образца, подвергнутого стерилизации в автоклаве, практически мгновенно смещается приблизительно к величине 7,0. Поэтому было, в частности, изучено, может ли буферный агент устранить смещение рН, которое происходит в результате стерилизации в автоклаве, не оказывая отрицательного воздействия на его способность защищать против разложения под действием тепла в результате стерилизации в автоклаве. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что буферные агенты действительно могут применяться для стабилизации рН растворов метилналтрексона в течение всего процесса стерилизации в автоклаве и при этом не позволяют продуктам разложения превыша