Производные 5-амино-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидро-2н-пиридо[2,3-d] пиримидина, обладающие противоопухолевой активностью

Производные 5-амино-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидро-2н-пиридо[2,3-d] пиримидина, обладающие противоопухолевой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому пиримидиновому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, пригодному в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток, в частности противоопухолевого средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к новому применению определенного вида пиримидинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток, в частности в качестве противоопухолевого средства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему пиримидиновое соединение, обладающее способностью индуцировать белок p15 и/или индуцировать белок p27 и/или ингибировать MEK, или его фармацевтически приемлемую соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «клеточный цикл» означает цикл, при котором период времени между двумя делениями клетки равен одному циклу, и этот цикл также называют «циклом клеточного деления».

Клеточный цикл включает расположенные в определенном порядке четыре стадии. Это фаза подготовки к удвоению ДНК (фаза G1), фаза удвоения ДНК (фаза S), фаза подготовки к делению (фаза G2) и фаза деления (фаза M), регулируемые различными факторами. Среди них киназная активность комплекса циклина и циклин-зависимой киназы (CDK) необходима для регуляции клеточного цикла.

Известно, что белок, ингибирующий CDK, ингибирует киназную активность. Ингибирующие CDK белки клеток млекопитающих образуют семейство p21 и семейство p16, каждое из которых, как предполагается, подавляет клеточный цикл и отвечает за дифференцировку клеток, апоптоз и восстановление повреждения ДНК вследствие воздействия рентгеновского излучения, и тому подобное. На сегодня сообщалось, что к семейству p21 относятся белки p21, p27 и p57, а к семейству p16 относятся белки p16, p15, p18 и p19.

Если в клетке сильно экспрессируются ингибирующие CDK белки, то пролиферация клетки подавляется на фазе G1.

Белки семейства p21 обладают ингибирующей активностью в отношении широкого и многочисленного ряда комплексов циклин/CDK. Например, может быть упомянут комплекс циклин E/CDK 2, который представляет собой комплекс циклин/CDK и важен на протяжении от фазы G1 до фазы перехода G1/S, комплекс циклин B/Cdc2, который важен для фазы M, и тому подобное. Белок семейства p16 представляет собой специфический ингибитор комплексов циклин D/CDK 4 и циклин D/CDK 6, которые представляют собой один из комплексов циклин/CDK на фазе G1 и, как предполагается, приводят к диссоциации комплекса циклин/CDK путем связывания с CDK 4 и CDK 6 соответственно.

При исследовании клинических материалов, полученных при раке пищевода, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке кожи и тому подобное, сообщалось о часто встречающейся генетической аномалии P16, и была показана высокая частота возникновения рака у нокаутных по p16 мышей, а потому было опробовано клиническое применение индукторов p16.

В этой ситуации было показано, что белок p15 (также известный как INK4B, также просто называемый p15) принадлежит к семейству p16. В 1994 году была достоверно подтверждена индукция экспрессии p15 в кератиноцитах человека (HaCaT) путем стимуляции TGF-β, и p15 рассматривался как один из факторов негативной регуляции клеточного цикла. Известно, что индукция у HaCaT блокировки фазы G1 клеточного цикла путем воздействия TGF-β приводит к угнетению пролиферации клеток (Letters to Nature, September 15, 1994, vol. 371, pp. 257-261).

В то время как известно, что ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) блокирует клеточный цикл на фазе G1 или на фазе G2 в раковых клетках человека, недавно было обнаружено, что трихостатин A, который представляет собой ингибитор HDAC, приводит к индукции гена p15 в клетках рака толстой кишки человека (HCT116p21(-/-)), а индукция p15 трихостатином A участвует в ингибировании пролиферации раковых клеток (FEBS Letters, 2003, vol. 554, pp. 347-350).

Таким образом, предполагается, что индуцирующее p15 и/или p27 соединение способно ингибировать пролиферацию раковых клеток и тому подобное.

Между тем известно, что киназа киназы митогенактивируемого белка (MAP)/киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) (здесь и далее в этом документе называемая MEK) участвует в регуляции пролиферации клеток в качестве киназы, которая опосредует передачу сигнала в цепи Raf-MEK-ERK, при которой семейство Raf (B-Raf, C-Raf и так далее) активирует семейство MEK (MEK-1, MEK-2 и так далее), а семейство MEK активирует семейство ERK (ERK-1 и ERK-2).

Активация пути передачи сигнала Raf-MEK-ERK часто наблюдается при раке, в особенности при колоректальном раке, раке поджелудочной железы, раке легких, раке молочной железы и тому подобное.

Кроме того, поскольку сигналы, индуцируемые сигнальными молекулами, такими как факторы роста, цитокины и тому подобное, сливаются воедино, приводя к активации MEK-ERK, предполагается, что ингибирование этих функций более эффективно супрессирует передачу сигнала в цепи Raf-MEK-ERK по сравнению с угнетением функции расположенных выше RTK, Ras, Raf и тому подобное.

Кроме того, в последние годы также стало известно, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении MEK, особенно эффективно ингибирует активность ERK1/2 и супрессирует пролиферацию клеток (The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No.4, pp. 2686-2692, 2001), и предполагается эффективность соединения при заболевании, обусловленном нежелательной пролиферацией клеток, таком как опухоль и тому подобное. Кроме того, предполагается, что ингибитор MEK ингибирует инфильтрацию и метастазирование клеток по причине усиления экспрессии металлопротеиназ матрикса (MMP) и CD44, и ангиогенеза по причине усиления экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Более того, предполагается применение при хронической боли (патент Японии JP2003-504401: международная заявка WO 01/005393) применение при заболеваниях или симптомах, опосредованных нейтрофилами (патент Японии JP2002-332247: CA-2385412), применение при отторжении трансплантата (патент Японии JP2002-532414: международная заявка WO 00/35435), применение при артрите (патент Японии JP2002-532415: международная заявка WO 00/35436), применение при астме (патент Японии JP2002-534380: международная заявка WO 00/40235), применение при вирусных заболевания (патент Японии JP2002-534381: международная заявка WO 00/40237), применение при заболеваниях, обусловленных деформацией или повреждением хряща (международная заявка WO 2002/087620: патент США 2004/138285), применение при синдроме Пейтца-Егерса (международная заявка WO 02/006520).

Тем не менее до настоящего момента такое лекарственное средство не было зарегистрировано.

В настоящее время в качестве коммерчески доступного противоопухолевого средства известно следующее соединение (гефитиниб), и тому подобное (таблетки Иресса 250 с листовкой вкладышем в упаковке).

В патенте Японии JP-A-2004-504294 (семейство патентов-аналогов: международная заявка WO 2002/006213) в качестве соединений, обладающих противоопухолевой активностью, описано следующее соединение, и тому подобное. Кроме того, описана ингибирующая активность указанных соединений в отношении MEK (патент Японии JP-A-2004-504294, стр. 123-124, пример 39, пример 241).

Известные соединения сравнительно похожи на описанное ниже лекарственное средство по настоящему изобретению.

В печатных материалах, опубликованных в 1991 году, была изучена противоопухолевая активность производного пиридо[2,3-d]пиримидина и, например, было показано, что следующие соединения, и тому подобное, обладают ингибирующей активностью в отношении клеток саркомы, лейкозных клеток (Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, No. 5, pp. 674-680 (перевод на английский, стр. 542, строки 4-7; стр. 538, соединение IIIa)).

В печатных материалах, опубликованных в 1973 году, были раскрыты способы синтеза следующего соединения, и тому подобное, и описана противоопухолевая активность производного пиридо[2,3-d]пиримидина (Chem. Pharm. Bull., 1973, No. 21, vol. 9, pp. 2014-2018 (p. 2015, chart 2, compound VIII)).

Однако в указанных печатных материалах соединение по настоящему изобретению не раскрыто и не обнаружено описания, делающего намек на него.

Кроме того, в международной заявке WO 2002/094824 в качестве лекарственного средства-регулятора действия цитокинов при иммунном, воспалительном или аллергическом заболевании раскрыто следующее соединение, и тому подобное (международная заявка WO 2002/094824, p. 55, Example 9).

В печатных материалах, опубликованных в 1996 году, были раскрыты способы синтеза следующего соединения, и тому подобное (Journal fur Praktische Chemie, 1996, vol. 338, pp. 151-156 (p. 154, Table 1, compound 8f)).

В печатных материалах, опубликованных в 1986 году, были раскрыты способы синтеза следующего соединения, и тому подобное, в качестве промежуточного продукта при синтезе аналога аминоптерина, обладающего противоопухолевой активностью (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 29, No. 5, pp. 709-715 (p. 709 abstract; p. 712, Table 1, compound 9b)).

Однако в литературе не содержится описания, относящегося к применению указанных соединений в качестве противоопухолевых средств, соединение по настоящему изобретению не раскрыто и не обнаружено описания, делающего намек на него.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение лекарственного средства, содержащего пиримидиновое соединение, оказывающее ингибирующее действие на нежелательную пролиферацию клеток, в частности противоопухолевое действие, или его фармацевтически приемлемую соль.

Авторы настоящего изобретения провели тщательное изучение с целью обнаружить соединение, обладающее таким действием, оформив тем самым настоящее изобретение.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к изложенному в последующих пунктах (1)-(37).

(1) Применение соединения, представленного следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства для лечения опухолей:

в которой X¹ и X² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом углерода или атом азота,

радикал

представляет собой

R¹, R² и R⁶ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

C_1-6-алкильную группу,

C_2-6-алкенильную группу,

где C_1-6-алкильная группа и C_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы A, или

в которой m равен 0 или целому числу от 1 до 4,

кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B,

R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

атом водорода,

гидроксильную группу,

C_1-6-алкильную группу,

C_2-6-алкенильную группу,

где C_1-6-алкильная группа и C_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы A,

C_3-12-карбоциклическую группу или

гетероциклическую группу,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B, или

R² и R³ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой группы или R⁴ и

R⁵ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой группы,

где группа A представляет собой группу, состоящую из

1) атома галогена,

2) нитрогруппы,

3) цианогруппы,

4) C_1-4-алкильной группы,

5) -OR^A1, где R^A1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

6) -SR^A2, где R^A2 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

7) -NR^A3R^A4, где R^A3 and R^A4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

8) -COOR^A5, где R^A5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

9) -NR^A6COR^A7, где R^A6 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, R^A7 представляет собой C_1-4-алкильную группу, C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

10) -NR^A8COOR^A9, где R^A8 и R^A9 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

11) C_3-12-карбоциклической группы и

12) гетероциклической группы,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,

каждая из упомянутых выше в пункте 4) C_1-4-алкильных групп, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4,

R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 и R^A9 необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы C, и каждая из упомянутых выше в пункте 11) C_3-12-карбоциклических групп и R^A7, и гетероциклических групп в пункте 12) и R^A7, необязательно замещена одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы C,

группа B представляет собой группу, состоящую из

1) атома галогена,

2) нитрогруппы,

3) цианогруппы,

4) C_1-8-алкильной группы,

5) C_2-4-алкенильной группы,

6) C_2-4-алкинильной группы,

7) -OR^B1, где R^B1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

8) -SR^B2, где R^B2 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

9) -NR^B3R^B4, где R^B3 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу,

C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу и R^B4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

10) -NR^B5COR^B6, где R^B5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B6 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу, C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

11) -NR^B7COOR^B8, где R^B7 и R^B8 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

12) -NR^B9CONR^B10R^B11, где R^B9, R^B10 и R^B11 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

13) -NR^B12CONR^B13OR^B14, где R^B12, R^B13 и R^B14 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

14) -NR^B15SO₂R^B16, где R^B15 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B16 представляет собой C_1-4-алкильную группу, C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

15) -SO₂-R^B17, где R^B17 представляет собой C_1-4-алкильную группу или гетероциклическую группу,

16) -SO₂NR^B18R^B19, где R^B18 и R^B19 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

17) -P(=O)(R^B20)(R^B21), где R^B20 и R^B21 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C_1-4-алкильную группу,

18) -COOR^B22, где R^B22 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

19) -CONR^B23R^B24, где R^B23 и R^B24 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

20) -NR^B25SO₂NR^B26R^B27, где R^B25, R^B26 и R^B27 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

21) -NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31, где R^B28, R^B29, R^B30 и R^B31 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

22) C_3-12-карбоциклическую группу и

23) гетероциклическую группу,

где каждая из «C_1-8-алкильных групп» по упомянутому выше пункту 4) и C_1-4-алкильные группы для заместителей R^B1-R^B31 необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы A,

каждая из C_2-4-алкенильных групп по пункту 5) и C_2-4-алкинильная группа по пункту 6) необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы A,

гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и

каждая из C_3-12-карбоциклических групп по упомянутому выше пункту 22), R^B3, R^B6 и R^B16 и гетероциклическая группа по упомянутому выше пункту 23), R^B3, R^B6,

R^B16 и R^B17 необязательно замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы C, и

группа C представляет собой группу, состоящую из

1) атома галогена,

2) цианогруппы,

3) C_1-4-алкильной группы,

4) -OR^C1, где R^C1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

5) -NR^C2R^C3, где R^C2 и R^C3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

6) -COOR^C4, где R^C4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и

7) оксогруппы.

(2) Соединение, представленное общей формулой [I'] или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой R^1', R^2' и R⁶ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

C_1-6-алкильную группу,

C_2-6-алкенильную группу,

где C_1-6-алкильная группа и C_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы A по упомянутому выше пункту (1), или

m равен 0 или целому числу от 1 до 4,

кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1),

при условии, что если радикал

представляет собой

то R^2' не является метильной группой, и

если R^2' представляет собой фенильную группу, то R^1' не является фенильной группой,

и значения других символов определены в упомянутом выше пункте (1).

(3) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), которое представлено следующей формулой [I-1]:

где значения каждого символа в формуле определены в упомянутом выше пункте (1).

(4) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), которое представлено следующей формулой [I-2]:

где значения каждого символа в формуле определены в упомянутом выше пункте (1).

(5) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), которое представлено следующей формулой [I-3]:

где значения каждого символа в формуле определены в упомянутом выше пункте (1).

(6) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R¹ представляет собой C_1-6-алкильную группу.

(7) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R¹ представляет собой

в которой m равен 0 и кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу,

где C_3-12-карбоциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1).

(8) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R¹ представляет собой C_3-8-циклоалкильную группу.

(9) Применение соединения по упомянутому выше пункту (8), где R¹ представляет собой циклопропильную группу.

(10) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R² представляет собой

в которой m равен 0 и кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1).

(11) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R³ представляет собой C_1-6-алкильную группу.

(12) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R⁴ представляет собой атом водорода.

(13) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R⁵ представляет собой атом водорода.

(14) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R⁶ представляет собой

в которой m равен 0 и кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1).

(15) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения противоопухолевого средства.

(16) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного ингибировать MEK.

(17) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного индуцировать белок p15.

(18) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственных средств для лечения заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток.

(19) Применение по упомянутому выше пункту (18), где заболеванием, обусловленным нежелательной пролиферацией клеток, является ревматизм.

(20) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного ингибировать нежелательную пролиферацию клеток.

(21) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного регулировать клеточный цикл.

(22) Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы [I'] по упомянутому выше пункту (2) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

(23) Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, которая содержит соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

(24) Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток, которая содержит соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

(25) Коммерческая упаковка, включающая фармацевтическую композицию по упомянутому выше пункту (23) и прилагаемую к ней печатную инструкцию, в которой указано, что фармацевтическая композиция может или должна применяться для лечения опухолей.

(26) Коммерческая упаковка, включающая фармацевтическую композицию по упомянутому выше пункту (24) и прилагаемую к ней печатную инструкцию, в которой указано, что фармацевтическая композиция может или должна применяться для лечения заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток.

(27) Применение в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, которое применяется в сочетании (b) по крайней мере, с одним противоопухолевым соединением для получения противоопухолевого средства.

(28) Применение сочетания используемого в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного противоопухолевого соединения для получения противоопухолевого средства.

(29) Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание используемого в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного противоопухолевого соединения и фармацевтически приемлемого носителя.

(30) Набор для лечения опухоли, включающий сочетание (a) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно противоопухолевое средство.

(31) Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

(32) Ингибитор MEK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

(33) Индуктор белка p15, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

(34) Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента (a) соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль, которое применяется в сочетании (b) по крайней мере, с одним другим противоопухолевым соединением.

(35) Противоопухолевое средство, содержащее сочетание используемого в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного другого противоопухолевого соединения.

(36) Средство по упомянутому выше пункту (34), где млекопитающему одновременно или последовательно вводят (a) соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по крайней мере, одно другое противоопухолевое соединение.

(37) Средство по упомянутому выше пункту (35), где млекопитающему одновременно или последовательно вводят (a) соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по крайней мере, одно другое противоопухолевое соединение.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения каждого заместителя и каждого радикала, используемых в описании настоящего изобретения, являются следующими.

X¹ и X² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, радикал

представляет собой

предпочтительно

и особенно предпочтительно

.

«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, который предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома для пункта 1) группы A и пункта 1) группы C, более предпочтительно атом фтора для пункта 1) группы A, более предпочтительно атом фтора или атом брома для пункта 1) группы C и предпочтительно атом фтора или атом йода для пункта 1) группы B.

«C_1-6-алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и тому подобное.

В качестве R¹, R^1', R², R^2' и R⁶ предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, бутильная группа и изобутильная группа, более предпочтительными являются метильная группа и этильная группа и особенно предпочтительной является метильная группа. В качестве R³, R⁴ и R⁵ предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа и более предпочтительной является метильная группа.

«C_1-4-алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 4) группы A и пункта 3) группы C предпочтительными являются метильная группа и этильная группа и более предпочтительной является метильная группа. В качестве R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 и R^A9 предпочтительными являются метильная группа, этильная группа и бутильная группа и более предпочтительной является метильная группа. В качестве R^B1-R^B31 предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа и бутильная группа и более предпочтительными являются метильная группа, этильная группа и пропильная группа. В качестве R^C1,

R^C2, R^C3, R^C4 и R^C5 предпочтительными являются метильная группа и этильная группа и более предпочтительной является метильная группа.

«C_1-8-алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, 1-этил-1-пропильная, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, 3-метилбутильная группа, 1-пропил-1-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, гексильная группа, гептильная группа, октильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 2) группы B предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопентильная группа, 1-этил-1-пропильная группа, 3-метилбутильная группа и 1-пропил-1-бутильная группа и более предпочтительными являются метильная группа и этильная группа.

«C_2-6-алкенильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-метил-1-пропенильная группа, 1-метил-2-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 1-этилвинильная группа, 1-пентенильная группа, 2-пентенильная группа, 3-пентенильная группа, 4-пентенильная группа, 1,2-диметил-1-пропенильная группа, 1,2-диметил-2-пропенильная группа, 1-этил-1-пропенильная группа, 1-этил-2-пропенильная группа, 1-метил-1-бутенильная группа, 1-метил-2-бутенильная группа, 2-метил-1-бутенильная группа, 1-изопропилвинильная группа, 2,4-пентадиенильная группа, 1-гексенильная группа, 2-гексенильная группа, 3-гексенильная группа, 4-гексенильная группа, 5-гексенильная группа, 2,4-гексадиенильная группа, 1-метил-1-пентенильная группа и тому подобное.

В качестве R¹, R^1', R², R^2', R³, R⁴, R⁵ и R⁶ предпочтительными являются винильная группа, 1-пропенильная группа и 2-пропенильная группа и более предпочтительной является 2-пропенильная группа.

«C_2-4-алкенильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-метил-1-пропенильная группа, 1-метил-2-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 1-этилвинильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 5) группы B предпочтительными являются винильная группа и 1-пропенильная группа и более предпочтительной является винильная группа.

«C_2-4-алкинильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, изопропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 1-метил-1-пропинильная группа, 1-метил-2-пропинильная группа, 2-метил-2-пропинильная группа, 1-этилэтинильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 6) группы B предпочтительными являются этинильная группа, 1-пропинильная группа и 1-бутинильная группа и более предпочтительной является этинильная группа.

Необязательно образованная R² вместе с R³ «C_1-4-алкиленовая группа» и необязательно образованная R⁴ вместе с R⁵ «C_1-4-алкиленовая группа» представляют собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метиленовая группа, этиленовая группа, триметиленовая группа, 2-метилтриметиленовая группа, тетраметиленовая группа и тому подобное.

Необязательно образованная R² вместе с R³ «C_1-4-алкиленовой группой» предпочтительно является метиленовая группа, этиленовая группа или триметиленовая группа, более предпочтительно триметиленовая группа.

Необязательно образованная R⁴ вместе с R⁵ «C_1-4-алкиленовой группой» предпочтительно является метиленовая группа, этиленовая группа или триметиленовая группа, более предпочтительно этиленовая группа.

m предпочтительно равен 0 или целому числу 1 или 2, более предпочтительно 0.

«C_3-12-карбоциклическая группа» представляет собой насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, которая означает фенильную группу, нафтильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, или кольцевую группу, полученную в результате конденсации C_3-8-циклоалкила и бензола.

«C_3-8-циклоалкильная группа» представляет собой насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа, норборнанильная группа и тому подобное, и предпочтительно циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и