Аналоги витамина d

Аналоги витамина d

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым промышленно полезным продуктам биароматических аналогов витамина D.

Изобретение также касается способа их получения и использования в фармацевтических композициях, предназначенных для применения в медицине человека или ветеринарии, или, с другой стороны, в косметических композициях.

Новое семейство соединений по данному изобретению объединяет соединения, которые проявляют заметную активность в области клеточной дифференцировки и пролиферации и, в частности, находят применение в местном и системном лечении дерматологических состояний (и тому подобное), связанных с нарушением кератинизации, состояний с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентами и гиперпролиферации тканей эктодермального происхождения (кожи, эпителия и подобного), доброкачественной или злокачественной. Эти соединения, кроме того, могут быть использованы при борьбе с возрастным старением кожи или старением кожи, вызванным воздействием светового излучения, а также для лечения нарушений, вызванных рубцеванием при заживлении ран.

Кроме того, возможно использование соединений по данному изобретению в косметических композициях для гигиены тела и волос.

Витамин D крайне важен для предотвращения и лечения дефектов минерализации хряща (рахит) и кости (остеомаляция) и даже некоторых форм остеопороза у пожилых людей. Однако, как полагают в настоящее время, его функции выходят далеко за пределы регуляции метаболизма кости и гомеостаза кальция. В числе его функций можно упомянуть воздействие на клеточную пролиферацию и дифференцировку и регуляцию иммунной защиты. Обнаружение такого воздействия открыло путь для новых терапевтических методов в дерматологии, онкологии, а также в области аутоиммунных заболеваний и в области трансплантации органов и тканей.

Токсичность витамина долгое время препятствовала его эффективному терапевтическому использованию (гиперкальциемия, которая иногда оказывается летальной). В настоящее время синтезируют структурные аналоги витамина D, некоторые из которых сохраняют только дифференцирующие свойства и не оказывают влияния на метаболизм кальция.

Заявка на патент WO 00/10958 описывает витамин D₃, представляющий собой псевдосимметричные биароматические соединения, не относящиеся к секостероидам, которые служат лигандами для VDR рецептора. Эти соединения находят применение при лечении патологий, связанных с отсутствием регуляции метаболизма кальция. Однако общая структура этих соединений, по существу, отлична от соединений по данному изобретению; в самом деле, два ароматических кольца, описанные в документе WO 00/10958, связаны между собой атомом углерода, тогда как в соединениях по настоящему изобретению два ароматических кольца связаны цепью, содержащей три атома.

Аналогично заявки на патент WO 00/26167 и WO 01/38320 предлагают бициклические соединения, которые являются аналогами витамина D, а заявка на патент WO 01/38303 описывает триароматические соединения, которые также представляют собой аналоги витамина D. Эти три семейства соединений и здесь демонстрируют химические структуры, которые весьма отличаются от структур соединений по настоящему изобретению.

Заявитель обнаружил новое семейство соединений, которое представляет собой аналоги витамина D, проявляющие заметную биологическую активность, в частности, при тестировании воздействия на дифференцировку клеток HL60 и на пролиферацию человеческих кератиноцитов и при тестировании активности как агониста VDR. Таким образом, настоящее соединение относится к соединениям следующей общей формулы (I);

в которой:

A-Q представляет собой незамещенную алкиновую или алкеновую связь, -CH₂-O-, -CH₂-S- или -CH₂-CH₂- связь;

В-Т представляет собой незамещенную алкиновую или алкеновую связь, -CH₂-S-, -CH₂-O-, -CH₂-CH₂- или -CH₂-NR₆- связь;

R₆ имеет значения, приведенные ниже,

R₁ и R₂, которые идентичны или различны, представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-5 атомов углерода, или радикал -CF₂R₅;

R₃ представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-5 атомов углерода, или радикал -CF₂R₅;

R₅ имеет значения, приведенные ниже,

радикалы R₄ идентичны и представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, радикал -CF₂R₅; два радикала также могут образовывать насыщенное кольцо, имеющее 4-7 атомов углерода, насыщенный гетероцикл, такой как фуран, пиран, пирролидин, замещенный у атома азота радикалом R₇, или пиперидин, замещенный у атома азота радикалом R₇;

R₇ имеет значения, приведенные ниже,

R₅ представляет собой атом фтора, атом водорода или радикал -СF₃;

R₆ представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или радикал -С(О)R₈;

R₈ имеет значения, приведенные ниже,

R₇ и R₈, которые идентичны или различны, представляют собой атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода;

и их оптические и геометрические изомеры, и их соли.

Изобретение охватывает смеси оптических изомеров и геометрических изомеров, включая рацемические смеси.

В случае если соединения, описанные выше, содержат атом азота, настоящее изобретение относится также к этим соединениям, если они находятся в виде косметически или фармацевтически приемлемых солей, таких как соли неорганических или органических кислот, в частности хлористоводородной, серной, уксусной, фумаровой, гемиянтарной, малеиновой и миндальной кислот.

Под выражением «линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-5 атомов углерода» подразумевают, предпочтительно, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, трет-бутильный, н-пентильный, 1-метилбутильный, 3-метилбутильный или 2,2-диметилбутильный радикал.

Под выражением «линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода» подразумевают, предпочтительно, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, трет-бутильный, н-пентильный, 1-метилбутильный, 3-метилбутильный, 2,2-диметилпропильный, н-гексильный, 4-метилпентильный или 3,3-диметилбутильный радикал.

Под выражением «насыщенное кольцо, имеющее 4-7 атомов углерода» подразумевают циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Среди соединений формулы (I), входящих в объем настоящего изобретения, в частности, могут быть приведены следующие соединения:

1) l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-этилфенокси}-3,3-диметилбутан-2-ол;

2) l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-метилфенокси}-3,3-диметилбутан-2-ол;

3) (4-{3-[3-этил-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

4) (4-{3-[4-(2-этил-2-гидроксибутокси)-3-метилфенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

5) (2-гидроксиметил-4-{3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-3-метилфенил]пропил}фенил)метанол;

6) (4-{3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

7) (2-гидроксиметил-4-{3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)-3-метилфенил]пропил}фенил)метанол;

8) (4-{3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

9) (2-гидроксиметил-4-{3-[4-(3-гидрокси-4-метилпентил)-3-метилфенил]пропил}фенил)метанол;

10) (4-{3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4-метилпентил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

11) (E)-l-(4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-метилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

12) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-этилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

13) {4-{3-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)-3-метилфенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

14) (4-{3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

15) (4-{3-[4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-метилфенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

16) (4-{3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

17) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-метилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

18) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-этилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

19) (2-гидроксиметил-4-{3-[3-метил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)фенил]пропил}фенил)метанол;

20) (4-{3-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксиропокси)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

21) (2-гидроксиметил-4-{3-[3-метил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилсульфанил)фенил]пропил}фенил)метанол;

22) (4-{3-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилсульфанил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

23) (2-гидроксиметил-4-{3-[3-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)фенил]пропил}фенил)метанол;

24) (4-{3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

25) (2-гидроксиметил-4-{3-[3-метил-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибут-l-енил)фенил]пропил}фенил)метанол;

26) (4-{3-[3-этил-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибут-1-енил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

27) (2-гидроксиметил-4-{3-[3-метил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутокси)фенил]пропил}фенил)метанол;

28) (4-{3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутокси)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

29) (2-гидроксиметил-4-{3-[3-метил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутилсульфанил)фенил]пропил}фенил)метанол;

30) (4-{3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутилсульфанил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

31) (2-гидроксиметил-4-{3-[метил(5,5,5-трифтор-3-гидрокси-4-трифторметилпентил)фенил]пропил}фенил)метанол;

32) (4-{3-[этил(5,5,5-трифтор-3-гидрокси-4-трифторметилпентил)фенил]пропил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

33) (E)-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-метилфенил}-5,5,5-трифтор-4-трифторметилпент-l-ен-3-ол;

34) (E)-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)пропил]-2-этилфенил}-5,5,5-трифтор-4-трифторметилпент-l-ен-3-ол;

35) (2-гидроксиметил-4-{3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-3-метилфенил]-3-метилбутил}фенил)метанол;

36) (4-{3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

37) (2-гидроксиметил-4-{3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)-3-метилфенил]-3-метилбутил}фенил)метанол;

38) (4-{3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

39) (2-гидроксиметил-4-{3-[4-(3-гидрокси-4-метилпентил)-3-метилфенил]-3-метилбутил}фенил)метанол;

40) (4-{3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4-метилпентил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

41) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-l,l-диметилпропил]-2-метилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

42) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диметилпропил]-2-этилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

43) {4-{3-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)-3-метилфенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

44) (4-{3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

45) (4-{3-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)-3-метилфенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

46) (4-{3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

47) (4-{3-[4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-метилфенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

48) (4-{3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

49) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-l,1-диметилпропил]-2-метилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

50) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диметилпропил]-2-этилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

51) (4-{3-этил-3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-3-метилфенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

52) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

53) (4-{3-этил-3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)-3-метилфенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

54) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

55) (4-{3-этил-3-[4-(3-гидрокси-4-метилпентил)-3-метилфенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

56) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4-метилпентил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

57) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диэтилпропил]-2-метилфенил}-4-метилпент-1-ен-3-ол;

58) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диэтилпропил]-2-этилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

59) (4-{3-этил-3-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)-3-метилфенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

60) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

61) (4-{3-этил-3-[4-{2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)-3-метилфенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

62) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

63) (4-{3-этил-3-[4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-метилфенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

64) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

65) (E)-1-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диэтилпропил]-2-метилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

66) (E)-l-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диэтилпропил]-2-этилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

67) [2-гидроксиметил-4-(2-{l-[4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-3-метилфенил]циклопентил}этил)фенил]метанол;

68) [4-(2-{l-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

69) [2-гидроксиметил-4-(2-{1-[4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)-3-метилфенил]циклопентил}этил)фенил]метанол;

70) [4-(2-{l-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)фенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

71) [2-гидроксиметил-4-(2-{l-[4-(3-гидрокси-4-метилпентил)-3-метилфенил]циклопентил}этил)фенил]метанол;

72) [4-(2-{l-[3-этил-4-(3-гидрокси-4-метилпентил)фенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

73) (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклопентил}-2-метилфенил)-4-метилпент-l-ен-3-ол;

74) (E)-1-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклопентил}-2-этилфенил)-4-метилпент-l-ен-3-ол;

75) [4-(2-{l-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)-3-метилфенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

76) [4-(2-{l-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)фенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

77) [4-(2-{l-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил-3-метилфенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

78) [4-(2-{1-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)фенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

79) [4-(2-{l-[4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-метилфенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

80) [4-(2-{l-[3-этил-4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)фенил]циклопентил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

81) (E)-l-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклопентил}-2-метилфенил)-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

82) (E)-1-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклопентил}-2-этилфенил)-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

83) [2-гидроксиметил-4-(2-{l-[4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-3-метилфенил]циклогексил}этил)фенил]метанол;

84) [4-(2-{l-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

85) [2-гидроксиметил-4-{2-{1-[4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)-3-метилфенил]циклогексил}этил)фенил]метанол;

86) [4-(2-{l-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

87) [2-гидроксиметил-4-(2-{l-[4-(3-гидрокси-4-метилпентил)-3-метилфенил]циклогексил}этил)фенил]метанол;

88) [4-(2-{1-[3-этил-4-(3-гидрокси-4-метилпентил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

89) (E)-l-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклогексил}-2-метилфенил)-4-метилпент-l-ен-3-ол;

90) (E)-l-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклогексил}-2-этилфенил)-4-метилпент-l-ен-3-ол;

91) [4-(2-{l-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)-3-метилфенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

92) [4-(2-{l-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

93) [4-(2-{1-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)-3-метилфенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

94) [4-(2-{1-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

95) [4-(2-{l-[4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-метилфенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

96) [4-(2-{l-[3-этил-4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

97) (E)-1-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклогексил}-2-метилфенил)-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

98) (E)-l-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклогексил}-2-этилфенил)-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

99) (4-{2-этил-2-[4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-3-метилфенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

100) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

101) (4-{2-этил-2-[4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)-3-метилфенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

102) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

103) (4-{2-этил-2-[4-(3-гидрокси-4-метилпентил)-3-метилфенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

104) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(3-гидрокси-4-метилпентил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

105) (E)-1-{4-[1-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-1-этилпропил]-2-метилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

106) (E)-l-{4-[1-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-1-этилпропил]-2-этилфенил}-4-метилпент-l-en-3-ол;

107) (4-{2-этил-2-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)-3-метилфенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

108) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

109) (4-{2-этил-2-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)-3-метилфенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

110) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

111) (4-{2-этил-2-[4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-метилфенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

112) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

113) (E)-l-{4-[l-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-1-этилпропил]-2-метилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

114) (E)-l-{4-[1-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-l-этилпропил]-2-этилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-ол;

115) (4-{(E)-3-этил-3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)-3-метилфенил]пент-l-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

116) (4-{(E)-3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)фенил]пент-l-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

117) (4-{(E)-3-этил-3-[4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)-3-метилфенил]пент-l-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

118) (4-{(E)-3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3-метилбутилсульфанил)фенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

119) (4-{(E)-3-этил-3-[4-(3-гидрокси-4-метилпентил)-3-метилфенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

120) (4-{(E)-3-этил-3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4-метилпентил)фенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

121) (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,l-диэтилаллил]-2-метилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

122) (E)-l-{4-[(E)-3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-l,l-диэтилаллил]-2-этилфенил}-4-метилпент-l-ен-3-ол;

123) (4-{E)-3-этил-3-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)-3-метилфенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

124) (4-{(E)-3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутокси)фенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

125) (4-{(E)-3-этил-3-[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)-3-метилфенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

126) (4-{(E)-3-этил-3-[3-этил-4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутилсульфанил)фенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

127) (4-{(E)-3-этил-3-[4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-3-метилфенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

128) (4-{(E)-3-этил-3-[3-этил-4-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)фенил]пент-1-енил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

129) (E)-l-{4-[(E)-3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,l-диэтилаллил]-2-метилфенил}-4,4-димeтилпент-l-ен-3-ол;

130) (E)-l-{4-[(E)-3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-l,l-диэтилаллил]-2-этилфенил}-4,4-диметилпент-l-ен-3-oл;

131) (4-{3-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

132) (4-{3-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилсульфанил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

133) (4-{3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

134) (4-{3-[3-этил-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибут-1-енил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

135) (4-{3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутокси)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

136) (4-{3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутилсульфанил)фенил]-3-метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

137) (4-{[этил(5,5,5-трифтор-3-гидрокси-4-трифторметилпентил)фенил]метилбутил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

138) (E)-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диметилпропил]-2-этилфенил}-5,5,5-трифтор-4-трифторметилпент-l-ен-3-ол;

139) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

140) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилсульфанил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

141) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

142) {4-{3-этил-3-[3-этил-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибут-1-енил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

143) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутокси)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

144) (4-{3-этил-3-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутилсульфанил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

145) (4-{этил[этил(5,5,5-трифтор-3-гидрокси-4-трифторметилпентил)фенил]пентил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

146) (E)-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилфенил)-1,1-диэтилпропил]-2-этилфенил}-5,5,5-трифтор-4-трифторметилпент-l-ен-3-ол;

147) [4-(2-{l-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

148) [4-(2-{l-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилсульфанил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

149) [4-(2-{l-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

150) [4-(2-{l-[3-этил-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибут-1-енил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

151) [4-(2-{l-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутокси)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

152) [4-(2-{1-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутилсульфанил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

153) [4-(2-{l-[этил(5,5,5-трифтор-3-гидрокси-4-трифторметилпентил)фенил]циклогексил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

154) (E)-(4-{l-[2-(3,4-бисгидроксиметилфенил)этил]циклогексил}-2-этилфенил)-5,5,5-трифтор-4-трифторметилпент-l-ен-3-ол;

155) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

156) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропилсульфанил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

157) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

158) {4-{2-этил-2-[3-этил-4-{(E)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибут-1-енил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

159) 4-{2-этил-2-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-фторметилбутокси)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

160) (4-{2-этил-2-[3-этил-4-(4,4,4-трифтор-2-гидрокси-3-трифторметилбутилсульфанил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

161) (4-{этил[этил(5,5,5-трифтор-3-гидрокси-4-трифторметилпентил)фенил]бутокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

162) (E)-{4-[1-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-1-этилпропил]-2-этилфенил}-5,5,5-трифтор-4-трифторметилпент-l-ен-3-ол.

Приведенные выше соединения могут быть также использованы в виде смеси.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены по следующей схеме синтеза, показанной на чертеже:

Соединение 2 может быть получено из соединения 1 селективным бромированием с последующей защитой (Р) фенольной функциональной группы. Соединения, имеющие структуру 3, могут быть получены из соединений 2, путем сочетания по Stille с соответствующим органическим соединением олова, например, с аллилтрибутилоловом или цианометилтрибутилоловом. Соединения, имеющие структуру 4, могут быть получены из соединения 3а:

- в случае, когда В-Т=CH₂-CH₂, посредством гидроборирования функциональной группы олефина, с последующим сочетанием по Suzuki с трифлатом, типа диметил-4-трифторметансульфонилоксифталата;

- в случае, когда В-Т=CH=CH, после озонолиза олефина, последующей реакцией Wittig или Horner-Emmons, например, с фосфорсодержащим реагентом, типа диметил-4-(диэтоксифосфорилметил)фталата;

- в случае, когда В-Т=CH₂-O, CH₂-S или CH₂-NН-, после восстановительного озонолиза функциональной группы олефина, последующей реакцией Mitsunobu с фенолом или тиофенолом, или анилиновым реагентом, типа диметил-4-гидрокси(или меркапто или амино)фталата, с последующим снятием защиты с фенольной функциональной группы.

Соединения, имеющие структуру 5, могут быть затем получены следующим способом: фенольная функциональная группа может быть замещена α-бромкетоном. Затем полученные соединения могут быть восстановлены до конечных соединений 5 (R₂=Н), путем добавления гидридов, например, таких как алюмогидрид лития; или, в качестве альтернативы, кетоны могут быть алкилированы, с помощью селективных реагентов, таких как органические соединения цинка, затем сложноэфирные функциональные группы могут быть восстановлены гидридами с получением конечных соединений 5 (R₂ отлично от Н).

Соединения, имеющие структуру 6, могут быть получены из соединений типа 3b, двойным алкилированием по бензильному положению, например, в присутствии алкилгалогенида R₄-Х и диизопропиламида лития, с последующим восстановлением нитрильной функциональной группы до альдегида.

Из соединений 6 затем могут быть получены соединения, имеющие структуру 7:

- в случае, когда В-Т=CH=CH, по реакции Wittig или Horner-Emmons, например, с фосфорсодержащим реагентом, типа диметил-4-(диэтоксифосфорилметил)фталата;

- в случае, когда В-Т=CH₂-CH₂, гидрированием функциональной группы олефина, полученной из В-Т=CH=CH;

- и, наконец, в случае, когда В-Т=CH₂-O, CH₂-S или CH₂-NН, после восстановления функциональной группы альдегида до спирта, последующей реакцией Mitsunobu с фенолом или тиофенолом или с анилиновым реагентом типа диметил-4-гидрокси(или меркапто, или амино)фталата, с последующим снятием защиты с фенольной функциональной группы.

Соединения, имеющие структуру 8, могут затем быть получены следующим способом: фенольная функциональная группа может быть замещена α-бромкетоном. Затем полученные соединения могут быть восстановлены до конечных соединений 8

(R₂=Н) путем добавления гидридов, например, таких как алюмогидрид лития, или, в качестве альтернативы, кетоны могут быть алкилированы с помощью селективных реагентов, таких как органические соединения цинка, и затем сложноэфирные функциональные группы могут быть восстановлены гидридами с получением конечных соединений 8 (R₂ отлично от Н).

Соединения, имеющие структуру 9, могут быть получены после превращения фенольной функциональной группы соединений типа 7 в трифторметансульфонат:

когда Q-A=CH=CH, полупродукт, полученный таким образом, может быть превращен по реакции Heck с соответствующим винилкетоном СН₂=СНС(О)R₁;

когда Q-A=CH₂-CH₂, соединения могут быть получены после гидрирования олефиновой функциональной группы соединений 9 с Q-A=CH-CH;

когда Q-A=этинилу, соединения получают сочетанием по Sonogashira между истинной ацетиленовой функциональной группой и трифторметансульфонатом, полученным из соединения 7, описанного выше.

Полученные соединения 9 могут быть восстановлены до конечных соединений 10

(R₂=Н) путем добавления гидридов, таких, например, как алюмогидрид лития, или, в качестве альтернативы, кетоны могут быть алкилированы селективными реагентами, такими как органические соединения цинка, и затем сложноэфирные функциональные группы могут быть восстановлены гидридами с получением конечных соединений 10 (R₂ отлично от Н).

Соединения общей формулы (I) проявляют биологические свойства, аналогичные свойствам витамина D, в частности способность трансактивировать акцепторные элементы витамина D (VDRE), обнаруживая активность агонистов или антагонистов рецепторов витамина D или его производных. Подразумевают, что выражение «витамин D или его производные» означает, например, производные витаминов D₂ или D₃ и, в частности, 1,25-дигидроксивитамин D₃ (кальцитриол).

Такая активность, как агонистов рецепторов витамина D или его производных, может быть продемонстрирована in vitro методами, общепринятыми в области исследования транскрипции генов (Hansen et al., The Society for Investigative Dermatology, vol. 1, No. 1, April 1996).

Биологические свойства, аналогичные свойствам витамина D, могут быть, кроме того, оценены по способности продукта стимулировать дифференцировку промиелоцитарных лейкозных клеток HL60. Протокол и результаты, полученные с соединениями по изобретению, также описаны в примере 6 настоящей заявки.

В качестве примера агонистическая активность по отношению к VDR может быть тестирована на клетках линии HeLa, посредством котрансфекции вектором экспрессии человеческого VDR рецептора и репотерной плазмидой p240Hase-CAT. В данной системе трансфекции агонистическая активность может также быть охарактеризована посредством определения дозы, необходимой для достижения 50% максимальной активности продукта (АС50). Детали протокола этого тестирования и результаты, полученные с использованием соединений по данному изобретению, описаны в примере 7 настоящей заявки.

Биологические свойства, аналогичные свойствам витамина D, могут быть также оценены по способности продукта ингибировать пролиферацию нормальных кератиноцитов человека (культура клеток NHK). Продукт добавляют к культуре клеток NHK, культивируемых в условиях, поддерживающих состояние пролиферации. Продукт оставляют в контакте с клетками в течение 5 дней. Число пролиферирующих клеток измеряют по включению бромдезоксиуридина (BrdU) в ДНК. Протокол тестирования и результаты, полученные с использованием соединений по данному изобретению, описаны в примере 8 настоящей заявки.

Объектом настоящего изобретения, кроме того, является применение соединений, описанных выше, в качестве лекарственных препаратов.

Соединения по настоящему изобретению, в частности, пригодны в следующих областях терапии:

1) для лечения дерматологических состояний, связанных с нарушением дифференцировки или пролиферации кератиноцитов или себоцитов, в частности для лечения обыкновенных угрей, черных угрей, полиморфных угрей, розовых угрей, узелковокистозных угрей, шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечные угри, медикаментозные угри или профессиональные угри;

2) для лечения других видов нарушения кератинизации, в частности ихтиоза, ихтиозоформных состояний, болезни Дарье, ладонного или подошвенного кератоза, лейкоплакии, лейкоплакоформных состояний, кожного лишая или лишая слизистой оболочки (щечного лишая);

3) для лечения дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительным или иммуноаллергическим компонентом, и, в частности, всех форм псориаза, кожного, щечного или ногтевого, и даже псориатического ревматизма или кожной атопии, такой как экзема, распираторная атопия или десневая гипертрофия;

4) для лечения некоторых кожных воспалительных состояний, которые не обнаруживают нарушений кератинизации, таких как атопический дерматит и контактные аллергии;

5) для лечения любых дермальных или эпидермальных пролифераций, доброкачественных или злокачественных, вирусного или невирусного происхождения, таких как бородавка обыкновенная, плоская бородавка и бородавкообразная эпидермодисплазия, оральный или красный папилломатоз и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым излучением, в частности заболевание базоцеллюлярной или спиноцеллюлярной эпителиомой;

6) для лечения других дерматологических нарушений, таких как буллезный дерматоз и коллагеновая болезнь;

7) для предотвращения или лечения старения кожи, возрастного или вызванного световым излучением, или для уменьшения пигментаций и старческих кератозов, или любых кожных патологий, связанных с возрастным или актиническим старением;

8) для предотвращения или лечения нарушений при заживлении раны с образованием рубцов либо для предотвращения или восстановления следов натяжения;

9) для борьбы с нарушениями жировой функции, такими как угревая гиперсеборея либо простая себорея или себорейная экзема;

10) для лечения некоторых офтальмологических нарушений, в частности корнеопатий;

11) при лечении или предотвращении раковых или предраковых состояний кожных или некожных раков, обладающих рецепторами к витамину D или способных обнаруживать их после индукции, таких как (без ограничения) рак молочной железы, лейкоз, синдромы миелодисплазии, лимфомы, карциномы мальпигиевых клеток эпителия и гастроинтестинальные раки, меланомы и остеосаркома;

12) при лечении воспалительных состояний, таких как артриты и ревматоидные артриты;

13) при лечении любого состояния кожного покрова, обычного или вирусного происхождения;

14) при предотвращении или лечении алопеции разного происхождения, в частности облысения, как следствия химиотерапии или радиации;

15) при лечении дерматологических или обычных состояний с иммунологическим компонентом;

16) при лечении иммунологических состояний, таких как аутоиммунные заболевания (такие как (без ограничения) сахарный диабет первого типа, рассеянный склероз, обыкновенная волчанка и волчанкоподобные состояния, астма, гломерулонефриты и тому подобное), селективные дисфункции иммунной системы (например, СПИД) и для предотвращения иммунного отторжения, как, например, иммунного отторжения трансплантатов (например, почки, сердца, костного мозга, печени, панкреатического островка или целой поджелудочной железы, кожи и тому подобное) или предотвращения реакции типа «трансплантат против хозяина»;

17) при лечении эндокринных состояний, которые можно лечить с помощью аналогов витамина D, преимущественно модулирующих гормональную секрецию, как, например, увеличивая секрецию инсулина или селективно подавляя секрецию паратиреоидного гормона (например, при хронической почечной недостаточности и вторичном гиперпаратиреозе);

18) при лечении состояний, характеризуемых аномальной регуляцией внутриклеточного кальция; и

19) при лечении и/или предотвращении недостаточности витамина D или других состояний гомеостаза минералов в плазме или кости, таких как рахит, остеомаляция, остеопороз, в частности у женщин в состоянии менопаузы, почечная остеодистрофия, нарушения паратиреоидной функции.

Объектом настоящего изобретения, кроме того, является фармацевтическая композиция, содержащая в фармацевтически приемлемом носителе, по крайней мере, одно соединение из определенных выше.

Введение соединения по данному изобретению может быть осуществлено посредством энтерального, парентерального, местного или глазного пути введения.

При энтеральном пути введения фармацевтические композиции могут быть представлены в виде таблеток, желатиновых капсул, таблеток в сахарной оболочке, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, липидных или полимерных микросфер или наносфер, или везикулы, позволяющих контролируемое высвобождение.

При парентеральном пути введения композиции могут быть представлены в виде растворов или суспензий для инфузии или инъекции.

Соединения по данному изобретению обычно вводят при ежедневной дозе приблизительно от 0,001 до 1000 мкг/кг и предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 100 мкг/кг массы тела, в 1-3 дозы.

При местном пути введения фармацевтические композиции на основе соединений по данному изобретению предназначены для лечения кожи, кожи волосистой части головы и слизистых оболочек и представлены в виде бальзамов, кремов, эмульсий, мазей, порошков, пропитанных подушечек, растворов, гелей, аэрозолей, лосьонов или суспензий. Они могут быть также представлены в виде липидных или полимерных микросфер или наносфер, или везикул, или полимерных пластырей и гидрогелей, позволяющих контролируемое высвобождение. В зависимости от клинических показаний композиции, предназначенные для местного нанесения, могут быть представлены или в водной, или в безводной форме.

При глазном пути введения композиции в основном представляют собой глазные примочки.

Такие композиции, предназначенные для местного или глазного пути введения, содержат, по крайней мере, одно соединение по данному изобретению в концентрации, предпочтительно, находящейся между 0,0001 и 5% и, более предпочтительно, от 0,001 до 1%, от общей ма