Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые пригодны для лечения заболеваний, при которых в респираторном тракте присутствует избыток слизи, таких как цистофиброз и хроническая обструктивная болезнь легких. В частности, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям для введения путем легочной ингаляции.

Слизь представляет собой вязкий гель, свойства которого зависят от ряда факторов. Слизь в основном образована смесью различных количеств гликопротеинов слизи, воды, низкомолекулярных ионов, белков и липидов. Эти компоненты взаимодействуют посредством ряда путей, и эти взаимодействия создают трехмерную структуру геля и определяют вязкость и упругость геля.

Муцин является основным полимерным компонентом геля слизи и состоит из пептидной основной цепи с гликозилированным и негликозилированным доменами и олигосахаридными цепями. Наличие сульфатированных и сиаловых концов делает молекулу высокополианионной. Муцины образуют полидисперсную группу линейных полимеров с плотным расположением зарядов, некоторые из которых имеют длину до 6 мкм при беспорядочном сплетении. Реологические свойства в основном зависят от плотности сплетения, которая, в свою очередь, определяется степенью гидратации слизи и длины молекулы муцина. Некротические активированные нейтрофилы выделяют большие количества ДНК, актина и белков, которые также полимеризуются и взаимодействуют с муцином. Этот процесс значительно повышает плотность переплетения с образованием высоковязкоупругих гелей слизи.

Разные типы связей в слизи дыхательных путей влияют на химические и физические свойства слизи, такие как вязкоупругие свойства. Дисульфидные связи являются ковалентными связями, которые соединяют гликопротеиновые субъединицы в большие, протяженные макромолекулярные цепи, известные как муцины. Поперечные связи образуются между соседними муциновыми полимерами, возможно в результате их большого размера. Сахаридные элементы, которые образуют олигосахаридные боковые цепи и отвечают за примерно 80% веса муцина, образуют водородные связи с комплиментарными единицами на соседних муцинах. Хотя каждая отдельная связь слаба и легко диссоциирует, существует очень большое число связывающих сайтов, что делает это значительным видом связывания в слизи. Кроме того, муцины также являются ионизированными, содержащими как положительно заряженные аминокислотные остатки, так и отрицательно заряженные фрагменты сахара, главным образом, силовую кислоту и сульфатированные остатки. Степень ионизации муцина может действительно повышаться при заболевании дыхательных путей. Например, при цистофиброзе (ЦФ) пропорция сульфатированных остатков дополнительно повышается из-за изменений активности гликозилтрансферазы в аппарате Гольджи. Ионные взаимодействия между фиксированными отрицательными зарядами дают в результате более плотную, более удлиненную макромолекулярную конформацию, эффективно повышая размер полимера и увеличивая число сплетений. И, наконец, при болезнях дыхательных путей, характеризующихся инфекцией и воспалением, таких как ЦФ, ДНК с высоким молекулярным весом и волокна актина высвобождаются погибающими лейкоцитами, а экзополисахариды секретируются бактериями. Эти вещества дополнительно добавляют связывание и объем слизи.

Слизь является определяющим компонентом основного механизма защиты респираторного тракта, задерживающим вдыхаемые частицы и микробный материал для удаления с помощью мукоцилиарной системы. Однако, когда этот механизм не способен достаточно очистить легкие, слизь накапливается и должна быть откашляна в виде мокроты, иначе она останется в дыхательном тракте и может спровоцировать колонизацию микроорганизмами, что может привести к хроническому воспалению легких и обструкции.

Задержка слизи в респираторном тракте представляет особую проблему, так как это не только затрудняет проходимость дыхательных путей, но также облегчает инфицирование и способствует циклу самосохранения инфекции и воспаления. Патологические агенты, такие как бактерии (например, Pseudomonas aeruginosa), часто способны образовывать колонии в слизи.

Проблемы имеют тенденцию возникать, когда первоначальное бактериальное инфицирование стимулирует хемотаксис нейтрофилов, но нейтрофилы не способны эффективно очищать дыхательные пути. Дефектный апоптоз нейтрофилов и нарушенный фагоцитоз являются ключевыми факторами в патогенезе заболевания легких при ЦФ. Протеазы нейтрофилов и оксиданты высвобождаются при данном процессе, и эти вещества обладают рядом эффектов. Они вызывают как повреждение клеток, так и нарушение цилиарного движения. Они также являются сильными средствами повышения секреции и действительно дополнительно увеличивают секрецию слизи. Данные протеазы расщепляют также антипротеазы и клеточные поверхностные маркеры, дополнительно нарушая механизмы защиты хозяина. Таким образом, цикл сохраняется, так как эти эффекты дополнительно нарушают клиренс слизи в то же самое время, увеличивая секрецию слизи, способствуя сохранению бактерий и способствуя воспалению дыхательных путей. Поэтому неспособность нейтрофилов очищать дыхательные пути от первичного инфицирования действительно приводит к быстрому ухудшению ситуации, и данный процесс отвечает за большие заболеваемость и смертность, наблюдаемые у пациентов с ЦФ.

Существуют две главные причины сохранения слизи. Первой является гиперсекреция слизи в дыхательных путях, когда организм продуцирует и секретирует повышенные уровни слизи, а мукоцилиарная система не способна справиться с большими количествами слизи и освободить от большего количества слизи достаточно быстро. Второй причиной является то, что слизь имеет ненормальную вязкоупругость. Когда слизь имеет необычно высокую вязкоупругость, мукоцилиарной системе значительно труднее передвигать слизь и освобождать от нее дыхательные пути.

Средства, которые влияют на слизь таким образом, что помогают ее клиренсу, традиционно называли «муколитическими» средствами. Однако этот термин может быть неточным, поскольку часть из рассматриваемых средств проявляет свое действие на слизь не посредством лизиса. Поэтому средства, которые помогают удалению слизи, здесь называются мукоактивными средствами.

Классические направления воздействия, предпринимаемые для лечения лиц, страдающих гиперсекрецией и/или ненормальной вязкоупругостью слизи дыхательных путей, включают терапию антибиотиками, применение бронхолитиков, использование системных или ингаляционных кортикостероидов или пероральное введение отхаркивающих средств для разжижения слизи. Также известно лечение данных пациентов аэрозольно доставляемыми «муколитическими» средствами, такими как вода и гипертонический раствор соли. Для лечения пациентов с ЦФ использовали рекомбинантную человеческую ДНКазу I (рчДНКазу). РчДНКаза, как полагают, ферментативно расщепляет свободную ДНК, высвобожденную в жидкость на поверхности дыхательных путей из бактерий, нейтрофилов и обломков других клеток. Она является той ДНК, которая, как полагают, способствует повышенной вязкоупругости слизи у пациентов с ЦФ.

Однако этим общепринятым подходам соответствует только ограниченный успех, и существует необходимость в дешевом и эффективном лечении задержки слизи в легких. Кроме того, целью данного изобретения является предоставление лечения, которое должно приводить к снижению упругости и вязкости слизи, а также делает возможным клиренс посредством работы ресничек.

Такие средства как рчДНКаза, которая расщепляет свободную ДНК в слизи, и гельзолин, который расщепляет актин в слизи, как было показано, влияют на упругость компонентов сетки, что противодействует вязкости. В исследованиях на моделях это будет направлено на облегчение кашля и очищение дыхательных путей, а не как помощь очищению посредством работы ресничек.

Предполагалось, что средства, которые разрывают поперечные связи в слизи, вызывают снижение как упругости, так и вязкости. Это является предпочтительным результатом, так как это приведет к улучшению цилиарного клиренса по исследованиям на модели.

Декстраны, как было определено в международной публикации № WО 99/01141, являются потенциально пригодным средством для улучшения удаления слизи. В этой патентной заявке предполагают на основании моделей in vitro, что декстраны снижают вязкоупругость слизи и повышают способность к устранению слизи реснитчатым эпителием. Декстраны, как полагают, обладают этим действием посредством разрыва водородных связей между муцинами в трехмерной структуре слизи. Предложена гипотеза о том, что декстраны конкурируют с муцином в отношении сайтов водородных связей, приводя в результате к замене декстрановыми углеводными группами олигосахаридных групп, связанных с высокомолекулярными пептидами муцина, которые образуют гель слизи. Используемые декстраны имеют значительно меньший молекулярный вес, и поэтому эти новые водородные связи являются структурно и реологически неэффективными, снижая, таким образом, общую плотность поперечного связывания в слизи, и это, как полагают, облегчает устранение слизи с помощью цилиарного и кашлевого механизмов.

В более поздней патентной заявке, международная публикация № WО 01/15672, кроме того, предполагают, что действие декстранов может быть дополнительно усилено использованием заряженных форм. Заряженный декстран, например сульфат декстрана, как полагают, обладает двойной активностью. Во-первых, указано, что он обладает действием, связанным с конкуренцией в отношении сайтов водородных связей, что обсуждалось выше. Во-вторых, ионная природа заряженного декстрана, как полагают, дает дополнительный эффект, экранируя некоторые из фиксированных зарядов на макромолекулярном остове полимера муцина, делая его менее жестким и уменьшая число поперечных связей сплетения с соседними макромолекулами в слизи, и, тем самым, снижая вязкоупругость, связанную с ионными взаимодействиями.

В WО 01/15672 предполагают также, что заряженный олигосахарид гепарин не подходит для лечения легочных заболеваний, таких как ЦФ, так как его получение дорогостояще и, что более важно, потому что он мог бы потенциально обладать токсическими побочными эффектами, такими как легочное кровохарканье, которое является кровотечением из трахеобронхиальной слизистой оболочки.

Гепарин является линейным полисахаридом, который вместе с родственными протеогликанами, такими как гепаринсульфат, является представителем группы макромолекул, называемых гликозаминогликанами. Вследствие их линейной анионной полиэлектролитной структуры эти макромолекулы участвуют в разных биологических процессах. Хотя гепарин использовали большей частью по его антикоагулянтным эффектам на основе его связывания с антитромбином III плазмы, существуют данные о том, что гепарин и другие гликозаминогликаны обладают также разными противовоспалительными и иммунорегуляторными свойствами, включая модуляцию Т-лимфоцитов, активацию комплемента, подавление хемотаксиса нейтрофилов, рост гладких мышц и снижение собственной вязкости ДНК.

Гепарин является гетерогенной смесью различно сульфатированных полисахаридных цепей с молекулярным весом в интервале от 6000 до 30000 Дальтон. Гепарин в целом или нефракционированный (НФГ) можно фракционировать с получением низко- и высокомолекулярных фракций, что хорошо известно специалистам в данной области. Фракционированный низкомолекулярный гепарин (НФГ), как было показано, снижает вязкоупругость слизистой собак и улучшает очищение с помощью реснитчатого эпителия на модели неба лягушек.

Эффекты ингаляции водным раствором гепарина с использованием небулайзера при бронхиальной астме были предметом нескольких исследований. Однако результаты этих исследований были противоречивыми, возможно из-за трудности количественного определения дозировки ингаляционного гепарина, достигающего нижних отделов респираторного тракта.

N-Ацетил-L-цистеин, который также обычно называют ацетилцистеином или НАЦ (NАС), является химическим соединением, продуцируемым в организме, которое повышает продукцию фермента глютатиона, мощного антиоксиданта. НАЦ, как известно, является мукоактивным средством, и его используют для помощи по разжижению густой слизи, часто присутствующей у людей, страдающих хроническими респираторными заболеваниями. Он доступен для приобретения в растворе для перорального приема, мукомист (Mucomyst, торговая марка), который можно принимать внутрь или вводить посредством аэрозоля и вдыхать.

Хотя в предшествующем уровне техники обсуждается возможность сочетания конкуренции связывания по водородным связям и ионного экранирования, чтобы обеспечить двойной способ снижения вязкоупругости слизи, существуют еще и дополнительные механизмы, с помощью которых вязкоупругость может быть снижена, и данным изобретением предпринимается попытка использования этих других механизмов для получения еще более эффективных средств для помощи по устранению слизи, особенно у пациентов, страдающих от таких патологических состояний, как цистофиброз (ЦФ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, острая астма или бронхоэктаз.

Удаление слизи может быть улучшено путем снижения вязкости и упругости геля слизи. Существует ряд механизмов, с помощью которых можно воздействовать на эти свойства, чтобы помочь удалению путем кашля, движения ресничек или сочетанием этих двух механизмов.

Во-первых, могут быть разорваны поперечные связи в строении геля слизи. Это может быть достигнуто с помощью агентов, которые разрывают дисульфидные связи между гликопротеинами в слизи. Альтернативно или дополнительно поперечные связи в структуре геля слизи могут быть разорваны с помощью веществ, которые конкурируют за сайты водородных связей, как описано выше в отношении декстрана. Кроме того, ионное связывание, которое существует в геле, может быть также разрушено путем экранирования зарядов при использовании ионного вещества. Это было описано в связи с использованием заряженного декстрана.

Во-вторых, слизь может быть разбавлена путем повышения содержания в ней воды. Это будет снижать вязкость геля и будет облегчать удаление слизи. Это может быть сделано путем введения в мокроту вещества, которое будет притягивать в слизь воду путем оказания осмотического эффекта. Альтернативно, содержание воды в слизи может быть повышено с помощью веществ, которые регулируют натриевые каналы в эпителии легких и поэтому способны блокировать поглощение соли и воды через эпителий дыхательных путей.

В-третьих, расщепление свободной ДНК и других клеточных обломков, таких как волокнистый актин, обнаруженный в слизи, также будет снижать вязкость и упругость слизи.

Таким образом, в первом аспекте данного изобретения представлена композиция для помощи по удалению слизи, причем композиция включает один или более из мукоактивных агентов для снижения поперечного связывания в слизи; для разбавления слизи; и/или для расщепления свободной ДНК и клеточных остатков в слизи.

Композиции по данному изобретению предпочтительно вводят непосредственно в легкие путем ингаляции. Мукоактивные агенты имеют локальное действие на слизь в легких. Эти агенты не предназначены для системного действия, и они не предназначены для всасывания в кровоток через легкие.

В предпочтительном варианте данного изобретения композиция включает два или более мукоактивных агента и обладает, по меньшей мере, двумя из перечисленных эффектов в отношении слизи.

Предпочтительно, композиция по данному изобретению дополнительно обладает эффектом снижения воспаления.

В одном из вариантов данного изобретения композиция включает один или более из мукоактивных агентов вместе с дополнительным активным агентом. Дополнительный активный агент может быть агентом, который обладает терапевтическим действием, которое будет помогать при лечении причины или симптомов патологических состояний, участвующих в гиперсекреции дыхательных путей и/или ненормальной вязкоупругости слизи. Альтернативно, дополнительный активный агент может быть включен для лечения или предотвращения разных патологических состояний.

В особенно предпочтительном варианте дополнительный активный агент является противовоспалительным средством, таким как одно из противовоспалительных средств, перечисленных ниже. Данная композиция может поэтому, например, включать комбинацию НАЦ и ибупрофена.

В другом варианте данного изобретения мукоактивный агент для снижения поперечного связывания в слизи является агентом, который имеет сайты водородных связей, которые конкурируют с сайтами водородных связей боковых цепей муцинов, которые образуют водородные связи с комплементарными элементами соседних муцинов. Особенно подходящими являются заряженные мукоактивные агенты, которые, кроме экранирования некоторых из фиксированных зарядов на макромолекулярном остове муцинового полимера, также конкурируют за сайты водородных связей. Этот двойной эффект делает слизь менее плотной и снижает число поперечных связей сплетения с соседними макромолекулами в слизи, снижая тем самым вязкоупругость, связанную с ионными взаимодействиями. В одном из вариантов мукоактивный агент, обладающий двойным действием, не является декстраном.

В особенно предпочтительном варианте данного изобретения мукоактивным агентом для снижения поперечного связывания является гликозаминогликан. Гликозаминогликаны являются группой гетерополисахаридов, которая содержит N-ацетилированный гексозамин в характерном повторяющемся дисахаридном элементе. Гепарин является предпочтительным гликозаминогликаном.

В одном из вариантов данного изобретения гепарин, используемый в композициях, содержит НФГ, т.е. высокомолекулярный гепарин. Неожиданно было открыто, что эта высокомолекулярная форма гепарина эффективна для содействования освобождению от слизи, и она, как было обнаружено, является более эффективной, чем низкомолекулярные фракции для снижения вязкоупругости слизи человека in vitro.

При альтернативном варианте гепарин, используемый в качестве мукоактивного агента в композициях данного изобретения, представляет собой низкомолекулярные фракции гепарина.

Кроме того, аналоги гепарина являются коммерчески доступными и могут также использоваться в качестве мукоактивных агентов в настоящем изобретении. Такие аналоги включают сульфатированный гепарин и гликозилированный гепарин. Неожиданно было обнаружено, что сульфатированный гепарин более эффективен, чем несульфатированный гепарин, для снижения упругости человеческой слизи. Соответственно, при предпочтительном варианте данного изобретения композиция включает сульфатированный гепарин в качестве мукоактивного агента.

Гепариновые производные обычно называют гепариноидами, и эти гепариноиды также можно использовать в композициях данного изобретения. Гепариноиды тесно связаны с гепарином и обладают многими из его свойств. Гепариноиды пригодны для снижения поперечного связывания в слизи, и они проявляют также противовоспалительные свойства.

Хондроитины являются другой группой гликозаминогликанов, которые можно использовать в настоящем изобретении, и эти соединения включают дерматансульфат и хондроитинсульфаты. Кератинсульфат и гиалуроновая кислота являются дополнительными гликозаминогликанами, которые можно использовать в качестве мукоактивных агентов в композициях настоящего изобретения, которыми являются гепаритинсульфаты, такие как гепарансульфатпротеогликан.

В одном из вариантов настоящего изобретения мукоактивный агент является данапароидом натрия. Этот гепариноид низкого молекулярного веса содержит смесь натриевых солей гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата и пригоден для снижения поперечного связывания в слизи. Другой гепариноид, который можно использовать, включает комбинацию гепарина, дерматансульфата и хондроитинсульфата.

Существующие в природе и синтетические высокосульфатированные гликозаминогликаны также являются примерами мукоактивных агентов, которые могут быть включены в композиции данного изобретения. Эти соединения, которые известны также как гликозаминогликановые полисульфатные соединения или сульфатированные мукополисахариды, также пригодны для снижения поперечного связывания в слизи, которая подлежит удалению.

Другие полисахариды, помимо гликозаминогликанов, можно использовать в качестве мукоактивных агентов, которые снижают поперечное связывание в слизи, такие как декстраны. Предпочтительно полисахаридный мукоактивный агент должен иметь относительно низкий молекулярный вес. Например, вещество должно иметь средний молекулярный вес менее 30000, более предпочтительно, менее 20000 и еще более предпочтительно, менее 10000.

И, наконец, дополнительной группой мукоактивных агентов, способных к содействию удалению слизи, являются аминокислоты. В частности, эффективные аминокислоты включают основные аминокислоты, такие как лизин, аргинин и гистидин и их производные. Эти аминокислоты, как полагают, способствуют выведению слизи путем повышения разницы трансэпителиальных потенциалов, вызывающего стимуляцию транспорта хлора, который индуцирует движение воды в эпителиальную выстилающую жидкость и, кроме того, повышает разжижение слизи. Другие аминокислоты, такие как цистеин, как полагают, разрывают дисульфидные связи в слизи. Аминокислоты, включая гидрофобные аминокислоты, такие как лейцин, также снижают поперечное связывание в слизи.

Ацетилцистеин (НАЦ; NАС) и солевое производное ацетилцистеина нацистелин (или НАЛ; NАL) также являются эффективными мукоактивными агентами, которые пригодны для включения в композиции данного изобретения. Разумеется, эффективность НАЛ показана в данных экспериментов, обсуждаемых ниже.

В дополнительном предпочтительном варианте несущий заряд агент используют для снижения поперечного связывания путем экранирования зарядов на муцинах, снижая тем самым ионные взаимодействия между соседними муцинами. Подходящие несущие заряды агента включают несущие заряды гликозаминогликаны, которые обсуждались выше, включая, например, гепаринсульфат, гепарансульфаты или данапароиднатрий. Можно также использовать другие сульфаты или фосфаты полисахаридов, такие как декстрансульфаты или -фосфаты. Альтернативным мукоактивным агентом, способным к снижению поперечного связывания путем экранирования зарядов на муцине, является раствор хлорида натрия или тому подобное.

Мукоактивные агенты, подходящие для разрывов поперечных связей в слизи путем разрыва дисульфидных мостиков между гликопротеиновыми единицами, являются соединениями, несущими свободные сульфидрильные группы, такие как цистеин. Эти агенты включают цистеиновое производное НАЦ, ацетилцистеиновое солевое производное НАЛ и дитиотреитол.

В другом варианте данного изобретения, предпочтительно, когда композиция включает только один мукоактивный агент или когда композиция не включает дополнительный активный агент, мукоактивным агентом является не декстран или заряженный декстран, такой как декстрансульфат или декстранфосфат. В другом варианте агентом для снижения поперечного связывания является декстран, имеющий молекулярный вес более 5000.

В еще одном варианте данного изобретения, предпочтительно, когда композиция включает только один мукоактивный агент или когда композиция не включает дополнительный активный агент, мукоактивным агентом не является гепарин, или гепаринсульфат, или низкомолекулярный гепарин.

В другом варианте, предпочтительно, когда композиция включает только один мукоактивный агент или когда композиция не включает дополнительный активный агент, мукоактивным агентом не является рчДНКаза или НАЦ.

Разные мукоактивные агенты способствуют выведению слизи путем увеличения содержания воды в слизи. Некоторые из этих агентов действуют путем притягивания дополнительной воды в слизь и часто называются осмотическими агентами или точнее недеструктивными муколитиками. Альтернативно, эти агенты действуют путем блокирования поглощения соли и воды через эпителий дыхательных путей.

Мукоактивные агенты, подходящие для включения в композиции данного изобретения, которые действуют путем притягивания воды в слизь, включают низкомолекулярные сахара, такие как декстраны, декстрин, маннит, глюкозу или мочевину. Различные другие моносахариды, дисахариды и олигосахариды также обладают осмотическим эффектом. Амилорид является агентом, который, как предполагают, блокирует поступление соли и воды через эпителий дыхательных путей, повышая тем самым гидратацию и разбавление макромолекулярных компонентов слизи. Некоторые из производных амилорида обладают подобной активностью, включая фенамил и бензамил.

Примеры мукоактивных агентов, которые способны помочь выведению слизи путем расщепления свободной ДНК и клеточных остатков слизи, включают рчДНКазу, которая расщепляет свободную ДНК. Филаментный актин может быть разрушен деполимеризующими агентами, такими как гельзолин и тимозин β4.

Мукоактивные агенты, которые снижают воспаление, включают гликозаминогликаны, обсужденные выше, и, в частности, гепарин, гепариноиды и хондроитины. Использование таких мукоактивных агентов позволяет композициям данного изобретения одновременно воздействовать на избыток слизи в дыхательных путях, а также облегчать особенно неприятные результаты этого избытка слизи, а именно воспаление, которое часто является результатом инфекции, которая эффективно поддерживается избытком слизи, что обсуждено выше.

Как должно быть ясно из предшествующего обсуждения мукоактивных агентов, пригодных для использования в данном изобретении, многие из этих агентов действительно проявляют два или более из желательных эффектов в отношении слизи. Например, гепарин снижает поперечное связывание в слизи, и он обладает противовоспалительным эффектом. Декстраны могут разрывать поперечные связи в слизи, а также инициировать разжижение слизи.

Нужно отметить, что гепариновые продукты, такие как нефракционированный гепарин, включают как высокомолекулярный, так и низкомолекулярный гепарин в качестве единственного продукта. Эти разные формы гепарина могут, как обсуждено выше, обладать разными эффектами на слизь, так что наблюдаются сочетания разрыва водородных связей, ионная интерференция и осмотический эффект от применения этого единственного продукта.

В одном из вариантов данного изобретения композиция включает гликозаминогликан и предпочтительно несущий заряд гликозаминогликан.

В другом варианте данного изобретения композиция включает, по меньшей мере, два мукоактивных агента. В одном из вариантов, по меньшей мере, одним из мукоактивных агентов является гликозаминогликан. В другом варианте два или более мукоактивных агента обладают разными эффектами в отношении слизи вместе друг с другом, как обсуждено выше.

Сочетание разных типов эффектов в отношении слизи посредством разных механизмов содействия выведению слизи, обсужденных выше, является неожиданно эффективным. Сочетанные эффекты, как полагают, снижают вязкость и упругость слизи, делая возможным выведение слизи из легких как посредством кашля, так и посредством движения ресничек.

Более того, некоторые комбинации мукоактивных агентов проявляют синергидный эффект. Например, рчДНКаза, как было обнаружено в прошлом, обладает ограниченным эффектом у некоторых пациентов, и это, как полагали, являлось результатом того, что рчДНКаза с трудом проникала в слизь. Однако, когда рчДНКазу применяют вместе с другим мукоактивным агентом, который способен разрывать поперечные связи в слизи, например с гепарином, рчДНКаза способна лучше проникать в структуру геля и поэтому более эффективна. Таким образом, эффект комбинации мукоактивных агентов больше, чем сумма эффектов веществ, когда их применяют отдельно.

В предпочтительном варианте данного изобретения композиция включает комбинацию агентов для снижения поперечного связывания и агент для разжижения слизи. Например, агент для снижения поперечного связывания может быть гепарином или гепаринсульфатом, цистеином, НАЦ или НАЛ, тогда как агент для разжижения слизи может быть низкомолекулярным сахаром, таким как декстран. Однако комбинация включает смесь разных гепаринов или гепариноидов. Альтернативно, комбинация может включать агент для снижения поперечного связывания, такой как гликозаминогликан, плюс декстран, маннит и/или лактозу, чтобы повысить осмотический эффект или эффект разрыва водородных связей. В другом варианте композиция включает агент для снижения поперечного связывания, такой как гепарин, гепариноид или другой гликозаминогликан, и аминокислоту, такую как лизин, цистеин или лейцин. Другая комбинация включает гепарин, дерматансульфат и хондроитинсульфат.

В другом варианте данного изобретения мукоактивные агенты вводят или одновременно или последовательно с антибиотиком. Например, для лечения ЦФ антибиотик может быть выбран из тобрамицина, гентамицина, ципрофлоксацина или коломицина. Для лечения ХОБЛ антибиотик может быть амоксициллином, котримоксазолом или доксициклином. Один или более из антибиотиков могут быть включены в композиции с одним или более из мукоактивных агентов.

В другом варианте данного изобретения мукоактивные агенты вводят или одновременно или последовательно с противовоспалительным средством. Например, противовоспалительное средство может быть выбрано из диклофенака натрия, кетопрофена, ибупрофена, недокромила и кромогликата. Одно или более из противовоспалительных средств могут быть включены в композицию с одним или более из мукоактивных агентов.

В еще одном варианте данного изобретения мукоактивные агенты вводят или одновременно или последовательно с поверхностно-активным веществом. Поверхностно-активные вещества, как известно, снижают сцепление слизи и помогают ее выведению или могут помогать распределению мукоактивной композиции, когда она уже находится в легких. Поверхностно-активные вещества, такие как лецитин, природные или синтетические поверхностно-активные вещества в легких, или фосфолипиды, такие как ДППЦ, ДППЭ и другие такие липиды, которые известны специалистам, могут преимущественно влиять на поверхностное натяжение слизи и поэтому помогать ее выведению.

Альтернативно, комбинации могут представлять одно или более из мукоактивных агентов с любыми одним или более из активных агентов, выбранных из:

1) стероидных лекарственных средств, таких, например, как алкометазон, белкометазон, белкометазона дипропионат, бетаметазон, будесонид, клобетазол, дефлазакорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, флуцинолон, флуметолон, флутиказон, флутиказона пропионат, гидрокортизон, триамсинолон, нандролона деканоат, неомицина сульфат, римексолон, метилпреднизолон и преднизолон;

2) антибиотиков или антибактериальных агентов, таких как, например, метронидазол, сульфадиазин, триклозан, неомицин, амоксициллин, амфотерицин, клиндамицин, акларубицин, дактиномицин, нистатин, мупироцин и хлоргексидин;

3) антигистаминов, таких как, например, азеластин, хлорфенирамин, астемизол, цетиризин, циннаризин, дезлоратадин, лоратадин, гидроксизин, дифенгидрамин, фексофенадин, кетотифен, прометазин, тримепразин и терфенадин;

4) противовоспалительных агентов, таких как, например, пироксикам, недокромил, бензидамин, диклофенак натрия, кетопрофен, ибупрофен, недокромил, кромогликат, фазафунгин и йодоксамид;

5) антихолинергических агентов, таких как, например, атропин, бензатропин, бипериден, циклопентолат, оксибутинин, орфенадина гидрохлорид, гликопирроний, гликопирролат, проциклидин, пропантелин, пропиверин, тиотропий, тропикамид, троспий, ипратропия бромид и окситроприя бромид;

6) бронхолитиков, таких как сальбутамол, фенотерол, формотерол и сальметерол;

7) симпатомиметических средств, таких как адреналин, норадреналин, дексамфетамин, дипирефин, добутамин, допексамин, фенилэфрин, изопреналин, допамин, псеудоэфедрин, трамазолин и ксилометазолин;

8) противогрибковых средств, таких как, например, амфотерицин, каспофунгин, клотримазол, эконазола нитрат, флуконазол, кетоконазол, нистатин, итраконазол, тербинафин, вориконазол и миконазол;

9) местных анестетиков, таких как, например, аметокаин, бупивакаин, гидрокортизон, метилпреднизолон, прилокаин, проксиметакаин, ропивакаин, тиротрицин, бензокаин и лигнокаин;

10) фармацевтически приемлемых солей, любых из предшествующих.

Дозы мукоактивных агентов, необходимые для наличия желаемого эффекта содействия выведению слизи, очевидно, будут зависеть от используемых средств. В основном доза может включать не более 250 мг одного или более из мукоактивных агентов, предпочтительно, не более 200 мг, предпочтительно, не более 150 мг, предпочтительно, не более 100 мг, не более 50 мг или не более 20 мг. В случае гликозаминогликанов, таких как гепарин и гепариноиды, предпочтительная доставляемая доза имеет тенденцию быть высокой, так как большие количества этих средств необходимы для желаемого эффекта на слизь. Необходимая суточная доза, вероятно, должна быть порядка от 100 до 200 мг в сутки, и поэтому индивидуальные дозы этих мукоактивных агентов должны быть в области 20-120 мг, предпочтительно, 40-80 мг или 50-60 мг. Другие мукоактивные агенты, такие как НАЦ и НАЛ, могут быть эффективными в низких концентрациях, и их можно поэтому использовать в низких дозах или можно вводить менее часто.

Эти дозы являются относительно большими дозами, даже в области нижних пределов интервалов, и это представляет некоторые проблемы для доставки, которые исследуются ниже.

Композиции данного изобретения хорошо подходят для лечения легочных и других заболеваний, наряду с тем преодолевая проблемы, связанные с существующими в настоящее время способами лечения таких заболеваний. Предпочтительно, композиции должны использоваться для лечения заболеваний, которые имеют в качестве симптома избыток образования слизистых секретов в дыхательных путях, включая хронический бронхит, острую астму, цистофиброз (ЦФ), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктаз, гиперсекрецию, происходящую в результате повреждения эпителия, такого как аллергенами или механическим истиранием, и назальной гиперсекреции.

В особенно предпочтительном варианте первого аспекта данного изобретения композиция для содействия выведению слизи находится в форме сухого порошка.

Предпочтительно, размер частиц порошка выбран для депонирования в легких, где активные вещества должны оказывать локальное действие. В частности, предпочтительны частицы с CМАD менее 10 мкм, менее 8 мкм, менее 7 мкм, менее 5 мкм, менее 3 мкм или менее 2 мкм.

Существует общее предубеждение в данной области технологии против лечения избытка слизи в легких пациента, страдающего ЦФ, ХОБЛ или тому подобного, препаратами сухих порошков. Такие патологические состояния в прошлом лечили почти исключительно растворами. Несмотря на предубеждение, было обнаружено, что создание композиций, включающих один или более из мукоактивных агентов в виде сухого порошка, связано с рядом значительных преимуществ, которые делают возможным введение настоящего изобретения в практику и ввести в практику коммерчески привлекательным образом.

Когда растворы или суспензии нужно ввести в легкие путем ингаляции, это делается с использованием небулайзеров. Эти устройства дозируют растворы и суспензии в виде тонкого аэрозоля, и они обычно имеют прикрепляемую лицевую маску, так что пациент может вдыхать тонкодисперсный аэрозоль через рот или нос. Однако небулайзеры имеют тенденцию быть большими устройствами, и они обычно не транспортабельны, часто из-за того, что давление в них создается с помощью резервуара со сжатым кислородом. По э