Комбинированная лекарственная терапия для лечения ожирения

Комбинированная лекарственная терапия для лечения ожирения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет права на преимущества предварительной заявки на патент США с номером 60/523610, поданной 19 ноября 2003 г., описание которой включено здесь в качестве ссылки в ее полном виде.

Заявление в отношении прав на изобретения, сделанные в рамках федерально финансируемого исследования и развития разработки, - не применимо.

Уровень техники

Ожирение является наиболее обычным связанным с питанием нарушением в Соединенных Штатах и, возможно, во всем развивающемся мире. Многочисленные исследования показывают, что уменьшение избыточного веса тела разительно уменьшает риск в отношении хронических заболеваний, таких как диабет, гипертензия, гиперлипидемия, ишемическая (коронарная) болезнь сердца и костно-мышечные заболевания. Доступные в настоящее время фармакологические терапии в отношении ожирения и потери веса включали в себя введение селективного ингибитора реабсорбции серотонина (SSRI) вместе с анорексиантом, фентермином (см. патент США № 6548551), введение оптически чистых метаболитов сибутрамина (см. патент США № 6538034) и введение резерпина с антидепрессантом, таким как тразодон, бупропион или флуоксетин (см. патент США № 4895845). Другие фармакологические терапии включали в себя введение реактиватора ацетилхолинэстеразы (см. патент США № 5900418), азаиндолилпроизводного (см. Патент США № 65831434) или соединений, которые увеличивают термогенез (теплообразование) и увеличивают липолиз (см. патент США № 6534496).

Проблемы с существующими фармакологическими способами терапии в отношении потери веса и ожирения включают в себя то, что лекарственные средства, прежде всего, не могут помочь многим пациентам достичь потери веса. Те фармакологические схемы введения, которые сначала работают, часто не могут помочь многим пациентам продолжать достигать потери веса или поддерживать стабильный вес. Ясно, что все еще существует потребность в эффективных фармакологических способах терапий для достижения желаемой потери веса и для лечения ожирения. Данное изобретение удовлетворяет эту и другие потребности.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение обеспечивает способы для лечения ожирения, достижения желаемой потери веса, предотвращения нежелательного увеличения веса, облегчения потери веса, содействия потере веса, способы поддержания стабильного веса и способы уменьшения веса тела у страдающего от ожирения или имеющего избыточный вес индивидуума, способы, обычно предусматривающие введение этому индивидууму эффективного количества комбинации одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы и одного или нескольких антидепрессантов. В предпочтительном варианте осуществления эти способы предусматривают введение страдающему ожирением или имеющему избыточный вес индивидууму эффективного количества венлафаксина и ривастигмина. Обычно эти способы проводят на протяжении продолжительного периода времени. Данное изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, состоящие из смеси одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы и одного или нескольких антидепрессантов. В предпочтительном варианте осуществления эти фармацевтические композиции включают составы с контролируемым высвобождением.

Осуществление изобретения

Определения

Термины «тучный» или «ожирение» относятся к индивидууму, который имеет индекс веса тела (BMI) 30 кг/м² или более вследствие избытка жировой ткани. Ожирение может быть также определено на основе содержания жира в теле: содержание жира в теле более чем 25% для мужчин или содержание жира в теле более чем 30% для женщин. «Патологически тучный» индивидуум имеет индекс веса тела, больший, чем 35 кг/м.

Термин «избыточный вес» относится к индивидууму, который имеет индекс веса тела 25 кг/м² или более, но менее чем 30 кг/м².

Термин «индекс веса тела» или «BMI» относится к измерению отношения веса к росту, которое определяет, является ли вес индивидуума соответствующим его росту. В данном контексте индекс веса тела рассчитывают следующим образом:

BMI = (фунты × 700)/(рост в дюймах)²

или

BMI = (килограммы)/(рост в метрах)².

Термин «начальный вес тела» относится к весу тела, имеющемуся у индивидуума в начале лечения.

В данном контексте «введение» обозначает пероральное введение, введение в виде суппозитория, топическое контактирование, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное введение, введение в повреждение, интраназальное или подкожное введение или имплантацию устройства медленного высвобождения, например, мини-осмотического насоса, субъекту. Введение выполняют любым способом, в том числе парентеральным и трансмукозным (например, пероральным, назальным, вагинальным, ректальным или трансдермальным). Парентеральное введение включает в себя, например, внутривенное, внутримышечное, интраартериальное, интрадермальное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и интракраниальное введение. Другие способы доставки включают в себя, но не ограничиваются ими, использование липосомных форм, внутривенной инфузии, трансдермальных пластырей и т.д.

Термины «ингибитор холинэстеразы» и «антихолинэстераза» взаимозаменяемо относятся к фармацевтическому соединению, которое ингибирует активность фермента ацетилхолинэстеразы (AChE). Ингибиторы холинэстеразы обычно классифицируются как «обратимые», «псевдо-необратимые» или «медленно обратимые» и «необратимые». Обратимые ингибиторы холинэстеразы обычно являются нековалентными ингибиторами. Псевдо-необратимые, псевдо-обратимые или медленно обратимые ингибиторы холинэстеразы взаимодействуют ковалентно или нековалентно с AChE с высокой аффинностью. Псевдо-необратимые ингибиторы холинэстеразы обычно, но не исключительно, имеют связь карбамоилового эфира и гидролизуются AChE, но гораздо более медленно, чем ацетилхолин. Атака серином активного центра AChE приводит к возникновению карбамоилированного AChE. Продолжительность ингибирования карбамоилирующими антихолинэстеразными агентами может составлять приблизительно 3-4 часа. Период полувыведения таких карбамоилирующих агентов, например, физостигмина, неостигмина и пиродостигмина, может быть приблизительно равен 1-2 часам. Различие между псевдо-необратимыми и обратимыми ингибиторами холинэстеразы обычно отражает количественные различия в скоростях деацилирования этого ацилфермента. В случае псевдо-необратимых ингибиторов холинэстеразы период полувыведения (t_1/2) для гидролиза диметилкарбамоилфермента равен приблизительно 15-30 минутам. Необратимые ингибиторы холинэстеразы являются обычно фосфорорганическими соединениями. В случае необратимых ингибиторов холинэстеразы активный фермент может самопроизвольно регенерироваться после нескольких часов или так медленно, что возвращение активности AChE зависит от синтеза нового фермента. Антихолинэстеразные агенты хорошо известны и обсуждаются подробно, например, в руководстве Goodman and Gilman's The Pharmocological Basis of Therapeutics, Chapter 8,

10^th Ed., Hardman, Limbrid and Goodman-Gilman, Eds., McGraw-Hill (2001), включенном здесь в качестве ссылки.

Термины «контролируемое высвобождение», «замедленное высвобождение», «пролонгированное высвобождение» и «высвобождение в назначенное время» используются взаимозаменяемо и предназначены для любой содержащей лекарственное средство формы, в которой лекарственное средство высвобождается не сразу, т.е. в случае формы с «регулируемым высвобождением» пероральное введение не приводит к немедленному высвобождению лекарственного средства в пул абсорбции. Эти термины используются взаимозаменяемо с термином "не-немедленное высвобождение", определяемое в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Как обсуждалось в этом руководстве, немедленное и не-немедленное высвобождение могут быть определены кинетически со ссылкой на следующее уравнение:

«Пул абсорбции» обозначает раствор лекарственного средства, вводимый в конкретном месте абсорбции, a k_r, k_a и k_e являются константами первого порядка для (1) высвобождения лекарственного средства из этой формы, (2) абсорбции и (3) элиминации соответственно. Для дозированных форм немедленного высвобождения константа скорости для высвобождения лекарственного средства k_r является гораздо большей, чем константа скорости k_a. Для форм регулируемого высвобождения верным является противоположное, т.е. k_r<<k_a, так что скорость высвобождения лекарственного средства из этой дозированной формы является лимитирующей скорость стадией в доставке лекарственного средства в зону-мишень.

Термины «замедленное высвобождение» и «пролонгированное высвобождение» используются в их обычном смысле для обозначения лекарственной формы, которая обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного средства на протяжении продолжительного времени, например, 12 часов или более, и которая предпочтительно, хотя и необязательно, приводит, по существу, к постоянным уровням в крови на протяжении продолжительного периода времени.

В данном контексте термин «задержанное высвобождение» относится к фармацевтическому препарату, который проходит через желудок в интактном виде и растворяется в тонкой кишке.

Общее

Данное изобретение обеспечивает эффективное фармакологическое лечение для достижения желаемой потери веса у имеющего избыточный вес или ожирение индивидуума, и это лечение вызывает непрерывную потерю веса и умение справляться с избыточным весом тела на протяжении продолжительного времени. Одновременное введение одного или нескольких антихолинэстеразных агентов и одного или нескольких антидепрессивных агентов неожиданно обеспечивает устойчивую потерю большего количества веса тела, чем это достигается введением любой категории лекарственного средства по отдельности, особенно ввиду побочных эффектов увеличения веса, обычно связанных с долгосрочным введением антидепрессантов (см., например, Masand and Gupta, Ann. Clin. Psych. 14:175 (2002) и Deshmukh and Franco, Cleve. Clin. J. Med. 70:614 (2003).

Подробные варианты осуществления

Способы лечения

В одном аспекте данное изобретение обеспечивает способы лечения ожирения. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способы облегчения, содействия и достижения желаемой потери веса в страдающем от ожирения или имеющем избыточный вес индивидууме. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способы поддержания стабильного веса и предотвращения нежелательного увеличения веса у страдающего от ожирения или имеющего избыточный вес индивидуума. Обычно эти способы предусматривают введение страдающему от ожирения или имеющему избыточный вес индивидууму эффективного количества комбинации одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы и одного или нескольких антидепрессантов в течение периода времени, эффективного для получения и/или поддержания потери веса.

Обычно комбинацию одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы и одного или нескольких антидепрессантов вводят индивидууму на протяжении продолжительного периода времени. Обычно эти способы проводят в течение, по меньшей мере, 20 дней, более часто в течение, по меньшей мере, 40, 60, 80 или 100 дней и обычно в течение, по меньшей мере, 150, 200, 250, 300, 350 дней, 1 года или более продолжительно. Некоторые индивидуумы применяют способы данного лечения в течение периода, большего, чем год, обычно в течение, по меньшей мере, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000 дней и успешно поддерживают более низкий вес в течение 2 лет, 3 лет, 4 лет или большего периода времени. Важно, что способы данного изобретения поддерживают желаемую потерю веса тела и стабилизацию веса на протяжении продолжительного периода лечения.

Эти способы используются в лечении индивидуумов, которые не были диагностированы как имеющие депрессию или не страдают от депрессии, но они также используются в лечении индивидуумов, имеющих диагноз депрессии и страдающих от депрессии.

Обычно антихолинэстераза включает в себя одну или более обратимых или псевдонеобратимых антихолинэстераз. Примеры обратимых ингибиторов включают в себя такрин, донепезил и галантамин. Примеры псевдо-необратимых ингибиторов включают в себя физостигмин, эптастигмин, пиридостигмин, неостигмин, ганстигмин и ривастигмин. Псевдо-необратимые ингибиторы холинэстеразы включают в себя также карбаматные инсектициды, в том числе карбарил (Севин), пропоксур (Байгон) и алдикарб (Темик). Обычно псевдо-необратимые антихолинэстеразы содержат карбаматную часть молекулы, например, ривастигмин, эптастигмин, физостигмин, неостигмин, пиридостигмин и ганстигмин. Другие клинически используемые обратимые антихолинэстеразные агенты, применимые в данном изобретении, включают в себя демекариум, амбенониум и эдрофониум. Дополнительные ингибиторы холинэстеразы, которые могут найти применение в данном изобретении, включают в себя хуперзин А, Т-82, фенсерин, квилостигмин и ТАК-147. В одном предпочтительном варианте осуществления вводят ривастигмин. В одном предпочтительном варианте осуществления вводят галантамин. В одном предпочтительном варианте осуществления вводят донепизил. Специалистам в данной области будет вполне понятно, что применимы и другие, не перечисленные здесь антихолинэстеразные агенты.

В некоторых вариантах осуществления антихолинэстераза включает в себя один или несколько необратимых антихолинэстеразных агентов. Например, ингибирование холинэстеразной активности может быть достигнуто с использованием фосфорорганического соединения, в том числе органофторфосфата, органоцианофосфата, органотиофосфата или органотиоцианофосфата. Примеры необратимых ингибиторов включают в себя зарин, метрифонат, зоман, табун, диизопропилфторфосфат (DFP) и инсектициды паратион, параоксон и малатион. Эти терапевтические агенты ковалентно модифицируют холинэстеразу ацилированием серина активного сайта. Сообщалось, что период полувыведения для действия метрифоната равен приблизительно 15 дням у человека. Необратимое ингибирование может быть привлекательным для улучшения соблюдения режима и схемы лечения пациентом. Если необходимо, действия необратимых ингибиторов холинэстеразы могут быть нейтрализованы предоставлением пациенту атропина и/или пралидоксима. Первый из них является неспецифическим антагонистом мускаринового рецептора ацетилхолина, а последний повторно активирует холинэстеразу обращением ацилирования серина активного сайта.

В некоторых вариантах осуществления антихолинэстераза включает в себя один или несколько ингибиторных агентов холинэстеразы, которые связываются с ацил-карманом активного центра AChE, холиновым подсайтом активного центра AChE или периферическим анионным сайтом AChE. Например, эдрофониум и такрин связываются с холиновым субсайтом вблизи триптофана 86 и глутамата 202 AChE. Донепезил связывается с более высокой аффинностью с активным центром AChE. Пропидий и пептидный токсин фасцикулин связываются с периферическим анионным сайтом на AChE. Это обсуждается в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, supra, на страницах 175-89, включенном здесь путем отсылки.

В некоторых вариантах осуществления антихолинэстераза действует также на никотиновые рецепторы ацетилхолина в качестве аллостерического потенциатора их действия. Примером антихолинэстеразы, которая является также потенциатором никотиновых рецепторов, является галантамин.

Вводимые дозы для антихолинэстеразных агентов и антидепрессантов согласуются с дозами и схемами введения доз, практикуемыми специалистами с квалификацией в данной области. Общее руководство для подходящих доз всех фармакологических агентов, используемых в данных способах, обеспечено в Goodman and Gilman's The Pharmocological Basis of Therapeutics, Chapter 8, 10^th Ed., Hardman, Limbrid and Goodman-Gilman, Eds., McGraw-Hill (2001) и в Physicians' Desk Reference (PDR), например, в 57-м или 58-м изданиях, Thompson PDR (2003 или 2004), каждый из которых включен здесь путем отсылки. Опубликованные дозы антихолинэстеразных агентов и антидепрессантов являются дозами для показаний, отличающихся от способов лечения для ускорения потери веса или ингибирования увеличения веса. Обычно эффективные дозы антихолинэстеразных агентов и антидепрессантов для применения на практике данного изобретения могут быть равными или меньшими, чем (например, приблизительно 25, 50, 75 или 100%) дозы, опубликованные для других показаний, таких как болезнь Альцгеймера и депрессия соответственно.

Подходящая доза одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы будет варьировать в соответствии с выбранным способом введения и формой композиции, среди других факторов, таких как реакция пациента. Эта доза может быть увеличена или уменьшена на протяжении времени в соответствии с требованием индивидуального пациента. Обычно сначала пациенту дают низкую дозу, которую затем увеличивают до эффективной дозы, переносимой пациентом. Например, эффективные парентеральные дозы неостигмина равны приблизительно 0,5 мг - приблизительно 2,0 мг на дозу, а эквивалентные пероральные дозы равны приблизительно 15 мг - приблизительно 30 мг на дозу или более. Подходящие пероральные дозы хлорида эдрофониума равны приблизительно 2 мг - приблизительно 10 мг в день, а пероральные дозы амбенониума равны приблизительно 2,5 мг - приблизительно 5 мг в день. Пиридостигмин может вводиться в препаратах немедленного высвобождения в дозах 30 - 60 мг и в формах задержанного высвобождения приблизительно 180 мг. Для применения в проведении данных способов ривастигмин может вводиться в количестве приблизительно 0,4 мг -приблизительно 6,0 мг на дозу и обычно при приблизительно 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,5 мг на дозу и до 12,0 мг/день. В данных способах галантамин может вводиться в дозах приблизительно 2-12 мг в день и обычно приблизительно 4, 6, 8 или 10 мг в день. Донепезил может водиться в дозах приблизительно 1-10 мг в день, предпочтительно приблизительно 5 или 10 мг в день.

Для приведения неограничивающих примеров начальная доза ривастигмина может быть 1,25 мг два раза в день, например, один раз перед завтраком и один раз перед ужином (см. PDR, 57^th Ed., 2003 (supra). Если пациент теряет вес при этой дозе, доза не увеличивается. Если вес не уменьшается, доза, принимаемая перед ужином, может быть увеличена до 2,5 мг. В случае некоторых пациентов главной проблемой является еда во время вечера, т.е. после ужина. В этом случае следующим шагом может быть доза 1,25 мг, вводимая два-три раза после дозы перед ужином, вместо увеличения дозы перед ужином до 2,5 мг, с получением общей суточной дозы 4,5 мг. Максимальная суточная доза равна обычно 12 мг в день. Эта общая суточная доза может быть распределена для пациента среди трех интервалов (утро, ужин и вечер) в соответствии с потребностями пациента. Если пациент прекращает прием лекарственного средства на неделю или более, лечение может быть начато повторно с малой дозы, и эта доза может быть относительно быстро увеличена. Ривастигмин имеет очень малые взаимодействия с другими лекарственными средствами, так как он не метаболизируется цитохромом Р450. Побочные действия являются обычно желудочно-кишечными, и с ними можно справиться коррекцией дозы. Если необходимо, может быть использован ингибитор протонного насоса (например, лансопразол, омепразол). В качестве другого примера начальная доза галантамина может быть 4 мг два раза в день, принимаемая с завтраком и ужином. Если это не является эффективным, эта доза может быть увеличена до 8 мг два раза в день. Максимальная доза обычно равна 12 мг два раза в день. Для обеспечения дополнительного примера донепезил обычно принимается только один раз в день вследствие его продолжительного периода действия. Начальная доза может быть равна 5 мг, а наивысшая доза обычно равна 10 мг. Если пациент не может переносить полную дозу конкретного ингибитора холинэстеразы, может вводиться второй ингибитор холинэстеразы вместе с ингибитором холинэстеразы, который не переносится хорошо, например, малая доза донепезила плюс ривастигмин.

Для некоторых пациентов эти способы проводят с использованием сначала введения антихолинэстеразы и затем антидепрессанта. Для некоторых пациентов эти способы проводят введением сначала только антидепрессанта, а затем последовательно совместным введением антихолинэстеразы и антидепрессанта. Пациенту может сначала даваться либо антидепрессант, либо антихолинэстераза отдельно в течение 3, 5, 7, 10, 14, 20 или 30 дней перед началом введения как антихолинэстеразы, так и антидепрессанта. В качестве неограничивающего примера пациенту дают только венлафаксин в течение недели (7 дней) или 10 дней и затем дают как венлафаксин, так и ривастигмин.

Антидепрессивные агенты для применения в данном изобретении не ограничиваются по их механизму, и применим любой класс антидепрессантов. Например, трициклические антидепрессанты (ТСА) и их аналоги, ингибиторы реабсорбции серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), агонисты серотонина и их пролекарства, ингибиторы реабсорбции норэпинефрина, ингибиторы реабсорбции допамина и ускорители реабсорбции серотонина - все могут вводиться в комбинации с одним или несколькими антихолинэстеразными агентами для вызывания потери веса, или стабилизации веса, или предотвращения увеличения веса тела. Ингибиторы реабсорбции серотонина включают в себя как селективные ингибиторы реабсорбции серотонина (SSRI), так и ингибиторы реабсорбции серотонина-норэпинефрина (SNRI). Ингибиторы реабсорбции норэпинефрина включают в себя как специфические ингибиторы реабсорбции норэпинефрина, так и смешанные ингибиторы норэпинефрина-допамина (NDRI). Ингибиторы реабсорбции серотонина-норэпинефрина-допамина, или «тройные ингибиторы реабсорбции», также находят применение в данном изобретении.

Трициклические антидепрессанты для применения в данном изобретении включают в себя аминептин, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дотиепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин, амоксапин, тетрациклический мапротилин и миорелаксант циклобензаприн. Могут быть также использованы другие неперечисленные трициклические антидепрессанты и их аналоги.

В одном предпочтительном варианте осуществления эффективное количество одного или нескольких антихолинэстеразных агентов вводят совместно с эффективным количеством селективного ингибитора реабсорбции серотонина. Примеры селективных ингибиторов реабсорбции серотонина включают в себя циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин, хотя применимы и неперечисленные SSRI. В одном предпочтительном варианте осуществления циталопрам вводят одновременно с одним или несколькими антихолинэстеразными агентами. В следующем предпочтительном варианте осуществления эффективное количество галантамина вводят одновременно с эффективным количеством циталопрама. В следующем предпочтительном варианте осуществления эффективное количество донепезила вводят одновременно с эффективным количеством сертралина.

В одном предпочтительном варианте осуществления эффективное количество одного или нескольких ингибиторов реабсорбции серотонина-норэпинефрина вводят одновременно с одним или несколькими ингибиторами холинэстеразы. Примеры ингибиторов реабсорбции серотонина-норэпинефрина включают в себя милнаципран, миртазапин, венлафаксин, дулоксетин, (-)-1-(1-диметиламинометил-5-метоксибензоциклобутан-1-ил)циклогексанол (S33005), DVS-233 (дезвенлафаксин), DVS-233 SR и сибутрамин, хотя применимы также и неперечисленные SNRI. В одном варианте осуществления венлафаксин вводят одновременно с одним или несколькими антихолинэстеразными агентами. В следующем предпочтительном варианте осуществления эффективное количество венлафаксина вводят одновременно с эффективным количеством ривастигмина. В одном предпочтительном варианте осуществления эффективное количество дулоксетина вводят одновременно с эффективным количеством одного или нескольких антихолинэстеразных агентов.

В других вариантах осуществления эффективное количество одного или нескольких селективных ингибиторов реабсорбции норэпинефрина вводят одновременно с одним или несколькими ингибиторами холинэстеразы. Примеры селективных ингибиторов реабсорбции норэпинефрина включают в себя ребоксетин и атомоксетин.

В одном предпочтительном варианте осуществления эффективное количество одного или нескольких ингибиторов реабсорбции норэпинефрина-допамина вводят одновременно с одним или несколькими ингибиторами холинэстеразы. Примеры ингибиторов реабсорбции норэпинефрина-допамина включают в себя аминептин, GW353162 и бупропион. В случае бупропиона считается, что метаболиты являются ответственными за норадренергическую блокаду реабсорбции.

В одном предпочтительном варианте осуществления эффективное количество одного или нескольких тройных ингибиторов реабсорбции (серотонина-норэпинефрина-допамина) вводят одновременно с одним или несколькими ингибиторами холинэстеразы. Примеры тройных ингибиторов реабсорбции включают в себя SEP-225289, DOV 216303 и гидрохлорид (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексана (DOV 21947).

Ингибиторы моноаминоксидазы для использования в данном изобретении включают в себя бефлоксатон, брофаромин, депренил, изокарбоксазид, моклобемид, паргилин, фенелзин, селегилин и транилципромин вместе с их формами замедленной доставки и трансдермальной доставки.

Другие антидепрессанты, которые могут одновременно вводиться с антихолинэстеразным агентом для вызывания потери веса, или стабилизации, или предотвращения увеличения веса, включают в себя мапротилин, тианептин, нефазодон и тразодон.

Подходящие дозы для антидепрессантов будут зависеть от выбранного способа введения и формы композиции среди других факторов. Например, трициклические антидепрессанты вводят в дозе приблизительно 25 - приблизительно 600 мг/день и обычно в дозе приблизительно 75 - приблизительно 300 мг/день. Ингибиторы реабсорбции серотонина вводят в дозе приблизительно 5 - приблизительно 400 мг/день и обычно вводят в дозе приблизительно 20 - приблизительно 250 мг/день. В частности, в применении на практике данных способов венлафаксин может быть введен в дозе приблизительно 9 - приблизительно 225 мг/день и обычно его вводят в дозе приблизительно 37,5, 75, 150 или 225 мг на дозу. Венлафаксин вводят обычно в дозе приблизительно 25-550 мг/день и обычно в дозе приблизительно 37,5-375 мг/день, более часто в дозе приблизительно 75-225 мг/день и наиболее часто в дозе приблизительно 37,5, 75, 150, 225 или 300 мг/день. В зависимости от индивидуального пациента суточные дозы венлатоксина могут быть разделены и введены один раз, два раза, три раза, четыре или более раз в день. При проведении данных способов циталопрам вводят один раз в день, например, при приблизительно 10, 20 или 30 мг/день. Обычно циталопрам вводят один раз в день, например, утром или вечером. Однако некоторым пациентам вводят дозы циталопрама два раза или более раз в день. Атипичные антидепрессанты, в том числе бупропион, нефазодон и тразодон, вводят в дозе приблизительно 50-600 мг/день и обычно в дозе 150-400 мг/день. Ингибиторы моноаминоксидазы обычно вводят в дозе приблизительно 5-90 мг/день и обычно в дозе приблизительно 10-60 мг/день.

В качестве неограничивающих конкретных примеров обычная доза для SSRI циталопрама равна 20 мг в день. Она может приниматься один раз в день, обычно утром. Она расслабляет пациента и делает уменьшение приема пищи более переносимым. Вредные взаимодействия между циталопрамом и холинэстеразой неизвестны. Циталопрам может быть использован вместе с венлафаксином. Эта доза может быть в диапазоне 5-60 мг в день. В качестве другого примера венлафаксин потенциирует эффекты ингибиторов холинэстеразы. Венлафаксин может сначала вводиться по 30-40 мг в день с постепенным увеличением дозы до 100-150 мг в день в течение недели или двух недель перед одновременным введением одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы. Если побочные эффекты мешают применению большей дозы одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы, увеличение дозы венлафаксина может увеличивать потерю веса тела. Для патологического ожирения может быть использована доза 375 мг в день. Венлафаксин предпочтительно принимают одновременно с ингибиторами холинэстеразы. Присутствие пищи не влияет на абсорбцию венлафаксина. В дозах, превышающих 300 мг в день, может наблюдаться слабое увеличение кровяного давления у 15% пациентов. Это легко компенсируется введением диуретика, диуретика, действующего и в петле Генле, ингибитора ангиотензи-превращающего фермента (АСЕ) или ингибитора рецептора типа 1 ангиотензина-II или другого понижающего кровяное давление агента. Более высокие дозы венлафаксина могут также вызывать увеличение частоты сердечных сокращений. Если это является проблемой, доза венлафлаксина должна быть понижена. Применение бета-блокатора способно препятствовать терапевтическим эффектам венлафаксина. Венлафаксин обладает очень небольшим действием на метаболизм других лекарственных средств, и другие лекарственные средства имеют лишь малое действие на метаболизм венлафаксина.

Комбинированное лечение данного изобретения может быть использовано профилактически для предотвращения нежелательного увеличения веса или поддержания стабильного веса или терапевтически для достижения желательной потери веса и поддержания такой потери веса в течение продолжительного периода времени. Обычно в практике данных способов эффективные количества одного или нескольких антихолинэстеразных агентов, вводимых одновременно с одним или несколькими антидепрессантами, могут вводиться вместе или раздельно, одновременно или в разные моменты времени. Антихолинэстеразные агенты и антидепрессанты независимо могут вводиться один раз, два раза, три раза, четыре раза в день или более или менее часто, по мере необходимости. Предпочтительно один или несколько антихолинэстеразных агентов или один или несколько антидепрессантов вводят один раз в день и одновременно, например, в виде смеси. Предпочтительно комбинацию одного или нескольких антихолинэстеразных агентов и одного или нескольких антидепрессантов вводят в виде состава с замедленным высвобождением.

Обычно субъекты, получающие лечение в соответствии с данным изобретением, могут потерять, по меньшей мере, приблизительно 10, 15-20 фунтов после приблизительно 50, 60-70 дней лечения, по меньшей мере, приблизительно 20, 25, 30-35 фунтов после приблизительно 80, 90, 100-110 дней лечения и, по меньшей мере, приблизительно 35, 45, 50-55 фунтов после приблизительно 200, 300, 350-400 дней лечения. Обычно индивидуумы, получающее лечение в соответствии с данным изобретением, могут потерять, по меньшей мере, приблизительно 5% и более часто, по меньшей мере, приблизительно 10, 15 или 20% их начального веса тела и стабильно поддерживать эту желаемую потерю веса проведением программы лечения в течение 100, 150, 200, 250, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000 дней или более. Важно то, что введение эффективного количества одного или нескольких антихолинэстеразных агентов и одного или нескольких антидепрессантов на протяжении продолжительного периода времени облегчает статус стабильного веса и предотвращение нежелательного увеличения веса на протяжении пролонгированного периода лечения. Это комбинированное лечение данного изобретения особенно пригодно для страдающих от ожирения и имеющих избыточный вес индивидуумов, но также может применяться к любому индивидууму, который желает потерять вес, поддерживать стабильный вес или предупредить нежелательное увеличение веса.

В некоторых вариантах осуществления дополнительно вводят анорексиант. Примеры анорексиантов включают в себя, без ограничения, амфетамин, метамфетамин, декстроамфетамин, фентермин, бензфетамин, фендиметразин, фенметразин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин и фенилпропаноламин. Могут дополнительно вводиться мягкие стимуляторы. Примеры стимуляторов включают в себя псевдоэфедрин, метилфенидат и модафинил.

Фармацевтические композиции/способы введения

Данное изобретение обеспечивает, кроме того, фармацевтическую композицию, содержащую смесь эффективного количества одного или нескольких ингибиторов холинэстеразы и одного или нескольких антидепрессантов. Обычно эти фармацевтические композиции содержат антихолинэстеразный агент, выбранный из группы, состоящей из обратимого ингибитора, псевдо-необратимого ингибитора и необратимого ингибитора AChE. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат один или несколько ингибиторов холинэстеразы, которые содержат карбаматную часть молекулы. В одном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция содержит один или несколько антихолинэстеразных агентов, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина, галантамина и донепезила.

В некоторых вариантах осуществления эти фармацевтические композиции содержат один или несколько антидепрессантов, которые являются селективным ингибитором реабсорбции серотонина (SSRI), ингибитором реабсорбции серотонина-норэпинефрина (SNRI), ингибитором реабсорбции норэпинефрина, ингибитором реабсорбции допамина, ингибитором реабсорбции норэпинефрина-допамина (NDRI), ингибитором реабсорбции серотонина-эпинефрина-допамина, ускорителем реабсорбции серотонина, агонистом серотонина и их пролекарствами. В одном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция содержит один или несколько антидепрессантов, выбранных из группы, состоящей из венлафаксина, дулоксетина, флуоксетина, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, пароксетина, S33005, DVS-233 (дезвенлафаксина), DVS-233 SR, бупропиона, GW353162 и сертралина.

В одном предпочтительном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция содержит эффективные количества ривастигмина и венлафаксина. В одном предпочтительном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция содержит эффективные количества галантамина и циталопрама. В одном предпочтительном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция содержит эффективные количества донепезила и сертралина. В одном предпочтительном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция содержит эффективные количества галантамина и пароксетина. В одном предпочтительном варианте осуществления эта фармацевтическая композиция содержит эффективные количества галантамина и дулоксетина.

Комбинация одного или нескольких антихолинэстеразных агентов и одного или нескольких антидепрессантов может быть введена субъекту, например, пациенту-человеку, домашнему животному, такому как кошка или собака, независимо или вместе в форме их фармацевтически приемлемых солей или в форме фармацевтической композиции, где эти соединения смешаны с подходящими носителями или эксципиентом (эксципиентами) в терапевтически эффективном количестве, например, в дозах, эффективных для вызывания желательной потери или поддержания веса, или предотвращения нежелательного прибавления веса.

Комбинация антихолинэстеразы-антидепрессанта данного изобретения может быть включена в разнообразные формы для терапевтического введения. Более конкретно, комбинация данного изобретения может быть приготовлена в виде фармацевтических композиций, вместе или по отдельности, приготовлением с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или может быть приготовлена в виде препаратов в виде твердых, полутвердых, жидких или газообразных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, драже, гели, суспензии, мази, растворы, суппозитории, инъекционные растворы, ингалируемые препараты и аэрозоли. Как таковое, введение комбинации антихолинэстеразы-антидепрессанта может достигаться различными путями, в том числе пероральным, буккальным, парентеральным, внутривенным, интрадермальным (например, подкожным, внутримышечным), трансдермальным и т.д. введением. Кроме того, это соединение может быть введено локально, а не системно, например, в виде депо-препарата или формы пролонгированного высвобождения. В предпочтительном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, состоящую из, по меньшей мере, одного антихолинэстеразного агента и, по меньшей мере, одног