2364587 - N-замещенные бензолсульфонамиды

N-замещенные бензолсульфонамиды

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R₁, R₂, R₃, R₄, R_3', R₁₀, R₁₁ приведены в п.1 формулы. Соединения I обладают способностью ингибировать высвобождение и/или синтез β-амилоидного пептида, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 6 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к N-замещенным бензолсульфонамидам, которые ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его образование, и поэтому являются полезными для предупреждения когнитивных заболеваний у пациентов, склонных к когнитивным заболеваниям, и/или при лечении пациентов с когнитивными заболеваниями, для того чтобы замедлить дальнейшее ухудшение их состояния.

Уровень техники

Болезнь Альцгеймера (БА) является дегенеративным расстройством мозга, клинически характеризующаяся прогрессирующей потерей памяти, восприятия, мышления, суждения и эмоциональной стабильности, которая постепенно приводит к резкому ухудшению умственного состояния и, в конечном счете, к смерти. БА является наиболее частой причиной прогрессирующей умственной недостаточности (деменции) у пожилых людей и считается, что она занимает четвертое место среди медицинских причин смертности в США. БА наблюдается у представителей различных рас и этнических групп по всему миру, и она представляет главную проблему здравоохранения настоящего и будущего. Считается, что в настоящее время только в США заболеванием поражены от двух до трех миллионов человек. БА на данный момент является неизлечимой. Сейчас неизвестен способ лечения, которой бы эффективно предотвращал БА или облегчал ее симптомы и течение.

В мозге людей, пораженных БА, обнаруживаются характерные поражения, называемые сенильными (или амилоидными) бляшками, амилоидной ангиопатией (амилоидными отложениями в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярными клубками. Большое количество таких поражений, особенно амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, обычно находят у пациентов, страдающих БА, в различных областях человеческого мозга, ответственных за память и когнитивную функцию. Меньшее количество этих поражений при более ограниченном анатомическом распределении также обнаруживаются в мозге наиболее пожилых людей, которые не имеют клинической проявлений БА. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия также характерны для мозга людей с трисомией 21 (Синдромом Дауна) и наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D, НЦГА-Г). В настоящее время, для окончательного диагноза БА обычно необходимо исследование вышеупомянутых повреждений ткани мозга умерших от заболевания пациентов или, в редких случаях, маленьких образцов биопсии ткани мозга, взятых во время инвазивной нейрохирургической операции.

Главной химической составляющей амилоидных бляшек и сосудистых амилоидных отложений (амилоидная ангиопатия), характерных для БА и других вышеупомянутых заболеваний, является белок, содержащий примерно 39-43 аминокислот с массой около 4,2 килодальтон (кДа), обозначаемый как β-амилоидный пептид (βAP) или иногда Aβ, AβP или β/A4. β-Амилоидный пептид был впервые очищен и частичная аминокислотная последовательность была предложена Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890. (1984) Методика выделения и данные по последовательности первых 28 аминокислот описаны в патенте США 4666829.

Молекулярно-биологический и химический анализы белка показали, что β-амилоидный пептид является небольшим фрагментом значительно более крупного белка-предшественника, называемого амилоидным белком-предшественником (APP), который обычно продуцируется клетками во многих тканях различных животных, включая людей. Исследование структуры гена, кодирующего APP, показало, что β-амилоидный пептид возникает в виде пептидного фрагмента, который отщепляется от APP ферментом(ами) протеазой. Последовательный процессинг белка-предшественника ферментами, которые обычно относят к бета- и гамма-секретазам, приводит к β-амилоидному пептидному фрагменту. К настоящему времени оба фермента молекулярно клонированы и в различной степени охарактеризованы.

Ряд данных указывает на то, что прогрессирующее церебральное отложение β-амилоидного пептида играет первичную роль в патогенезе БА, и оно может происходить за несколько лет или десятилетий до проявления когнитивных симптомов. См., например, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). Самым важным доказательством является открытие того факта, что миссенс-мутации ДНК в аминокислоте 717 изоформы АРР из 770-аминокислот могут быть обнаружены у больных, но не у здоровых членов нескольких семей с генетически детерминированной (семейной) формой БА (Goate et al., Nature, 349:704-706 (1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353: 844-846 (1989); and Murrell et al., Science, 254:97-99 (1991). О другой такой мутации, известной как шведский вариант, включающей двойную мутацию, меняющую лизин⁵⁹⁵-метионин⁵⁹⁶ на аспарагин⁵⁹⁵-лейцин⁵⁹⁶ (в связи с тем, что 695 изоформа была обнаружена в шведской семье), было сообщено в 1992 г. (Mullan et al., Nature Genet., 1: 345-347 (1992). Анализы сцепления генов показали, что эти мутации, так же как и определенные другие мутации APP гена, являются специфической молекулярной причиной БА у пораженных болезнью членов таких семей. Кроме того, мутация в аминокислоте 693 изоформы APP из 770 аминокислот была идентифицирована в качестве причины заболевания, связанного с отложением β-амилоидного пептида, HCHWA-D, и, по-видимому, замена аланина на глицин в аминокислоте 692 приводит к фенотипу, который имеет сходство с БА у одних пациентов, и с HCHWA-D у других. Открытие этих и других мутаций в APP в генетически обусловленных случаях БА подтверждает, что изменение APP метаболизма и последующее отложение его β-амилоидного пептидного фрагмента может приводить к БА.

Несмотря на тот прогресс, который достигнут в понимании основных механизмов БА и других заболеваний, связанных с β-амилоидным пептидом, остается необходимость в разработке способов и композиций для лечения болезни(ей). Идеально, чтобы способы лечения могли бы преимущественно основываться на лекарственных средствах, которые способны ингибировать высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез in vivo.

Одним из подходов к ингибированию синтеза амилоидного пептида in vivo является ингибирование гамма-секретазы, фермента, ответственного за карбокси-терминальное расщепление, приводящее к образованию фрагментов β-амилоидного пептида длиной в 40 или 42 остатка. Непосредственными субстратами гамма-секретазы являются как β-расщепленные, как и α-расщепленные карбокситерминальные фрагменты (CTF) APP. Сайт гамма-секретазного расщепления на β- и α-CTF фрагментах находится в предсказанном трансмембранном домене APP. Было показано, что ингибиторы гамма-секретазы влияют на амилоидную патологию у трансгенных мышей (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain". J Neurochem 76(1):173-81.)

Считается, что гамма-секретаза является многосубъединичным комплексом, состоящим из пресенилинов (PS1 или PS2), никастрина, Aph-1, и Pen 2 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex". Neuron 38(1):9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity". Nat Cell Biol 5(5):486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W.Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, andPen-2". Proc Natl Acad Sci USA 100(11):6382-7). Много фактов указывают на то, что PS содержит каталитический фрагмент комплекса, тогда как другие идентифицированные субединицы необходимы для соответствующего созревания и субклеточной локализации активного ферментного комплекса (рассмотрено в De Strooper, B.(2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex". Neuron 38(1):9-12). В соответствии с этой гипотезой: PS-нокаутированные мыши характеризуются значительным снижением β-амилоидного продуцирования (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein". Nature 391(6665):387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide". Nature 391(6665):339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells", Nat Cell Biol 2(7):461-2); точечные мутации предполагаемого активного сайта остатков аспартата в PS трансмембранных доменах ингибируют β-амилоидное продуцирование в клетках в доминантной отрицательной форме (Wolfe, M. S., W. Xia, L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity". Nature 398(6727):513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation". J Biol Chem 275(5):3173-8); активный сайт направленных изостер переходного состояния на основе субстрата, предназначенного для ингибирования гамма-секретазы, непосредственно конъюгирован с PS (Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1". Nat Cell Biol 2(7):428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio- Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin1". Nature 405(6787):689-94); и наконец, было также показано, что аллостерические ингибиторы гамма-секретазы непосредственно связывают PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors". J Biol Chem 275(44):34086-91).

Современные данные указывают, что в дополнении к APP процессингу, приводящему к β-амилоидному синтезу, гамма-секретаза также опосредует внутримембранное расщепление трансмембранных белков другого типа I (описано в Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signalling". Nat Rev Mol Cell Biol 3(9):673-84, см. также Struhl, G. and A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins". Mol Cell 6(3):625-36). Важным среди известных субстратов гамма-секретазы является белок Notch 1 млекопитающих. Белок Notch 1 является важным для определения судьбы клетки в процессе ее развития и гомеостаза ткани у взрослого. При сцеплении лиганда через Notch эктодомен Notch подвергается последовательному внеклеточному и внутримембранному процессингу, аналогичному APP. Внутримембранный процессинг Notch, опосредованный гамма-секретазой, ведет к высвобождению Notch внеклеточного домена (NICD). NICD фрагмент опосредует передачу Notch-сигнала путем транслокации к ядру, где он регулирует экспрессию генов, опосредующих клеточную дифференциацию во многих тканях во время развития, а также у взрослых.

Разрыв в передаче Notch-сигнала путем генетического удаления (KO) приводит к эмбриональному летальному фенотипу у мышей (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). "Notch 1 is essential for postimplantation development in mice". Genes Dev 8(6):707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notch 1 is required for the coordinate segmentation of somites". Development 121(5):1533-45). Notch KO фенотип очень похож на фенотип, наблюдаемый у PS1 KO нокаутированных мышей, и точно воспроизводится у PS1/PS2 дважды KO нокаутированных мышей (De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein". Nature 391(6665):387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects". Genes Dev 13(21):2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells". Nat Cell Biol 2(7):461-2). Эта конвергенция фенотипов, наблюдаемая у генетически нокаутированных мышей, или субстрата (Notch), или фермента (PS), означает, что применение в качестве терапевтических средств ингибиторов гамма-секретазы, которые также ингибируют Notch функцию, может быть ограничено из-за важности Notch функции во взрослых тканях (Fortini, M. E.(2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signalling". Nat Rev Mol Cell Biol 3(9):673-84.) Так как APP-нокаутированные мыши развиваются нормально и без явного фенотипа Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene". Ann N Y Acad Sci 777:421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity". Cell 81(4):525-31, поэтому накопленные данные говорят о том, что предпочтительно, чтобы ингибиторы гамма-секретазы имели бы селективность по ингибированию процессинга APP гамма-секретазой выше, чем по ингибированию процессинга Notch гамма-секретазой.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В широком аспекте изобретение предлагает соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где

n равняется 1, 2 или 3;

R₁ является арил C₁-C₈ алкилом, арил C₂-C₆ алкенилом, или арилалкинилом,

где арильная группа необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, гетероарилом, гетероарил(C₁-C₆)алкокси, арилалкокси, арилокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂-O-, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", -N(R₁₆)C(О)-R₁₇, гетероциклоалкилом, фенилом, арил C₁-C₆ алканоилом, фенилалкокси, фенилокси, CN, -SO₂-арилом, -S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-SO₂-арилом, OH, C₁-C₆ тиоалкокси, C₂-C₆алкенилом, -O-SO₂-арилом, CО₂H,

где гетероарильные части вышеприведенной группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, алкоксиалкилом или CN (в одном аспекте, пиридилом, тиенилом, фуранилом, имидазолилом или пиразолилом), C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом, C₃-C₆ циклоалкилом, галогеном или фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₆ тиоалкокси,

где гетероциклоалкильные и арильные части вышеназванных заместителей необязательно замещены 1 или 2 группами, которые независимо являются гетероарилом, необязательно замещенным 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, алкоксиалкилом или CN, (в одном аспекте, пиридилом, тиенилом, фуранилом, имидазолилом или пиразолилом), C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ алкокси C₁-C₄ алкилом, C₃-C₆ циклоалкилом, галогеном или фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, OH, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄алкокси, CF₃, OCF₃, CN или C₁-C₆ тиоалкокси,

R₁₆ является H или C₁-C₆ алкилом;

R₁₇ является C₁-C₆ алкилом, арилом, гетероарилом, C₁-C₆ алкокси, OH, арилокси, гетероарилокси, арил(C₁-C₆)алкокси, -NR₁₈R₁₉, циклоалкилом или арилалкилом, где циклические части каждого из вышеназванных необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, CN, NH₂, NH(алкилом), N(алкил)(алкилом), CO₂H или C₁-C₆ алкоксикарбонилом;

R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или арил(C₁-C₆)алкилом, где циклические части каждого необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, гидроксилом, CF₃ или OCF₃;

где R' в каждом случае независимо является H, C₁-C₆ алкилом, арилом, арил(C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ алканоилом, C₃-C₈ циклоалкилом, арил(C₁-C₆)алканоилом, гетероциклоалкилом, гетероарил(C₁-C₄)алкилом, -SO₂-алкилом, -SO₂-арилом, -SO₂-гетероарилом, гетероциклоалкил(C₁-C₆)алканоилом или гетероарил(C₁-C₆)алканоилом, где алкильная часть алкильных или алканоильных групп необязательно замещена галогеном или C₁-C₆ алкокси, где арильные и гетероарильные группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси,

где R" в каждом случае независимо является H или C₁-C₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном, или

R₁ является C₃-C₇ циклоалкил(C₁-C₆ алкилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, OH, алкоксикарбонилом или C₁-C₆ алкокси; или

R₁ является C₁-C₁₄ алкилом, C₂-C₁₆ алкенилом или C₂-C₈ алкинилом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются OH, галогеном, C₁-C₆ алкокси, арилом, арилалкокси, арилокси, гетероарилом, гетероциклоалкилом, арил(C₁-C₆)алкилом, -CO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NR'R", C₁-C₆ тиоалкокси, -NH-S(О)_x-R₂₅, -N(C₁-C₆ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -S(O)_x-R₂₅, -C(O)NR₃₀R₃₁, -N(R₁₆)C(О)NR₁₆R₁₇ или -N(R₁₆)C(О)-R₁₇;

где вышеназванные арильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом или галогеном;

R₃₀ и R₃₁ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, арилом (предпочтительно фенилом), арилалкилом (предпочтительно бензилом), гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероциклоалкилом, гетероциклоалкилалкилом, арилалканоилом, алкенилом, циклоалкилом, алкинилом, циклоалкенилом, пиридилом, имидазолилом, тиазолилом, оксазолилом или индолилом, где алкильные части вышеназванных радикалов необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), OH, C₁-C₆ тиоалкокси, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, CN, галогеном или алкокси, необязательно замещенным OH или фенилом, где арильные, гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃, OCF₃, OH, галогеном, тиоалкокси, фенилом или гетероарилом;

или

R₃₀, R₃₁ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 7 членов в кольце, где

циклические части R₃₀ и R₃₁ или гетероциклическое кольцо, образованное из R₃₀, R₃₁ и азота, к которому они присоединены, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются алкилом, алкокси, галогеном, OH, тиоалкокси, NH₂, NH(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), CF₃, OCF₃, фенилом, необязательно замещенным галогеном, -(C₁-C₄ алкил)-N(H или C₁-C₄ алкил)-фенилом, C₁-C₄ гидроксиалкилом, арилалкокси, арилалкилом, арилалканоилом, C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆ алкилом), C(О)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкилом), гетероциклоалкилалкилом, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, C₂-C₆ алканоилом, гетероарилом или -SО₂-(C₁-C₆ алкилом),

x равен 0, 1 или 2;

R₂₅ является C₁-C₆ алкилом, OH, NR₂₆R₂₇;

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), арилом или гетероарилом; или

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;

R₁ является гетероарил(C₁-C₆)алкилом, где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, арилом, арилалкилом, арилокси, гетероарилом, -SO₂-арилом, -S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(O)-NR'R", гетероциклоалкилом, где вышеназванные арильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN;

где вышеназванные гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-C₆ тиоалкокси, OH, C₁-C₄ гидроксиалкилом или C₁-C₄ алкокси; или

R₁ является гетероциклоалкил(C₁-C₆ алкилом), где циклическая часть необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, арилом, арилалкилом, арилокси, гетероарилом, -SО₂-арилом, -S(O)_X-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(О)_X-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(O)-NR'R", гетероциклоалкилом;

R₂ является H, C₁-C₆ алкилом или фенил(C₁-C₄)алкилом;

R₃ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом, CN,

R₄ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, необязательно замещенным -CО₂-(C₁-C₆ алкилом), C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом, C₁-C₆ галогеналкокси, CN, арилокси, изоцианатом, -SO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NHR', -NR'R", C₁-C₆ алканоилом, гетероарилом, арилом, или

R₃ и R₄ и углероды, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном или C₁-C₄ алканоилом, где алканоильная группа необязательно замещена в количестве до 3, атомами галогена;

R_3' является H, -SO₂-NR'R", галогеном, или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо; или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют 1-окса-2,3-диазациклопентильное кольцо;

R₁₀ и R₁₁ независимо являются H или F; или

R₁₀, R₃ и углероды, к которым они присоединены, для образования 1,2,5-оксадиазолильного кольца; или

R₁₀, R₃ и углероды, к которым они присоединены, образуют нафтильное кольцо.

Соединения формулы I ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его образование, и поэтому являются полезными для предупреждения болезни Альцгеймера (БА) у пациентов, склонных к БА, и/или при лечении пациентов с БА, для того чтобы замедлить дальнейшее ухудшение их состояния. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и способы применения таких соединений или композиций при лечении когнитивных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

Изобретение также предлагает способ лечения страдающего от заболевания или состояния пациента, или предупреждения приобретения пациентом заболевания или состояния, выбранных из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, для помощи в предупреждении или отсрочки начала болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН) и предупреждения или задержки начала болезни Альцгеймера у тех, у кого наблюдается развитие от ЛКН к БА, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предупреждения ее потенциальных последствий, то есть одиночного и повторного долевого кровоизлияния, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессивным супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортико-базальной дегенерацией, возрастной дистрофией желтого пятна или типом болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, и тех, кто нуждается в таком лечении, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте, изобретение предлагает способы получения представляющих интерес соединений, также же, как и промежуточных соединений, используемых при получении соединений, представляющих интерес.

Подробное описание изобретения

В другом аспекте, изобретение предлагает соединения формулы I-a, то есть соединения формулы I, где

R₁ является фенил(C₁-C₈ алкилом), нафтил(C₁-C₈ алкилом), фенил(C₂-C₆ алкенилом) или нафтил(C₂-C₆ алкенилом), где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, галогеном, CF₃, OCF₃, тиазолилом, оксазолилом, пиразолилом, тиазолил(C₁-C₆)алкокси, пиридил(C₁-C₆)алкокси, фенил(C₁-C₆ алканоил)фенил(C₁-C₄)алкокси, оксазолил(C₁-C₄)алкокси, пиразолил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, триазолилом, -O-CH₂CH₂-O-, -O-CH₂-O-, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил S,S-диоксидом, пиперидинилом, пирролидинилом, фенилом, CN, -SO₂-фенилом, -S(О)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-SO₂-фенилом, OH, C₁-C₆ тиоалкокси, C₂-C₆ алкенилом, -O-SO₂-фенилом или гидроксиалкилом, где гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном,

где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном,

где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси,

R₁₆ является H или C₁-C₆ алкилом;

R₁₇ является C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, пиримидилом, пиридазилом, пиразинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, фуранилом, C₁-C₆ алкокси, OH, фенилокси, пиридилокси, пиримидилокси, пиридазилокси, пиразинилокси, тиенилокси, оксазолилокси, тиазолилокси, фуранилокси, фенил(C₁-C₆)алкокси или -NR₁₈R₁₉;

R₁₈ и R₁₉ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенилом, пиридилом, тиенилом, фуранилом, пиперидинилом, пирролидинилом, диоксоланилом, диоксанилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-1,1-диоксидом, тетрагидротиопиранил-1,1-диоксидом или фенил(C₁-C₆)алкилом;

R₁ является C₁-C₁₄ алкилом, C₂-C₁₆ алкенилом или C₂-C₆ алкинилом, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, которые независимо являются OH, галогеном, C₁-C₆ алкокси, фенилом, нафтилом, пиридилом, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, -CO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NR'R", C₁-C₆ тиоалкокси, CN, -NH-S(O)_x-R₂₅, -N(C₁-C₆ алкил)-S(O)_x-R₂₅, -S(O)_x-R₂₅, -C(O)NR₃₀R₃₁, -N(R₁₆)C(O)NR₁₆R₁₇ или -N(R₁₆)C(O)-R₁₇;

где вышеприведенные циклические части вышеприведенных групп необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилом или галогеном;

R₂₅ является C₁-C₆ алкилом, OH, NR₂₆R₂₇;

R₂₆ и R₂₇ независимо являются H, C₁-C₆ алкилом, фенил(C₁-C₄ алкилом), фенилом, нафтилом или пиридилом, пиримидилом, пиридазилом, пиразинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, фуранилом; или

R₂₆, R₂₇ и азот, к которому они присоединены, образуют 5, 6 или 7 членное гетероциклоалкильное кольцо;

или

R₁ является тиенил(C₁-C₆ алкилом), пиридил(C₁-C₆ алкилом), фуранил(C₁-C₆ алкилом), пиразолил(C₁-C₆ алкилом), пирролил(C₁-C₆ алкилом), тиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1,2,3-тиадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1,2,4-тиадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1,3,4-оксадиазол(C₁-C₆ алкилом), 1,2,4-оксадиазол(C₁-C₆ алкилом), индолил(C₁-C₆ алкилом), триазолил(C₁-C₆ алкилом), имидазолил(C₁-C₆ алкилом), изоксазолил(C₁-C₆ алкилом), бензотиенил(C₁-C₆ алкилом), бензофуранил(C₁-C₆ алкилом), хинолинил(C₁-C₆ алкилом), имидазо[2,1-b]тиазолил(C₁-C₆ алкилом), бензо[c][1,2,5]тиадиазолил(C₁-C₆ алкилом), бензимидазолил(C₁-C₆ алкилом), бензоксазолил(C₁-C₆ алкилом), бензо[1,2,5]оксадиазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-индазолил(C₁-C₆ алкилом), 1H-бензотриазолил(C₁-C₆ алкилом), фуро[3,2-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил(C₁-C₆ алкилом), хиноксалинил(C₁-C₆ алкилом) или изохинолинил(C₁-C₆ алкилом),

где циклические части каждого из вышеприведенных радикалов необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, фенилом, фенил(C₁-C₆ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, морфолинилом, -SO₂-фенилом, -SО₂-(C₁-C₆ алкилом), -S(О)_x-R₂₅, -(С₁-С₄ алкил)-S(О)_x-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиоалкокси, C₁-С₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(О)-NR'R", пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пирролидинилом или тетрагидрофуранилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN;

где вышеприведенные гетероарильные или гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-С₆ тиоалкокси или C₁-C₄ алкокси;

R' является H, C₁-С₆ алкилом, С₃-С₈ циклоалкилом, фенилом, фенил(C₁-C₄)алкилом, C₁-С₆ алканоилом, фенил(C₁-C₆)алканоилом, пиридил(C₁-C₄)алкилом, пиримидил(C₁-C₄)алкилом, пиридазил(C₁-C₄)алкилом, пиразинил(C₁-C₄)алкилом, тиенил(C₁-C₄)алкилом, оксазолил(C₁-C₄)алкилом, тиазолил(C₁-C₄)алкилом, фуранил(C₁-C₄)алкилом, пиперидинил(C₁-C₄)алкилом, -SО₂-алкилом, -SО₂-фенилом, -SО₂-пиридилом, -SО₂-пиримидилом, -SО₂-пиридазилом, -SO₂-пиразинилом, -SО₂-тиенилом, -SО₂-оксазолилом, -SO₂-тиазолилом, -SО₂-фуранилом, пиридил(C₁-C₆)алканоилом, пиримидил(C₁-C₆)алканоилом, пиридазил(C₁-С₆)алканоилом, пиразинил(C₁-С₆)алканоилом, тиенил(C₁-С₆)алканоилом, оксазолил(C₁-С₆)алканоилом, тиазолил(C₁-С₆)алканоилом или фуранил(C₁-С₆)алканоилом, где алкильная часть алкильных и алканоильных групп необязательно замещена галогеном или C₁-С₆ алкокси, где арильные и гетероарильные группы необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси,

R" является H или C₁-С₆ алкилом, где алкильная группа необязательно замещена галогеном, или

R₁ является 4-оксо-4H-хроменил(C₁-C₆ алкилом), 2H-хроменил(C₁-C₆ алкилом), пирролидинонилдион(C₁-C₆ алкилом), пирролидинонил(C₁-C₆ алкилом), изоиндолилдион(C₁-C₆ алкилом), 1,3-диоксоланил(C₁-C₆ алкилом), диоксанил(C₁-C₆ алкилом), тетрагидропиранил(C₁-C₆ алкилом), индолинил(C₁-C₆ алкилом), 3-оксо-1,3-дигидробензо[c]изоксазолил(C₁-C₆ алкилом), 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил(C₁-C₆ алкилом), 3-оксо-3,4-дигидро-1H-2-окса-3-лямбда-4-тиа-1,4-диазанафтил(C₁-C₆ алкилом), 3,3-диметил-3H-индазолил(C₁-C₆ алкилом) или пиперидинил(C₁-C₆ алкилом), где циклическая часть каждого необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси, фенилом, фенил(C₁-С₆ алкилом), фенилокси, пиразолилом, имидазолилом, фуранилом, тиенилом, морфолинилом, -SО₂-фенилом, -SO₂-(C₁-С₆ алкилом), -S(О)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(О)_x-R₂₅, CN, C₁-C₆ тиолалкокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -NR'R", -C(О)-NR'R", пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пирролидининилом или тетрагидрофуранилом,

где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, C₁-C₄ галогеналкилом, C₁-C₄ галогеналкокси или CN;

где вышеприведенные гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются галогеном, CF₃, (C₁-C₄)алкилом, C₁-С₆ тиоалкокси или C₁-C₄ алкокси;

R₂ является H, C₁-C₄ алкилом или бензилом;

R₃ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, CF₃, CN,

R₄ является H, галогеном, C₁-C₆ алкилом, необязательно замещенным -CO₂-(C₁-C₆ алкилом), C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкилом, OCF₃, CN, фенилокси, изоцианатом, -SO₂-(C₁-C₆ алкилом), -NHR', -NR'R", C₁-C₆ алканоилом, оксазолилом, пиразолилом, тиазолилом, пиридилом, фуранилом или тиенилом, фенилом, или

R₃ и R₄ и углероды, к которым они присоединены, образуют пиперидинильное или пирролидинильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, которые независимо являются C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, галогеном или C₁-C₄ алканоилом, где алканоильная группа необязательно замещена в количестве до 3, атомами галогена;

R_3' является H, -SO₂-NR'R" или галогеном;

или

R₄ и R_3' и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения формулы II,

где

alk является

где

m равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R₂₀ является H или метилом; и alk группа необязательно замещена фенилом;

R₅ является H, C₁-C₆ алкокси, CF₃, морфолинилом, оксазолилом, пиразолилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-S,S-диоксидом, пиперидинилом, пирролидинилом, галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилом, необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом или C₁-C₄ алкокси, морфолин-4-илом, фенилом, -O-(CH₂)-C(O)O-(CH₂CH₃), CN, -(C₁-C₄ алкил)-SO₂-фенилом,

R₆ является H, C₁-C₆ алкокси, галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, CF₃, OCF₃, фенил(C₁-C₄)алкокси, фенилокси, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, CN, C₂-C₆ алкенилом, где вышеприведенные фенильные группы необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкоксикарбонилом или бензилокси; или

R₅, R₆ и углероды, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 группами, которые независимо являются галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, CF₃ или OCF₃;

R₇ является H, OH, C₁-C₆ алкокси, CO₂H, галогеналкилом, CN, триазолилом, тетразолилом, NO₂, фенил(C₁-C₆ алканоилом), , -O-SO₂-фенилом, -S(O)_x-R₂₅, -(C₁-C₄ алкил)-S(O)_x-R₂₅, галогеном, C₁-C₆ алкилом, фенилокси, CF₃, C₁-C₆ алкоксикарбонилом, -(C₁-C₄ алкил)-C(О)NR₃₀R₃₁, -O-(C₁-C₄ алкил)-C(O)NR₃₀R₃₁, -NHR', -NR'R", пиридилом, оксазолилом, оксадиазолилом, -N(R₁₆)C(O)-R₁₇, тиазолил(C₁-C₆)алкокси, пир

N-замещенные бензолсульфонамиды

Патент 2364587