Водный аэрозольный препарат

Водный аэрозольный препарат

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к водным препаратам для применения в виде аэрозоля. Препараты содержат активный агент и могут быть использованы фармацевтически или для того, чтобы улучшать общее состояние здоровья. В частности, изобретение относится к стерильным водным препаратам для ингаляции при помощи распылителя, такого как насосный, струйный, ультразвуковой распылитель, распылитель с вибрирующей мембраной или другая система образования аэрозоля для водных препаратов. Кроме того, оно относится к назальному введению или введению в легкие физико-химически, органолептически или физиологически проблематичных активных агентов. В соответствии с дополнительными воплощениями изобретение относится к способам изготовления таких препаратов и их применению.

Предпосылки изобретения

Лечение легочных заболеваний при помощи аэрозолей дает возможность для направленной фармацевтической терапии, поскольку активный агент может быть введен непосредственно в фармакологическую мишень-сайт при помощи ингаляционных устройств [D.Köhler and W.Fleischer Therorie und Praxis der Inhalationstherapie, Arcis Verlag GmbH, München, 2000, ISBN 3-89075-140-7]. Для этого требуется, чтобы ингалируемые капли или частицы достигали ткани-мишени и осаждались в ней. Чем меньше диаметр частиц аэрозоля, тем больше вероятность того, что активные агенты достигнут периферических отделов легких. В зависимости от типа и степени осаждения можно лечить заболевания, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или легочная эмфизема, квазиместно путем ингаляции, а также переносить активные агенты, такие как инсулин, в систему кровообращения путем преимущественно альвеолярного всасывания. В настоящее время для применения активных агентов в основном используют ингаляторы с отмеренной дозой с газообразным пропеллентом в качестве движущей силы, порошковые ингаляторы и жидкие распылители. Тип и степень осаждения в сайте-мишени зависят от размера капли или частицы, анатомии дыхательных путей людей или животных и типа дыхания. Для осаждения аэрозолей в легких грызунов, таких как крысы, вследствие меньших размеров дыхательных путей требуются гораздо более мелкие капли по сравнению с каплями, которые требуются, например, для лошадей.

Для внутрилегочного осаждения у взрослых капли или частицы аэрозоля должны обладать аэродинамическим диаметром менее чем 5-6 мкм, для младенцев менее чем 2-3 мкм. Кроме того, младенцы дышат через нос, вследствие чего для введения активных агентов путем ингаляции должны быть использованы только распылительные системы, оборудованные назальной маской. Помимо этого, такое ограничение также применяется в случае других видов, таких как грызуны. Образование и осаждение аэрозоля в основном зависят от 3 факторов, которые могут быть классифицированы на категории следующим образом:

(1) биологически-физиологические факторы, которые характеризуются:

- типом дыхательного акта, например частота дыхания, поток, скорость и объем при дыхании,

- анатомией дыхательных путей, в частности области голосовой щели,

- возрастом и состоянием здоровья и заболеванием, соответственно, пациента,

(2) спектр капель или частиц, который, в свою очередь, зависит от:

- типа и конструкции ингаляционного устройства,

- интервала времени между образованием и ингаляцией (свойства высыхания),

- модификации спектра капель или частиц потоком воздуха при дыхании,

- стабильностью или целостностью образующегося аэрозольного облака,

(3) активный агент или препарат активного агента, свойства которого зависят от:

- размера частиц,

- лекарственной формы (например раствора, суспензии, эмульсии, липосомальной дисперсии),

- формы и поверхностных свойств частиц активного агента или частиц носителя (гладкие сферы или складчатые пористые структуры) в случае порошкообразных аэрозолей,

- гигроскопичности (влияет на рост частиц),

- межфазных свойств, таких как смачиваемость и способность к растеканию,

- свойства испаряемости среды-носителя.

Преимущества и недостатки различных ингаляторов и возможности компенсации присущих им недостатков обсуждены М.Keller [Development and Trends in Pulmonary Drug Delivery, Chimica Oggi, Chemistry today, No. 11/12, 1998].

Вопрос о том, где в бронхиальном дереве осаждаются частицы аэрозоля, является задачей многочисленных исследований в течение нескольких лет. Эти исследования дополняются постоянно улучшающимися расчетными моделями осаждения в легких. Региональная картина осаждения при дыхании через рот демонстрирует высокую степень вариабельности вследствие дыхательного акта и отличающейся анатомии бронхиального дерева. Диапазон вдыхаемого размера частиц, составляющий 0,5-6 мкм, который часто упоминается в литературе, никогда не учитывает ни перекрывающиеся зоны областей осаждения, ни количественные или процентные доли осаждения.

У здорового взрослого человека, дышащего через рот, приблизительно 40-60% частиц, находящихся в диапазоне 2,5-4,5 мкм, предпочтительно осаждаются в альвеолярной области. Бронхиальное осаждение величиной порядка около 5-28% представлено частицами 2-8 мкм, хотя параллельно увеличивается осаждение в ротоглотке. Для частиц размером 6 мкм осаждение в ротоглотке уже составляет 25-45% и увеличивается до 60-80% для частиц с диаметром 10 мкм. Из этого следует, что для оптимального качественного и количественного альвеолярного осаждения у взрослых благоприятны размеры частиц, составляющие 1,5-3 мкм, если осаждение в ротоглотке и бронхиальное осаждение по возможности является минимальным. Бронхиальное осаждение, составляющее около 18-28% для частиц, размер которых находится в диапазоне 6-9 мкм, является относительно небольшим и всегда сопровождается соответствующим более высоким осаждением в ротоглотке. В зависимости от состояния здоровья, геометрии бронхиального дерева и возраста пациента порядок указанной выше величины сдвигается к меньшим размерам частиц, в частности у детей и малышей. В случае младенцев, возраст которых составляет меньше 1 года, предполагается, что только капли или частицы, имеющие аэродинамический диаметр менее чем 2-3 мкм, в значительной степени достигают более глубоких областей легких.

При лечении синусита также известно, что только самые маленькие капли аэрозоля достигают околоносовой пазухи через небольшие отверстия ноздрей, так что большее количество активного агента может осаждаться в сайте-мишени при пульсирующем аэрозоле, нежели чем при непрерывном распылении.

Осаждение частиц аэрозоля в дыхательных путях по существу определяется следующими четырьмя параметрами:

- размером частицы,

- скоростью частицы,

- геометрией дыхательных путей и

- способом ингаляции или дыхательным актом.

Из закона Стокса следует, что значимыми являются скорость потока и плотность частиц аэрозоля, вследствие чего аэродинамический, а не геометрический диаметр частицы используют в качестве величины, которую следует измерять для характеристики осаждения в дыхательных путях. Из различных исследований известно, что только капли или частицы, имеющие аэродинамический диаметр, составляющий приблизительно от 0,6 мкм до 6 мкм, могут быть использованы для легочной терапии. Частицы, имеющие аэродинамический диаметр более чем приблизительно 6 мкм, соударяются с верхними отделами дыхательных путей, тогда как частицы менее 0,6 мкм выдыхаются после ингаляции. Это означает, что, например, порошки, обладающие очень низкой плотностью и аэродинамическим диаметром около 3 мкм, могут иметь геометрический диаметр, например, более 10 мкм. Наоборот, в водных системах, имеющих плотность приблизительно 1 мг/см³, геометрический и аэродинамический диаметры приблизительно равны.

Композиция и форма аэрозолей очень разнообразны. В зависимости от композиции аэрозоли могут иметь короткий или длительный период существования; размер их капель или частиц подвержен изменениям в зависимости от физико-химических свойств компонентов препарата. В зависимости от атмосферной влажности небольшие водные капли быстро испаряются с образованием твердого ядра, так что концентрация растворенного(ых) вещества(в) при полном испарении составляет 100%. Получающийся в результате диаметр (d₂), начиная с исходного диаметра (d₁), соответствует кубическому корню отношения концентрации перед (c₁) и после (c₂) усушки (предполагая, что плотность растворенного вещества составляет 1 г/см³) в соответствии с формулой: d₂=d₁ ³√(c₁/c₂). Так, например, высушивание ветром аэрозолей, образуемых прибрежными волнами, в случае капли морской воды (c₁=3,6%), составляющей 20 мкм, приводит в результате к частице соли, имеющей диаметр приблизительно 6,7 мкм, которая, таким образом, становится пригодной для вдыхания. Этот эффект используется, например, в жидких распылителях для того, чтобы уменьшить размер частиц посредством эффектов высушивания (например, нагревания при помощи PARI Therm) или смешивания с сухим воздухом.

Наоборот, во влажной среде частицы могут расти, и этот рост в частности зависит от гигроскопичности активного и/или вспомогательного агента. Например, сухой частице хлорида натрия размером 0,5 мкм требуется приблизительно 1 секунда для завершения роста, тогда как в случае частицы размером 5 мкм это занимает приблизительно 10 секунд, доказывая то, что скорость роста частицы также зависит от размера. Твердые частицы из порошковых распылителей и ингаляторов с отмеренной дозой могут вырастать до 4-5 раз от их исходного размера, поскольку влажность в бронхиальном дереве преимущественно составляет 95-100% (D.Köhler and W.Fleischer Theorie und Praxis der Inhalationstherapie, Arcis Verlag GmbH, München, 2000, ISBN 3-89075-140-7).

Для токсикологических исследований часто используют грызунов и собак. Подобно младенцам грызуны дышат через нос, вследствие чего в этом случае аэрозоль следует вводить при помощи назальной маски для того, чтобы достичь высокого осаждения в легких.

Для лечения некоторых легочных заболеваний, таких как астма, в основном используют кортикостероиды, бета-агонисты и антихолинергические агенты, которые доставляются непосредственно в область действия при помощи ингаляторов с отмеренной дозой, порошковых ингаляторов и струйных или ультразвуковых распылителей. Оказалось, что введение в легкие кортикостероидов для лечения астмы является особенно благоприятным по сравнению с пероральным лечением, поскольку лежащий в основе воспалительный процесс может быть эффективно ингибирован по существу меньшими дозами активного агента при явном уменьшении отрицательных побочных эффектов. Активные агенты, такие как беклометазона дипропионат (ВDР), будезонид (Bud) и флутиказона пропионат (FP), в основном используют в качестве насосных спреев для лечения аллергических заболеваний в носовой области, тогда как для введения в легкие используют ингаляторы с отмеренной дозой (MDI), сухие порошковые ингаляторы (DPI) и струйные распылители.

Для лечения детей в возрасте до 5 лет порошковые ингаляторы обычно не подходят, поскольку дети не способны создавать потоки воздуха при дыхании, при которых порошки могли бы воспроизводимо деагломерироваться, приводя к образованию пригодных к вдыханию частиц, и осаждаться в легких с достаточно точной дозой. С другой стороны, ингаляторы с отмеренной дозой обладают недостатком, который заключается в том, что аэрозоль высвобождается со скоростью до 100 км/ч после срабатывания клапана. Вследствие недостаточной координирующей способности между инициированием аэрозольного выброса и ингаляцией более чем 90% активного агента соударяется с глоткой, что может привести в результате к нежелательному побочному действию (хрипота, изменения голоса, кандидозный стоматит и так далее). Кроме того, испарение газообразного пропеллента может вызвать охлаждающее раздражение, которое у пациентов с гиперреактивностью может привести в результате к дистрофии надгортанника или приступу астмы, вследствие чего ингаляцию стероидов всегда следует осуществлять с использованием верхних камер, так называемых разделителей, имеющих объем от приблизительно 250 до 750 мл. Для применения стероидов у младенцев, которые не могут дышать через рот, существуют специальные типы разделителей (например Babyhaler^®) для носового дыхания. Тем не менее, применение MDI и разделителей является очень сложным, поскольку активные агенты осаждаются, адсорбируются на стенках разделителя или приобретают во время ингаляции электрический заряд. Это может привести в результате к недостаточной точности дозы и невоспроизводимости лекарственного лечения. Это является причиной того, почему распыление водных препаратов при помощи струйного, мембранного или ультразвукового распылителей для введения в легкие активных агентов у детей и младенцев является благоприятным по сравнению с применением ингаляторов с отмеренной дозой и порошковых ингаляторов, если образуются достаточно малые капли или частицы.

Идеальная ситуация для лечения при помощи распыления водного препарата представляет собой фармацевтическое вещество, которое достаточно растворимо и стабильно в воде или изотоническом физиологическом растворе и физико-химические характеристики которого не изменяются при приготовлении и хранении. Однако, если растворимость фармацевтического вещества является слишком низкой для приготовления водного раствора, имеющего достаточную концентрацию, может быть рассмотрено распыление в форме суспензии. При помощи имитатора дыхания различные эффективности распыления (осажденная доза, фракция фармацевтического вещества, оставшаяся в распылителе, и другие) могут быть обнаружены для выбранной фармацевтической формы (суспензии или раствора). Вдыхаемая фракция образующегося аэрозоля может быть определена путем измерения относительной доли капель, содержащих активный агент, имеющих геометрический или аэродинамический диаметр менее 5 или 3 мкм, при помощи лазерной дифракции или измерения в импакторе [N.Luangkhot et al.; Characterisation of salbutamol solution compared to budesonide suspensions consisting of submicron and micrometer particles in the PARI LC STAR and a new PARI Electronic Nebuliser (eFlow™). Drug delivery to the Lungs XI, 11 & 12.12.2000, p.14-17]. В вышеупомянутом исследовании сообщается, что суспензии, содержащие будезонид, в которых размер частиц суспендированного фармацевтического вещества явно меньше, чем 1 мкм, в отличие от микросуспензии, можно распылять с эффективностью, подобной эффективности раствора сульфата сальбутамола. Это открытие подтверждается Keller et al. [Nebulizer Nanosuspensions. Important device and formulation interactions, Resp. Drug Delivery VIII, 2002, p.197-206]. Кроме того, указывают, что микросуспензии не следует распылять ультразвуковым распылителем. В случае распыления суспензии будезонида (Pulmicort^®) путем ультрацентрифугирования может быть продемонстрировано, что приблизительно 4,6% будезонида в Pulmicort^® растворено или солюбилизировано, соответственно, в молекулярной диспергированной форме и что только эту фракцию можно распылять ультразвуковым распылителем.

Водные кортикостероидные препараты, которые до настоящего времени имеются в продаже, представляют собой микросуспензии беклометазона дипропионата (Clenil^®), будезонида (Pulmicort^®) и флутиказона пропионата (Flixotide^®), то есть микронизированный активный агент (приблизительно 90% суспендированных частиц фармацевтического вещества менее чем 5 мкм) представлен в тонкодисперсной и стабилизированной форме в воде. Чем меньше размер частиц активного агента и меньше различие плотности между активным агентом и диспергирующей средой, тем дольше активный агент остается в суспензии, то есть обычно происходит более медленное осаждение. Перед применением осажденные частицы или агломераты должны быть редеспергированы в тонкодисперсную форму путем встряхивания упаковочных средств для того, чтобы гарантировать, что наименьшее возможное количество активного агента останется в контейнере, и распылитель может быть заполнен номинальной дозой. Для этой цели и для улучшенного увлажнения поверхности липофильного активного агента водой в большинстве случаев добавляют поверхностно-активное вещество или увлажнитель, который, однако, должен быть ингаляционно-токсикологически безопасным для того, чтобы исключить нежелательные побочные эффекты. В качестве примера следует упомянуть Pulmicort^®, который имеется в продаже в двух концентрациях, составляющих 0,5 мг и 1 мг будезонида на 2 мл. Будезонид суспендирован в физиологическом растворе, который забуферен лимонной кислотой и цитратом натрия и содержит в качестве увлажнителя полисорбат 80 (=Tween^® 80). Средний размер частиц для 3 тестированных партий Pulmicort^® был больше указанного (от приблизительно 2,8 до 3,2 мкм) и имел разброс значений между 3,7 и 4,4 мкм. Это различие может являться следствием способа измерения (лазерная дифракция), но также может быть следствием роста частиц или агломерации частиц. В публикации Vaghi et al. [In-vitro comparison of Pumicort Respules with Clenil^® per aerosol in combination with three nebulisers, ERS, Annual Congress Stockholm, Sept. 14-18, 2002] были представлены электронно-микроскопические картины Pulmicort^® и Clenil^®, из которых следует, что частицы в Clenil^® имеют форму игл и в основном больше, чем 10 мкм, тогда как частицы Pulmicort^® более круглые и имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 1 до 6 мкм. Дополнительный недостаток заключается в том, что характеристики аэрозоля таких микросуспензий могут изменяться во время распыления. Это может происходить, например, из-за увеличения концентрации будезонида в оставшейся не подвергнутой распылению суспензии Pulmicort^®. Объяснение этого эффекта, среди прочего, заключается в том, что более крупные частицы не могут переноситься каплями аэрозоля, которые имеют меньший диаметр и, следовательно, остаются в качестве остатка в распылителе. В мембранных распылителях крупные частицы удерживаются ввиду ситового эффекта мембраны, генерирующей аэрозоль. С экономической точки зрения это не рекомендуется.

Исследования in-vitro с использованием Baby Cast SAINT Model (Sophia Anatomical Infant Nose Throat) продемонстрировали, что при применении Pulmicort^® и струйного распылителя только приблизительно 1% от номинального количества активного агента может быть обнаружен в качестве легочной дозы. Эти открытия частично соответствуют клиническим обнаружениям, сделанным педиатрами, которые сообщают о недостаточной эффективности лечения путем распыления с использованием Pulmicort^® у младенцев и находят объяснение этому факту в том, что недостаточное количество активного агента может быть перенесено в легкие, поскольку и частицы, и капли слишком велики для младенцев.

Лечение слизистой оболочки носовой полости, по-видимому, в некоторой степени осуществить проще. В этом случае такое лечение обычно возможно даже при использовании простых устройств, создающих аэрозоль, таких как механические пульверизаторы, для орошения слизистой оболочки активным агентом, содержащим препарат. Тем не менее, в этом случае плохо растворимые активные агенты также являются проблемой. Эффективность суспензий активного агента, используемых на практике, достаточно низкая и недостаточно надежная по сравнению с используемым количеством активного агента, что возможно является следствием особенно низкого растворения активного агента в небольших объемах жидкости, которые попадают в слизистую оболочку носовой полости.

В противоположность этому, лечение слизистой оболочки в плохо вентилируемых полостях верхних отделов дыхательных путей является особенно трудным даже при использовании активных агентов, которые просты в обращении, и тем более с плохо растворимыми активными агентами. Обычно только очень малая часть дозы суспендированного активного агента в аэрозольной форме достигает ткани-мишени.

Предшествующий уровень техники

В предшествующем уровне техники существует множество предположений относительно того, каким образом нерастворимые в воде активные агенты могут быть солюбилизированы или растворены. В частности, были сделаны попытки получить системы частиц с размером частиц в нанометровом диапазоне.

В документе DE 10145361 А1 описаны способы получения систем наночастиц и способ приготовления стерильной субмикронной суспензии. Хотя такие субмикронные суспензии демонстрируют улучшение по сравнению с обычными микросуспензиями, имеющими диаметр частиц приблизительно 1-6 мкм ввиду обсуждавшихся выше причин, тем не менее они также обладают некоторыми недостатками, поскольку даже в присутствии стабилизирующего увлажнителя рост частиц вследствие "созревания Оствальда" при хранении не может быть полностью подавлен. Кроме того, при некоторых условиях хранения растворенные частицы могут осаждаться и тем самым действовать в качестве затравочных кристаллов для того, чтобы способствовать росту частиц. Однако поскольку размер частиц имеет фундаментальное значение для терапевтической эффективности, продукты, размер частиц которых не может оставаться постоянным во время обычных сроков хранения фармацевтического препарата, составляющих 2-3 года, должны рассматриваться как критичные.

В документе WO 00/27376 описаны водные препараты активного агента в виде наночастиц для приготовления аэрозолей, где частицы активного агента демонстрируют размеры менее чем 1000 нм, предпочтительно менее чем 50 нм. Эти препараты готовят с использованием агентов-модификаторов поверхности, которые адсорбируются на поверхности частиц активного агента. В качестве одного из таких агентов предложен витамин E-TPGS (сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000).

В документе RU 1280217 описана смесь, содержащая пропиленгликоль в качестве солюбилизирующего агента, для приготовления водных препаратов, содержащих будезонид. Однако эти препараты обладают высокой вязкостью и являются гиперосмолярными, вследствие чего нераздражающее лечение путем ингаляции не представляется возможным, в особенности поскольку вспомогательные агенты, используемые до настоящего времени, не могут быть охарактеризованы как ингаляционно-токсикологически безопасные. Применение пропиленгликоля, даже в концентрации от приблизительно 1%, приводит к гиперосмолярным растворам, которые при ингаляции стимулируют кашель. Кроме того, они демонстрируют высокие вязкости, вследствие чего препараты, изготовленные с использованием этих вспомогательных агентов, не подходят для ингаляционного лечения и на основании одних лишь их физических свойств не могут быть использованы в распылителе с вибрирующей мембраной.

В итоге можно утверждать, что проблема введения плохо растворимых активных агентов при помощи аэрозолей для назального введения или введения в легкие до настоящего времени не имеет удовлетворительного решения. В частности, введение в легкие таких веществ пациентам-детям, согласно данному уровню техники, все еще чрезвычайно проблематично.

Дополнительные типы активных агентов, введение которых путем ингаляции все еще не является удовлетворительным, представляют собой вещества, которые рассматриваются пациентом как раздражающие вследствие их органолептических свойств, в особенности их плохого вкуса, или вследствие их раздражающего действия на слизистые оболочки или стимуляции кашля, или бронхостеноза, что может представлять собой препятствие для достаточного соблюдения больным предписанного лечения и тем самым для терапевтического успеха.

Описание изобретения

Таким образом, задача изобретения заключается в том, чтобы предложить улучшенные препараты для применения в качестве аэрозоля, которые не обладают недостатками известных препаратов. В частности, задача изобретения заключается в том, чтобы сделать возможным введение путем ингаляции таких активных агентов, которые ввиду их плохой растворимости в воде, их плохого вкуса или раздражающего действия на слизистую оболочку могут быть введены путем ингаляции только неудовлетворительным образом. Еще одна задача изобретения заключается в том, чтобы предложить способы изготовления таких препаратов.

Вышеупомянутая задача решена в соответствии с изобретением посредством препарата по п.1. Предпочтительные воплощения изобретения определены в зависимых пунктах.

Было обнаружено, что комбинация неионного поверхностно-активного вещества и фосфолипида в водных препаратах для ингаляции, в особенности в связи с физиологически или физико-химически проблематичными активными агентами, может обеспечить желаемые фармацевтические свойства в той степени, которую не ожидают, исходя из знания характера действия индивидуальных поверхностно-активных веществ; эти фармацевтические свойства подробнее будут представлены ниже.

Препараты по изобретению представляют собой водные препараты. Это общее определение относится к жидким препаратам, в которых жидкий носитель или растворитель преимущественно состоит из воды и которые содержат помимо носителя по меньшей мере одно дополнительное вещество, которое служит в качестве активного или вспомогательного агента. Жидкое состояние означает, что препарат представляет собой или жидкую однофазную систему, или многофазную систему со связанной жидкой фазой. Таким образом, препараты по изобретению включают водные растворы, коллоидные растворы, суспензии и эмульсии. Даже если жидкий носитель состоит преимущественно из воды, в отдельных случаях он может содержать фракции одной или более чем одной жидкости, которая по меньшей мере частично смешиваема с водой, такой как этанол, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Тем не менее, в соответствии с изобретением предпочтительны препараты, которые в основном свободны от таких неводных жидкостей.

Согласно настоящему изобретению термин "стерильность" следует понимать в обычном фармацевтическом смысле. Его понимают как отсутствие микробов, которые способны к размножению, и которых обнаруживают с помощью подходящих тестов, которые обязательно определены в соответствующих фармакопеях. В соответствии с имеющимися в настоящее время научными стандартами уровень обеспечения стерильности, составляющий 10^-6, как правило рассматривают как приемлемый для стерильных препаратов, то есть одна единица на миллион может быть контаминирована.

Тем не менее, на практике степени контаминации могут быть несколько выше. Например, как правило предполагают, что степень контаминации для асептически изготавливаемых препаратов может составлять приблизительно до 10^-3. Поскольку, с одной стороны, длительность тестов на стерильность для контроля качества партий в соответствии с фармакопеями ограничена и, с другой стороны, контаминация может быть вызвана как артефакт при проведении самих тестов, сложно требовать стерильности в абсолютном смысле или контролировать ее для конкретного продукта. Таким образом, стерильность препарата, в частности, должна пониматься здесь таким образом, что интересуемый препарат удовлетворяет требованиям релевантной фармакопеи в отношении стерильности.

Для того чтобы быть пригодными для ингаляции, препараты должны существовать в виде аэрозоля, или должна иметься возможность, как предложено в изобретении, их превращения в аэрозоль in situ. Аэрозоли как правило определяют как дисперсии жидких или твердых частиц в газе - обычно воздухе. Водные препараты, которые могут быть превращены в аэрозоли для применения, в отличие, например, от органических растворов или суспензий в газообразных пропеллентах, сжиженных под давлением, следует распылять соответствующими распылителями.

Препараты по изобретению отличаются тем, что они содержат активный агент и комбинацию неионного поверхностно-активного вещества и фосфолипида.

В качестве активного агента здесь следует понимать вещество или смесь веществ, которые могут быть использованы для терапевтических, диагностических или профилактических целей или целей, которые иным образом ведут к улучшению общего состояния здоровья. Активный агент может быть химически определенной ("малой") молекулой или имеющим природное происхождение пептидом, белком или полисахаридом. Активный агент не является поверхностно-активным веществом и предпочтительно не представляет собой другое вещество, которое обычно также используют в качестве фармацевтического вспомогательного вещества и действие которого преимущественно является следствием его физико-химических свойств.

Поверхностно-активные вещества представляют собой амфифильные поверхностно- или межповерхностно-активные вещества. Такие соединения имеют по меньшей мере одну гидрофильную и по меньшей мере одну более гидрофобную или липофильную молекулярную область. Они накапливаются на межфазовых границах и снижают поверхностное натяжение. Поверхностно-активные вещества используют, среди прочего, для стабилизации многофазных систем. Неионные поверхностно-активные вещества представляют собой поверхностно-активные вещества, которые не имеют реального ионного заряда в водных средах при по существу нейтральных значениях pH (например, от pH 4 до 10), но, самое большее, частичные заряды.

Фосфолипиды определяют как амфифильные липиды, которые содержат фосфор. Будучи известными так же, как фосфатиды, они играют важную роль в природе, в частности, в качестве компонентов, образующих двойной слой биологических мембран. Фосфолипиды, которые химически являются производными фосфатидной кислоты, широко распространены, и обычно их используют для фармацевтических целей. Эта кислота представляет собой (обычно дважды) ацилированный глицерол-3-фосфат, в котором остатки жирной кислоты могут иметь различную длину. Производные фосфатидной кислоты представляют собой, например, фосфохолины или фосфатидилхолины, в которых фосфатная группа дополнительно этерифицирована холином, кроме того, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилинозиты и так далее. Лецитины представляют собой природные смеси различных фосфолипидов, которые обычно имеют высокую долю фосфатидилхолинов.

Подходящие неионные поверхностно-активные вещества представляют собой, в частности, вещества, которые рассматривают как безопасные для ингаляции. Они включают, в частности, тилоксапол, полисорбат, в особенности полисорбат 80, а также витамин Е TPGS. Неионное поверхностно-активное вещество, в настоящее время наиболее предпочтительное авторами изобретения, представляет собой тилоксапол.

Подходящие фосфолипиды представляют собой такие фосфолипиды, которые подходят для введения путем ингаляции вследствие своих физиологических свойств. Они включают, в частности, смеси фосфолипидов, которые экстрагируют в форме лецитина из природных источников, таких как соевые бобы или желток куриного яйца, предпочтительно в гидрированной форме и/или свободной от лизолецитинов, а также очищенные, обогащенные или частично синтетически получаемые фосфолипиды, предпочтительно с эфирами насыщенных жирных кислот. Особенно предпочтительные фосфолипиды представляют собой очищенные, обогащенные или частично синтетически получаемые средне-длинноцепочечные цвиттерионные фосфолипиды, которые в основном свободны от ненасыщенных связей в ацильных цепях и свободны от лизолецитинов и пероксидов. Из фосфолипидных смесей особенно предпочтителен лецитин. Примеры обогащенных или чистых соединений представляют собой димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дистеарилфосфатидилхолин (DSPC) и дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC). Из них DMPC в настоящее время является наиболее предпочтительным. Альтернативно, фосфолипиды с олеильными остатками и фосфатидилглицерины без холиновых остатков подходят для некоторых воплощений и применений по изобретению.

Тот факт, что комбинация тилоксапола с фосфолипидом является сама по себе фармацевтически и физиологически приемлемой, следует, среди прочего, из того, что она содержится в продукте для ингаляции Exosurf Neonatal^®. Этот продукт используют для замещения легочного сурфактанта при лечении острого респираторного дистресс-синдрома у новорожденного (RDS). В отличие от препаратов по изобретению, Exosurf Neonatal^® не содержит какого-либо дополнительного активного агента в обычном смысле помимо поверхностно-активного вещества.

В одном из предпочтительных воплощений препарат содержит тилоксапол в качестве неионного поверхностно-активного вещества и лецитин в качестве фосфолипида, и в еще одном предпочтительном воплощении тилоксапол в качестве неионного поверхностно-активного вещества и DMPC в качестве фосфолипида.

В отдельных случаях может быть благоприятно использовать другое поверхностно-активное вещество в дополнение к неионному поверхностно-активному веществу и фосфолипиду. Оно может представлять собой другое неионное поверхностно-активное вещество, другой фосфолипид или ионное поверхностно-активное вещество без фосфора. Тем не менее, предпочтительно оно представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. Особенно подходят вышеупомянутые неионные поверхностно-активные вещества.

Поверхностно-активное вещество, используемое в соответствии с изобретением, и фосфолипид, используемый в соответствии с изобретением, могут выполнять различные функции. Одним из наиболее заметных эффектов комбинации, тем не менее, является ее способность солюбилизировать плохо растворимые активные агенты в виде коллоидов и осуществлять это лучше, чем это было бы возможно посредством одного поверхностно-активного вещества, даже при соответствующим образом увеличенной концентрации в физиологически приемлемых пределах (см. также Пример 1).

Применение комбинации поверхностно-активных веществ в препаратах для ингаляции для коллоидной солюбилизации плохо растворимых активных агентов представляет собой важное воплощение изобретения. В предпочтительном воплощении препарат, таким образом, существует в виде однофазной системы, то есть в виде водного раствора. Термины "однофазный" и "раствор" также означают, в частности, коллоидные растворы, в которых растворенные вещества или некоторые из них диспергированы не молекулярно, а коллоидно. Хотя авторы изобретения не желают быть связанными достоверностью конкретных теорий, предполагают, что во многих случаях мицеллы или смешанные мицеллы образованы поверхностно-активными веществами препаратов по изобретению, в которых плохо растворимые активные агенты могут быть солюбилизированы. Положение молекул, которые солюбилизированы в таких мицеллах или смешанных мицеллах, зависит от структуры этих молекул, а также используемых поверхностно-активных веществ. Например, предполагают, что в особенности неполярные молекулы локализованы в основном внутри коллоидных структур, тогда как полярные вещества более вероятно должны быть обнаружены на поверхности.

Коллоидные системы, в виде которых могут существовать однофазные препараты, таким образом, содержат частицы, которые в среднем находятся в диапазоне коллоидного размера, то есть менее чем приблизительно 1 мкм в соответствии с общепринятым определением, или от приблизительно 1 до приблизительно 500 нм, как определено в других источниках (Н.Strieker, Physikalische Pharmazie, 3^rd edition, page 440). Таким образом, они практически не обнаружимы с использованием светового микроскопа и не приводят к явной мутности раствора, а только, самое большее, к опалесценции. Однофазные коллоидные препараты по изобретению предпочтительно содержат ассоциацию коллоидов со средним размером частиц менее чем 500 нм (измеряемым посредством фотон-корреляционной спектроскопии). Особенно предпочтительны коллоиды, имеющие средний размер частиц вплоть до приблизительно 200 нм, и дополнительные предпочтительные воплощения содержат коллоиды, имеющие средний размер частиц вплоть до приблизительно 100 нм и вплоть до приблизительно 50 нм.

Помимо мицелл, смешанных мицелл и других коллоидных структур, находящихся в меньшем диапазоне размеров, также возможно, что поверхностно-активные вещества образуют коллоиды с двойными мембранными структурами, в которых плохо растворимые активные агенты также могут быть солюбилизированы. Такие коллоиды существуют в основном в виде липосом. Способы получения и характеризации липосом и липосомальных препаратов известны как таковые специалистам в данной области техни