Новое производное аминопиридина с ингибиторной активностью в отношении syk.

Новое производное аминопиридина с ингибиторной активностью в отношении syk.

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому производному аминопиридина, обладающему ингибирующим действием в отношении Syk (тирозинкиназы селезенки), и к терапевтическому агенту для лечения аллергических заболеваний, содержащему это соединение в качестве активного ингредиента.

1. Что из себя представляет аллергическое заболевание, такое как бронхиальная астма

Известно, что аллергическая реакция 1-го типа (немедленного типа), которая играет центральную роль в аллергических заболеваниях, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, запускается взаимодействием экзогенного антигена, такого как пыльца растений или домашняя пыль, и иммуноглобулина E (IgE), специфичного к нему. Аллерген, который проникает в организм, представляется хелперным Т-клеткам (Th клеткам) в виде молекул HLA II класса и пептидного фрагмента антигенпрезентирующими клетками, такими как макрофаги; Th-клетки активируются за счет антигенной стимуляции через Т-клеточные рецепторы и продуцируют цитокины, такие как интерлейкин-4. Таким образом, усиливается продукция специфического антитела IgE к аллергену B-клетками.

Существуют рецепторы, которые связываются с синтезированным антителом IgE с высоким сродством на поверхности таких клеток, как тучные клетки, базофилы, моноциты; они обозначаются как высокоаффинные IgE рецепторы (FcεRI). Когда IgE, связанный с FcεRI, перекрестно связывается с поливалентным антигеном, он активируется и высвобождаются различные виды медиаторов. Другими словами, предполагается, что передача сигнала от FcεRI в клетку запускает аллергическое заболевание, такое как бронхиальная астма.

Среди медиаторов, которые высвобождают тучные клетки, существуют пресинтезированные медиаторы, такие как гистамин, которые высвобождаются из клеток путем дегрануляции, и медиаторы, которые продуцируются и высвобождаются на ранней стадии активации, такие как метаболиты арахидоновой кислоты. Когда они воздействуют на бронхи, гладкая мускулатура бронхов сокращается и дыхательные пути сужаются за счет отека слизистой, секреции слизи и т.д., что приводит к астматическому приступу. Когда они воздействуют на кожу, появляются воспаление, отек и зуд, что приводит к развитию крапивницы. Когда они воздействуют на слизистую оболочку носа, повышается проницаемость сосудов, происходит ее наполнение кровью и слизистая оболочка носа отекает, что вызывает заложенность носа, что приводит к аллергическому риниту, при котором отмечается чихание и выделение большого количества слизи, вызванное нервной стимуляцией. Когда такая реакция возникает в пищеварительном тракте, сокращается гладкая мускулатура кишечника и кишечная моторика (перистальтика) патологически усиливается, что приводит к желудочно-кишечной аллергии, такой как абдоминальная боль, рвота и диарея.

Среди медиаторов, которые высвобождают тучные клетки, также существуют эозинофильный хемотаксический фактор и цитокины, которые сопровождаются транскрипцией и высвобождаются за счет белкового синтеза с некоторой задержкой. Предполагается, что это является причиной хронического воспаления (непатентный документ 1; Enshou-to-Men'eki (Inflammation and Immunity) vol.7, № 2, 1999, рp.165-171). Активированный эозинофильным хемотаксическим фактором и цитокинами, выделенными тучными клетками, эозинофил, обладающий мощными токсическими химическими веществами, направляется в место аллергической реакции и высвобождает химические вещества, вызывая повреждение тканей. Если эта реакция происходит в бронхах, эпителий слизистой оболочки слущивается, облегчая проникновение антигена, и аллергическая реакция продолжается. В результате астма становится рефракторной, при этом повышается гиперреактивность дыхательных путей, дыхательные пути становятся уже за счет отека и слизи, дыхание затрудняется и т.п. Патологическое состояние варьирует от проявления в виде хронического кашля и мокроты до серьезного состояния с сильнейшими, фатальными приступами. Число таких пациентов неуклонно растет, вплоть до настоящего времени и ожидается, что будет расти и в будущем; весьма желательна разработка эффективных фармацевтических препаратов.

2. Существующие противоастматические лекарственные средства

В настоящее время широко применяются для лечения астмы ингаляционные стероидные препараты в качестве противовоспалительных средств, β-стимуляторы, такие как прокатерол, и ксантиновые производные, такие как аминофиллин и теофиллин, в качестве бронходилятаторов. Ингаляционные стероиды обладают широким противовоспалительным действием, их использование в качестве терапевтического агента при астме широко распространено, но отмечается необходимость в обучении правильному способу ингаляции, а также существование больных астмой, устойчивых к стероидным препаратам (непатентный документ 2; ASTHMA 13-1, 69-73 (2000), непатентный документ 3; Naika (Internal medicine) 81, 485-490 (1998)). Бронходилятаторы активируют аденилатциклазу, фермент, который синтезирует внутриклеточный 3'5'-циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) или ингибируют фосфодиэстеразу (ФДЭ), фермент, который расщепляет цАМФ, в гладких мышцах дыхательных путей, таким образом, повышая уровень цАМФ в клетках и ослабляя сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей (непатентный документ 4; Naika (Internal medicine) 69, 207-214 (1992)). Известно, что увеличение уровня внутриклеточного цАМФ вызывает сдерживание сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей (непатентный документ 5; Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992), непатентный документ 6; Drugs of the Future, 17, 799-807 (1992)) и это эффективно для улучшения состояния при астме. Тем не менее, известно, что ксантиновые производные оказывают системное побочное действие, такое как снижение артериального давления и кардиотоническое действие (непатентный документ 7; J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985), непатентный документ 8; J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), а β-стимуляторы легко вызывают десенситизацию, в то время как их возрастающие дозы вызывают побочные эффекты, такие как дрожание пальцев и сердцебиение. Таким образом, разработка эффективного терапевтического агента для лечения астмы, лишенного таких побочных эффектов, весьма желательна.

3. Определение Syk

FcεRI является базовой структурой, общей с другими иммуноглобулиновыми рецепторами (Т-клеточный рецептор, В-клеточный IgM рецептор), и принадлежит к надсемейству, которое обозначается многоцепочечными рецепторами иммунного распознавания. FcεRI имеет гетеротетрамерную структуру (αβγ₂), состоящую соответственно из одной α-цепи, одной β-цепи и двух γ-цепей, связанных нековалентно в трансмембранной области. α-Цепь FcεRI имеет два домена, гомологичных иммуноглобулину (Ig), во внеклеточном домене, и домен, гомологичный иммуноглобулину (Ig) C-концевой области, связывает IgE с высоким сродством (непатентный документ 9; E.J. Biol. Chem. 266, 1991, рp.2639-2646). Его внутриклеточный домен, тем не менее, относительно короткий, и даже если внутриклеточный домен C-конца α-цепи отщепить, это не вызовет изменений в передаче сигнала. С другой стороны, внеклеточный домен γ-цепи короткий, практически располагается в клетке, формируя гомодимер за счет S-S связей. Отщепление внутриклеточного домена γ-цепей приводит к прерыванию передачи сигнала, таким образом γ-цепи вовлечены во внутриклеточную передачу сигнала. β-Цепь имеет 4-трансмембранную структуру, и обе концевые области, N-концевая и C-концевая, находятся в клетке. β-Цепь обладает эффектом амплификации передачи сигнала, при этом внутриклеточная передача сигнала существенно ослабляется, если β-цепь удалить. β-Цепь и γ-цепь не обладают внутренней ферментативой активностью, соответственно, существует домен со специфической пептидной последовательностью (иммунорецепторный основанный на тирозине активирующий фрагмент - ITAM или антигенрецепторный активирующий фрагмент - ARAM), основанный на двух тирозиновых остатках во внутриклеточном домене. Когда они подвергаются тирозинфосфорилированию, они связывают SH домен (домен, гомологичный Srk) протеинтирозинкиназы нерецепторного типа (протеинтирозинкиназа - PTK) с высоким сродством.

Когда белки тирозинфосфорилируются путем агрегации FcεRI, PTK нерецепторного типа, такие как Lyn, Syk и Btk, адаптерная молекула, такая как Shc и Grb2, PI3K, и т.д. выявляются наряду с β-цепью FcεRI и γ-цепью FcεRI.

Syk является молекулой, принадлежащей к подсемейству, обозначаемому как семейство Syk, наряду с ZAP-70, который является PTK, важной в сигнализации, осуществляемой через Т-клеточный рецептор. Он непостоянно связан с γ-цепью FcεRI, но крепко связывается с последовательностью ITAM γ-цепи, будучи тирозинфосфорилированным посредством Lyn после агрегации FcεRI через собственный SH2 домен. Известно, что Syk подвергается аутофосфорилированию и фосфорилированию ферментом Lyn при связывании с ним, затем Syk вызывает дальнейшие аллостерические структурные изменения, которые усиливают его активность (непатентный документ 10; J. Biol. Chem. Vol.270. рр.10498-10502, 1995). Активированный Syk индуцирует образование адаптерного молекулярного комплекса и активацию фермента и передает сигнал по обычному пути, такому как фосфолипаза Сγ (PLC γ), MAP-киназа (MAPK), который используется множеством рецепторов.

PLC γ тирозинфосфорилируется посредством Syk и фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (PI-4,5-P₂) гидролизуется до диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP₃). DAG индуцирует активацию протеинкиназы C (PKC), а активация PKC индуцирует дегрануляцию в сочетании с увеличением уровня внутриклеточного кальция. Кроме того, Syk связан с различными адаптерными молекулами, не обладающими киназной активностью и содержащими только SH2 домен, и активирует надсемейство MAPK, а метаболизм арахидоновой кислоты вызывается фосфорилированием PLA₂. Активация ERK, p38, JNK и т.д. участвует в продукции цитокинов тучными клетками через факторы транскрипции, такие как AP1 (непатентный документ 11; J. Biol. Chem. Vol.270, pр.16333-16338, 1995).

Сообщается, что тирозинфосфорилирование внутриклеточных белков и реакция фагоцитоза, которые вызываются стимуляцией рецептора к иммуноглобулину G (IgG) (FcγR), значительно ограничены в макрофагах, полученных из Syk-дефицитных мышей (непатентный документ 12; Crowley, M. T. et al., J. Exp. Med. 186: 1027-1039 (1997)). Таким образом, Syk играет исключительно важную роль в фагоцитозе макрофагов, опосредованном через FcγR, и при этом продемонстрировано его участие в повреждении тканей, вызванном антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC). Более того, Syk задействован в активации В-клеток (например, непатентный документ 13; J. Biol. Chem., 1992, Vol.267, рp.8613-8619 и непатентный документ 14; EMBO J., 1994, Vol.13, рp.1341-1349), в выживаемости эозинофилов, индуцированных GM-CSF/IL-5 (например, непатентный документ 15; J. Exp. Med., 1996, Vol.183, pр.1407-1414), в активации тромбоцитов, вызванных стимуляцией коллагена (например, непатентный документ 16; EMBO J., 1997, Vol.16, рp.2333-2341).

Соответственно, ингибитор Syk, как ожидается, будет полезен в качестве терапевтического препарата для лечения таких заболеваний, которые произошли от аллергических реакций немедленного типа и воспалительных реакций замедленного типа (например, бронхиальная астма, аллергический ринит, контактный дерматит, крапивница, пищевая аллергия, конъюнктивит и т.п.), и болезней, в которых участвует активация тромбоцитов. В особенности, предполагается, что он весьма полезен, если действует специфично в отношении Syk без ингибирования Zap-70, который принадлежит к тому же семейству и экспрессируется только в Т-клетках.

4. Существующие Syk-ингибиторы

(1) Сообщается о новом соединении, используемом в качестве фармацевтического компонента, обладающего ингибиторной активностью в отношении протеинтирозинкиназы, в особенности тирозинкиназы семейства Syk, которое относится к производным имидазо[1,2-c]пиримидина и представлено следующей формулой (патентный документ 1; Japanese Patent Laid-Open № 2004-203748).

где R¹ и R² представляют собой водород, низший алкил, фенил, который может быть замещенным, или гетероарил, R³ представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, который может быть замещенным, гетероарил или aралкил, и A представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, R⁴, гетероарил, OR⁵, SR⁵ или NR⁶R⁷.

(2) Abignente E. et al. раскрывает имидазо[1,2-c]пиримидиновые производные, обладающие противовоспалительным эффектом, представленные следующей общей формулой:

где R^A представляет собой карбокси, этоксикарбонил, карбамоил или карбоксиметил; R^B представляет собой метил или метокси; и R^C представляет собой метокси и метил или хлор (например, непатентный документ 17; IL Farmaco, 1991, Vol.46, рp.1099-1110).

(3) Кроме того, Yura T. et al. раскрывает имидазо[1,2-c]пиримидиновые производные, полезные в качестве Syk ингибитора, представленные следующей общей формулой:

где R^D представляет собой водород, алкил, карбокси, алкилкарбонил или карбамоил; R^E представляет собой -X^A-R^G, гетероциклил, карбоциклил или конденсированное кольцо; X^A представляет собой S, O или NH; R^G представляет собой арил или гетероарил; и R^F представляет собой арил или гетероарил (См., например, патентный документ 2; WO01/83485).

(4) В качестве соединения, имеющего Syk ингибиторный эффект, описаны 2-анилинопиримидиновые производные, представленные следующей формулой:

где Ar представляет собой группу ароматического кольца, которая может быть замещена, и R² представляет собой H, галоген или группу, представленную -X¹-R^2a соответственно (См., например, патентный документ 3; WO98/18782).

Кроме того, было сообщено о Писиатаноле (Piceatannol), который представляет собой натуральный продукт, выделенный из растения (непатентный документ 18; J. Biol. Chem. 269: 29697-29703(1994)).

(5) В качестве соединения, имеющего Syk ингибиторный эффект, представлено соединение следующей формулы (см. патентный документ 4; WO02096905A1). Соединение, представленное в настоящем описании, тем не менее, демонстрирует ингибиторный эффект против многочисленных протеинкиназ и имеет ингибиторный эффект против GSK3 и Aurora2 на одном уровне как по отношению к Syk.

(6) Кроме того, также сообщено о соединении, представленном следующей формулой (патентный документ 5; WO2004016597A2).

(7) Кроме того, также сообщалось о тиазольных производных, представленных следующей формулой (патентный документ 6; WO2004087698A2).

(8) Кроме того, в качестве тиазольного производного также сообщено о соединении, представленном следующей формулой (патентный документ 7; WO2004087699A2).

Как заявлено выше, к настоящему времени сообщалось о многочисленных Syk ингибиторах, но эти соединения имеют в основном пиримидиновый скелет и, кроме того, демонстрируют ингибиторный эффект против многочисленных протеинкиназ и не обладают высокой в отношении Syk специфичностью.

Каждое из соединений, представленных выше, с (1) пo (8) ингибирует не только Syk, но также ZAP-70 экспрессирование в T-клетках на том же самом уровне, и имеет слабую селективность.

5. Относительно известных аминопиридиновых соединений

(1) Также сообщено о соединении, представленном следующей формулой (патентный документ 8; WO2004041810A1). Тем не менее, соединение, представленное в настоящем описании, демонстрирующее ингибиторную активность к многочисленным протеинкиназам, включая Jak и селективность для Syk, никогда не имеет удовлетворительный уровень.

(2) Кроме того, сообщено о диаминопиримидиновом производном в качестве PKC-тета ингибитора, представленном следующей формулой (патентный документ 9; WO2004067516A1).

(3) Кроме того, 2-замещенные-4-гетероарилпиримидиновые производные, как показано ниже, известны в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK) (патентный документ 10; Japanese Patent Laid-Open № 2003-528872).

В формуле X¹ представляет собой CH, X² представляет собой S; или один из X¹ и X² представляет собой S, другой X¹ и X² представляют собой N; Z представляет собой NH, NHCO, NHSO₂, NHCH₂, CH₂, CH₂CH₂ или CH=CH; R¹, R² и R³ независимо представляют собой H, алкил, арил, aралкил, гетероцикл, галоген, NO₂, CN, OH, алкокси, арилoкси, NH₂, NH-R', N-(R')(R''), NH-COR', NH-арил, N-(арил)₂, COOH, COO-R', COO-арил, CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), CONH-арил, CON-(арил)₂, SO₃H, SO₂NH₂, CF₃, CO-R' или CO-арил, где алкильная группа, арильная группа, aралкильная группа, гетероциклическая группа и NH-арильная группа может быть замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, NO₂, CN, OH, O-метила, NH₂, COOH, CONH₂ и CF₃; по крайней мере, одна из групп R¹ и R² не является H, когда X¹ или X² представляют собой S; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой H, замещенный или незамещенный низший алкил, галоген, NO₂, CN, OH, замещенный или незамещенный алкокси, NH₂, NH-R', алкиларил, алкилгетероарил, NH(C=NH)NH₂, N(R')₃ ⁺, N-(R')(R''), COOH, COO-R', CONH₂, CONH-R', CON-(R')(R''), SO₃H, SO₂NH₂, CF₃ или (CH₂)_nO(CH₂)_mNR'R'', (CH₂)_nCO₂(CH₂)_mOR''', где n имеет значение 0, 1, 2 или 3, m имеет значение 1, 2 или 3; и R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой алкильную группу, которая может быть одинаковой или различной.

[патентный документ 1] Japanese Patent Laid-Open № 2004-203748

[патентный документ 2] WO01/83485

[патентный документ 3] WO98/18782

[патентный документ 4] WO02096905A1

[патентный документ 5] WO2004016597A2

[патентный документ 6] WO2004087698A2

[патентный документ 7] WO2004087699A2

[патентный документ 8] WO2004041810A1

[патентный документ 9] WO2004067516A1

[патентный документ 10] Japanese Patent Laid-Open № 2003-528872

[непатентный документ 1] Enshou-to-Men'eki (Inflammation and Immunity) vol.7, № 2, 1999, рp.165-171

[непатентный документ 2] ASTHMA 13-1, 69-73 (2000)

[непатентный документ 3] Naika (Internal medicine) 81, 485-490 (1998)

[непатентный документ 4] Naika (Internal medicine) 69, 207-214 (1992)

[непатентный документ 5] Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992)

[непатентный документ 6] Drugs of Future, 17, 799-807 (1992)

[непатентный документ 7] J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985)

[непатентный документ 8] J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)

[непатентный документ 9] E. J. Biol. Chem. 266, рp.2639-2646, 1991

[непатентный документ 10] J. Biol. Chem. Vol.270, рр.10498-10502, 1995

[непатентный документ 11] J. Biol. Chem. Vol.270, рp.16333-16338, 1995

[непатентный документ 12] Crowley, M.T. et al., J. Exp. Med. 186: 1027-1039 (1997)

[непатентный документ 13] J. Biol. Chem., 1992, Vol.267, pр.8613-8619

[непатентный документ 14] EMBO J., 1994, Vol.13, p.1341-1349

[непатентный документ 15] J. Exp. Med., 1996, Vol.183, pр.1407-1414

[непатентный документ 16] EMBO J., 1997, Vol.16, рp.2333-2341

[непатентный документ 17] IL Farmaco, 1991, Vol.46, рp.1099-1110

[непатентный документ 18] J. Biol. Chem. 269: 29697-29703 (1994)

Сущность изобретения

Задачи, которые решены с помощью изобретения

Syk ингибиторы, о которых сообщалось прежде, имеют низкую селективность и демонстрируют ингибирующий эффект против множественных протеинкиназ, и, следовательно, они способны вызывать иммунное подавление активности в дополнение к контролированию воспалительной реакции. В связи с этим необходима разработка фармацевтических препаратов, обладающих не только высоким ингибирующим эффектом против Syk, но также и высокой селективностью в отношении Syk.

Соответственно, объектом настоящего изобретения, который должен обеспечиваться, является новое соединение, которое имеет очень высокую ингибиторную активность по отношению к Syk.

Другим объектом настоящего изобретения, который должен обеспечиваться, является фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение в качестве активного ингредиента, более определенно, Syk ингибитор, лекарственное средство против аллергических заболеваний, лекарственное средство против бронхиальной астмы, лекарственное средство против аллергического ринита, лекарственное средство против аллергического дерматита, лекарственное средство против аутоиммунных заболеваний, лекарственное средство против ревматоидного артрита, лекарственное средство против системной красной волчанки, лекарственное средство против рассеянного склероза, лекарственное средство против злокачественной опухоли, лекарственное средство против B-лимфомы, В-лимфоцитарного лейкоза и их фармацевтическая композиция, для использования в комбинации с другими антиаллергическими терапевтическими препаратами.

Средства для решения проблем

Были проведены интенсивные исследования соединений, которые селективно ингибируют Syk, и в результате найдено, что новое аминопиридиновое производное, представленное следующей общей формулой (I), имеет специфический и превосходный ингибирующий эффект против Syk и применимо в качестве терапевтического или профилактического агента для лечения заболеваний, таких как аллергия, в которых вовлечен Syk. Это заключение привело к завершению настоящего изобретения.

Конкретно, настоящее изобретение заключается в следующем.

1. Аминопиридиновое соединение, представленное следующей общей формулой (I):

где X¹ представляет собой

(1) -C(R²)= или

(2) атом азота;

X² представляет собой

(1) -C(R²)= или

(2) атом азота;

X³ представляет собой

(1) -C(R⁴)= или

(2) атом азота;

Z представляет собой

(1) атом азота или

(2) -C(R⁶')=;

Y¹ представляет собой

(1) -CH= или

(2) атом азота;

Y² представляет собой

(1) -CH= или

(2) атом азота;

R представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) ацильную группу;

R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) атом галогена;

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) атом галогена;

R³ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) -N(R³¹)(R³²),

где R³¹ и R³² представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

(4) гидроксильную группу,

(5) C_1-6 алкоксигруппу, где C_1-6 алкильная группа в C_1-6 алкоксигруппе, может быть замещена заместителем, выбранным из следующей группы Aa:

[Группа Aа]

а. гидроксильная группа,

b. C_1-6 алкоксигруппа,

c. -N(R³¹)(R³²),

где R³¹ и R³² имеют значения, указанные выше,

d. -COOR³³,

где R³³ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

e. -CO-N(R³¹)(R³²),

где R³¹ и R³² имеют значения, указанные выше, и

f. атом галогена,

(6) aралкоксигруппу,

(7) ацильную группу,

(8) насыщенную гетероциклическую группу или ароматическую гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа может быть замещена C_1-6 алкильной группой, и насыщенная гетероциклическая группа может частично иметь двойную связь,

(9) C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из следующей группы Ab:

[группа Ab]

а. гидроксильная группа,

b. -COOR³³, где R³³ имеет значение, указанное выше,

c. -CO-N(R³¹)(R³²), где R³¹ и R³² имеют значения, указанные выше, и

d. атом галогена,

(10) -COOR³³,

где R³³ имеет значение, указанное выше,

(11) -CO-N(R³¹)(R³²), где R³¹ и R³² имеют значения, указанные выше, или

(12) цианогруппу, или

R³ совместно с R² могут образовать группу -C=C-C=C-;

R⁴ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) нитрогруппу;

R⁵ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой или C_1-6 алкоксигруппой,

(3) -COOR⁵¹,

где R⁵¹ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, или

(4) нитрогруппу;

R⁶ и R^6' могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой или C_1-6 алкоксигруппой,

(3) -COOR⁶¹,

где R⁶¹ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

(4) -N(R⁶²)(R⁶³),

где R⁶² и R⁶³ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу или ацильную группу,

(5) -CO-N(R⁶²)(R⁶³),

где R⁶² и R⁶³ имеют значения, указанные выше, или

(6) ацильную группу;

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу или следующие R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g или R^h;

R^a представляет собой -C_pH_2(p-1)(R^a1)(R^a2)-O-R^a3,

где

(1) p представляет собой целое число от 1 до 6,

(2) R^a1 представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

(3) R^a2 представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, aралкильную группу или арильную группу, где C_1-6 алкильная группа, aралкильная группа и арильная группа могут быть замещены заместителем, соответственно выбранным из следующей группы Ba:

[Группа Bа]

а. гидроксильная группа,

b. карбоксигруппа,

c. C_1-6 алкоксикарбонильная группа,

d. аминогруппа,

e. C_1-6 алкиламиногруппа,

f. ди-C_1-6 алкиламиногруппа,

g. ацилoксигруппа и

h. атом галогена.

(4) R^a3 представляет собой атом водорода, ацильную группу, -CON(R^a31)(R^a32) или

C_1-6 алкильную группу, где алкильная группа может быть замещена C_1-6 алкоксикарбонильной группой или -CON(R^a31)(R^a32),

где R^a31 и R^a32 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой

· атом водорода,

· ацильную группу, где ацильная группа может быть замещена гидроксильной группой или карбоксигруппой,

· C_1-6 алкильную группу (где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из гидроксильной группы, карбоксигруппы, C_1-6 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, C_1-6 алкилкарбамоильной группы и ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы,

· C_1-6 алкоксикарбонильную группу или

· C_1-6 алкилсульфонильную группу, или

R^a31 и R^a32 совместно со смежным атомом азота могут образовать 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая имеет один или более атомов азота, где насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена гидроксильной группой, oксогруппой, aралкиламиногруппой или ациламиногруппой;

R^b представляет собой -C_pH_2(p-1)(R^b1)(R^b2)-N-(R^b3)(R^b4),

где

(1) p представляет собой целое число от 1 до 6,

(2) R^b1 представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

(3) R^b2 представляет собой

а. атом водорода,

b. aралкильную группу, где aралкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, которая может быть замещена гидроксильной группой, aралкилoксигруппой или -N(R^b21)(R^b22),

где R^b21 и R^b22 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, ацильную группу, карбонильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу или аралкоксикарбонильную группу,

c. арильную группу, где арильная группа может быть замещена гидроксильной группой, C_1-6 алкоксигруппой или aралкоксигруппой, или

d. C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из следующей группы Ca:

[Группа Cа]

· гидроксильная группа,

· aралкоксигруппа,

· -COOR^b23,

где R^b23 представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или aралкильную группу,

· -N(R^b21)(R^b22), где R^b21 и R^b22 имеют значения, указанные выше, и

· арильную группу, где арил может быть замещен заместителем, выбранным из гидроксильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, где C_1-6 алкоксигруппа может быть замещена гидроксильной группой, aралкоксигруппой, -N(R^b21)(R^b22) и aралкоксикарбониламиногруппой,

где R^b21 и R^b22 имеют значения, указанные выше, и

(4) R^b3 и R^b4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой

а. атом водорода,

b. C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из гидроксильной группы, карбоксигруппы, C_1-6 алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, C_1-6 алкилкарбамоильной группы и ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы,

c. -COOR^b41,

где R^b41 представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или aралкильную группу,

d. -COR^b42,

где R^b42 представляет собой

· C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из

·· гидроксильной группы,

·· карбоксигруппы,

·· C_1-6 алкоксикарбонильной группы,

·· ацильной группы,

·· ацилoксигруппы,

·· аминогруппы и

·· ациламиногруппы,

· C_3-8 циклоалкильную группу, где C_3-8 циклоалкильная группа может быть замещена гидроксильной группой,

· 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 дo 4 гетероатомов, где гетероциклическая группа может быть замещена C_1-6 алкильной группой, или

· арильную группу, где арильная группа может быть замещена гидроксильной группой,

e. -CO-N(R^b43)(R^b44), где R^b43 и R^b44 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или ацильную группу, или

f. -SO₂-R^b45, где R^b45 представляет собой C_1-6 алкильную группу;

R^c представляет собой -C(=N-R^c1)-R^c2,

где

(1) R^c1 представляет собой

а. гидроксильную группу,

b. C_1-6 алкоксигруппу, где C_1-6 алкильная группа в C_1-6 алкоксигруппе, может быть замещена гидроксильной группой или C_1-6 алкоксигруппой, или

c. ацилoксигруппу, и

(2) R^c2 представляет собой C_1-6 алкильную группу или аминогруппу;

R^d представляет собой -C(=O)-R^d1,

где R^d1 представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, карбоксигруппой или C_1-6 алкоксикарбонильной группой,

(3) гидроксильную группу,

(4) C_1-6 алкоксигруппу и

(5) -N(R^d11)(R^d12),

где R^d11 и R^d12 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой заместитель, выбранный из следующей группы Da:

[Группа Dа]

а. атом водорода,

b. C_1-6 алкоксигруппа,

c. C_3-8 циклоалкильная группа, где циклоалкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, и

d. C_1-6 алкильная группа, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, карбоксигруппой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой или аминогруппой, или

R^d11 и R^d12 совместно со смежным атомом азота могут образовать 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая имеет один или более атомов азота, где насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-6 алкильными группами, где алкильная группа может быть замещена карбоксигруппой, или карбоксигруппой;

R^e представляет собой следующее кольцо A:

где кольцо A представляет собой

· 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома,

· 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 дo 4 гетероатомов,

· 9-12-членную конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, которая может быть частично насыщенной,

· C_3-8 циклоалкильную группу или

· C_7-11 спирогетероциклоалкильную группу, имеющую 1 или 2 гетероатома;

которая может быть замещена заместителем, соответственно выбранным из следующей группы Ea:

[Группа Eа]

а. -OR^e1, где R^e1 представляет собой

· атом водорода,

· C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена карбоксигруппой или -CON(R^e11)(R^e12),

где R^e11 и R^e12 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

· ацильную группу,

· карбамоильную группу или

· aралкильную группу,

b. -COOR^e2,

где R^e2 представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу,

c. -CO-N(R^e41)(R^e42),

где R^e41 и R^e42 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой

· атом водорода,

· C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из гидроксильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, атома галогена, карбоксигруппы, карбамоильной группы, C_1-6 алкилкарбамоильной группы, ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы или 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы или ароматической гетероциклической группы, имеющей 1 или 2 гетероатома,

· гидроксильную группу,

· C_1-6 алкоксигруппу,

· C_5-6 циклоалкильную группу, где C_5-6 циклоалкильная группа может быть замещена гидроксильной группой или C_1-6 алкильной группой, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, или

· C_1-6 алкилсульфонильную группу,

d. -COR^e3,

где R^e3 представляет собой

· атом водорода,

·C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из гидроксильной группы, карбоксигруппы, C_1-6 алкоксикарбонильной группы и C_1-6 алкилсульфонильной группы,

· 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу или ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, где насыщенная гетероциклическая группа или ароматическая гетероциклическая группа может быть замещена гидроксильной группой, oксогруппой, карбоксигруппой, C_1-6 алкоксигруппой, где C_1-6 алкоксигруппа может быть замещена карбамоильной группой, карбамоильной группой, где карбамоильная группа может быть замещена гидроксильной группой, ацильной группой, ацилoксигруппой, аминогруппой, ациламиногруппой, где ациламиногруппа может быть замещена гидроксильной группой или карбамоильной группой, C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, C_1-6 алкилсульфониламиногруппой, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группой или ароматической гетероциклической группой и C_1-6 алкильной группой, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из гидроксильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, где C_1-6 алкоксигруппа может быть замещена карбамоильной группой, ациламиногруппой и карбамоильной группой, или

· C_5-6 циклоалкильную группу или арильную группу, где C_5-6 циклоалкильная группа или арильная группа может быть замещена гидроксильной группой, oксогруппой, C_1-6 алкоксигруппой, карбамоильной группой, ациламиногруппой, оксиминогруппой или ацилoксигруппой,

e. оксогруппа,

f. -N(R^e51)(R^e52),

где R^e51 и R^e52 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой

· атом водорода,

· C_1-6 алкилсульфонильную группу,

· C_1-6 алкильную группу, где C_1-6 алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из гидроксильной группы, C_1-6 алкоксигруппы и карбамоильной группы,

· ацильную группу, где ацильная группа может быть замещена гидроксильной группой или C_1-6 алкоксигруппой,

· -CON(R^e11)(R^e12), или где R^e11 и R^e12 имеют значения, указанные выше,

· -COR^e511,

где R^e511 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один атом азота, C_1-6 алкильную группу, где