Пролекарства леводопа, композиции на их основе и их применения

Пролекарства леводопа, композиции на их основе и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США 60/577087, поданной 4 июня 2004, которая включена в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к пролекарствам леводопа, способам получения пролекарств леводопа, способам применения пролекарств леводопа и композициям пролекарств леводопа.

Болезнь Паркинсона представляет собой инвалидизирующее прогрессирующее заболевание, которое поражает одного из 1000 человек и обычно наступает у людей в возрасте старше 50 лет. У пациентов с болезнью Паркинсона в результате повреждения нигростриарного пути, вызванного дегенерацией черной субстанции, в головном мозге наблюдается дефицит нейромедиатора допамина. Леводопа (L-допа или L-3,4-дигидроксифенилаланин), непосредственный предшественник допамина, представляет собой лекарственное средство, чаще всего прописываемое для лечения данного заболевания.

После орального введения леводопа быстро абсорбируется с помощью переносчика аминокислот, присутствующего в верхних отделах тонкой кишки. Вследствие того, что распространение такой системы переносчика ограничено, ограничен промежуток времени, доступный для абсорбции леводопа и степень абсорбции может зависеть от скорости, с которой лекарственное средство проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. После орального введения пациентам приблизительно 35% вводимой дозы достигает большого круга кровообращения в виде интактного леводопа (Sasahara, 1980, J.Pharm. Sci., 69, 261). Абсолютная биодоступность леводопа зависит от дозировки вследствие насыщения пути активного переноса. Чтобы достичь оптимальной терапевтической активности, следует тщательно подбирать уровни леводопа в плазме каждого пациента. Если концентрация леводопа в плазме (и соответственно в головном мозге) слишком низкая, пациент может ощущать возобновление симптомов болезни Паркинсона (ригидности, тремора, брадикинезии). С другой стороны, флуктуация двигательной функции может представлять собой значительный побочный эффект, если уровни лекарственного средства в плазме слишком высокие. Неконтролируемые флуктуации уровней леводопа в плазме могут весьма способствовать частоте возникновения флуктуаций по типу «on/off» (дискинезий). Наиболее эффективный контроль паркинсонизма наблюдается, когда уровни леводопа в плазме поддерживаются в узком диапазоне, например, путем постоянной интрадуоденальной инфузии.

Сразу после абсорбции леводопа под действием L-ароматической аминокислотной декарбоксилазы (AADC) быстро превращается в допамин в периферических тканях (например, в кишечнике и печени). Известно, что кишечный метаболизм леводопа является важным источником потери при первом проходе лекарственного средства. У пациентов только 1% вводимой дозы интактно достигает центральной нервной системы после переноса через гематоэнцефалический барьер с помощью переносчика нейтральных аминокислот. По указанной причине обычно леводопа вводится совместно с лекарственным средством, предназначенным для ингибирования его периферического декарбоксилирования, таким как карбидопа или бензеразид. При совместном введении со средством корбидопа количество интактного леводопа в плазме повышается и, таким образом, более значительное количество леводопа становится доступным для переноса в центральную нервную систему, где он превращается в допамин. Сами карбидопа и бензеразид не пересекают гематоэнцефалический барьер в значительной степени и, следовательно, не ингибируют необходимое превращение леводопа в допамин в головном мозге.

Биодоступность леводопа при оральном введении общепринятых препаратов леводопа/корбидопа (например, препарат Sinemet^®) составляет 84-99% (Physician's Desk Reference (Настольный справочник врача)). Когда леводопа вводится в чистом виде, период полужизни леводопа в плазме пациентов составляет приблизительно 50 минут, или 1-2 часа, когда вводят вместе со средством корбидопа. По указанной причине лекарственное средство должно вводиться три или более раз в день.

Препарат леводопа/корбидопа (Sinemet^® СR), предназначенный для обеспечения контролируемого высвобождения обоих лекарственных средств, коммерчески доступен. Sinemet^® CR предназначен для высвобождения как леводопа, так и корбидопа в течение 4-6 часов. Однако абсорбция леводопа ограничена тонкой кишкой и результирующая биодоступность леводопа из Sinemet^® CR уменьшается по сравнению с непосредственно высвобождаемым продуктом. В большинстве случаев для достижения терапевтического уровня леводопа препарат Sinemet^® CR также следует давать более двух раз в день. Поскольку леводопа плохо абсорбируется в толстой кишке, препараты отсроченного и продленного высвобождения, из которых лекарственное средство высвобождается в течение приблизительно 10-24 часов и, следовательно, большая часть лекарственного средства высвобождается в толстой кишке, не эффективны для доставки леводопа. Препарат леводопа с простым энтеросолюбильным покрытием приводит к повышенным гастроинтестинальным побочным эффектам (тошноте), но не улучшает абсорбции. Описан препарат леводопа/корбидопа замедленного высвобождения, в котором использована система доставки с набухающей матрицей (Geomatrix), для задержки лекарственного средства в желудке (информация о лицензировании продукта Genta Jago, июнь 1997). Однако такой препарат предназначен стать биоэквивалентом коммерчески доступному Sinemet^® CR и, следовательно, не обеспечивает необходимого режима введения дозы один или два раза в день.

Для улучшения фармокинетики лекарственного средства было предложено применение простых пролекарств леводопа на основе сложных эфиров (патенты США №№ 5017607; 4826875; 4873263; 4771073; 4663349; 4311706; японский патент № JP58024547; публикации Juncos et al., 1987, Neurology, 37: 1242; и Cooper et al., 1987, J. Pharm. Pharmacol., 39: 627-635; Dumont, публикация международной заявки РСТ WO-А-8604579; и Bundgaard et al., публикация международной заявки РСТ WO-А-8801615). Описан препарат (Levomet^®, CHF 1301) для орального введения на основе сложного метилового эфира леводопа (производства Chiesi Pharmaceuticals). Сложный этиловый эфир леводопа (TV-1203) применялся при клиническом исследовании в качестве возможной терапии паркинсонизма при совместном введении с корбидопа (патент США № 5607969). Описан препарат замедленного действия с целлюлозой на основе сложного этилового эфира леводопа в смеси с гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и карбоксивиниловым полимером (патент США № 5840756). Однако оральное введение такого препарата здоровым взрослым людям, подвергнутым предварительному действию корбидопа, приводило к тому, что конечный период полужизни леводопа в плазме составлял всего лишь 2 часа, что сопоставимо с периодом полужизни Sinemet^® CR.

Описан сложный пивалоиловый эфир леводопа (NB-355) (европейский патент № 0309827). После орального введения NB-355 не наблюдалось быстрого повышения или выведения леводопа и продолжительность пребывания была длительной, в то время как уровни леводопа были низкими. Описано возможное применение сложноэфирных пролекарств леводопа для улучшения ректальной абсорбции лекарственного средства (патенты США №№ 4663349; 4771073 и 4873263). В частности, было показано, что абсорбция простых алкиловых эфиров леводопа является более значительной после ректальной абсорбции, чем после орального введения (Fix et al., Pharm. Res., 1989, 6:501-5; Fix et al., Pharm. Res., 1990, 4:384-7). Такой эффект объясняется пониженным относительным содержанием эстераз в толстой кишке по сравнению с тонкой кишкой. Следовательно, для препарата замедленного высвобождения можно было бы ожидать избирательной доставки пролекарства леводопа в толстую кишку для обеспечения более значительной биодоступности при оральном введении и пролонгированного воздействия лекарственного средства.

Описан ряд пролекарств леводопа, содержащих сложные эфиры гликолевой кислоты (Wermuth, патент США № 4134991). Также описаны липидные конъюгаты леводопа, предназначенные для облегчения поступления лекарственного средства в клетки и ткани (Yatvin, патент США № 5827819).

Период полужизни леводопа удлиняется и его биодоступность повышается путем совместного введения со средством корбидопа. Оба лекарственных средства имеют относительно короткие периоды полужизни, приблизительно менее 2 часов. Следовательно, при любом способе замедленной доставки леводопа в большой круг кровообращения для непрерывного ингибирования периферического декарбоксилирования леводопа потребовался бы достаточный уровень корбидопа. Чтобы избавиться от необходимости частого введения (более двух раз в день) леводопа и корбидопа, желательно доставлять как леводопа, так и карбидопа (или их пролекарство) замедленным способом. Предполагалось, что в качестве средства снижения метаболического клиренса леводопа можно было бы применять совместное ректальное введение ингибитора AADC, такого как карбидопа, с пролекарством леводопа на основе сложного эфира (патенты США №№ 4663349; 4771073 и 4873263). Однако исследования на крысах показали, что абсорбция корбидопа после ректального введения является недостаточной (Leppert et al., 1988, Pharm. Res., 5:587-591).

Таким образом, весьма желательным является создание пролекарств леводопа, которые могут эффективно абсорбироваться на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, включая ободочную кишку, и уменьшать метаболизм при первом проходе леводопа.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к пролекарствам леводопа, которые способны подвергаться абсорбции через кишечный эпителий путем активного и/или пассивного переноса.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к пролекарствам леводопа, которые способны подвергаться абсорбции через кишечный эпителий с помощью механизмов активного переноса, и более конкретно к пролекарствам леводопа, которые представляют собой субстраты для переносчиков органических катионов, экспрессируемых на всем протяжении желудочно-кишечного тракта.

Желудочно-кишечный тракт человека включает тонкую кишку и толстую кишку. Тонкая кишка человека представляет собой извитую трубку между желудком и толстой кишкой длиной приблизительно двадцать футов. Тонкая кишка подразделяется на двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку. Толстая кишка имеет приблизительно 5 футов в длину и соединяет подвздошную кишку и анус. Толстая кишка подразделяется на слепую кишку, ободочную кишку и прямую кишку. Ободочная кишка подразделяется на четыре части, включающих восходящую часть, поперечную часть, нисходящую часть и сигмовидный изгиб ободочной кишки. В общем случае соединение, принимаемое внутрь орально, находится приблизительно 1-6 часов в желудке, приблизительно 2-7 часов в тонкой кишке и приблизительно 8-18 часов в ободочной кишке. Таким образом, самым длительным периодом времени для замедленного высвобождения соединения оказывается период, когда соединение проходит через ободочную кишку.

Известно, что некоторые активные белки-переносчики экспрессируются на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Активный переносчик относится к мембраносвязанному белку, который распознает субстрат и воздействует на проникновение субстрата в клетку или на выход из клетки с помощью переноса, опосредованного переносчиками, или переноса, опосредованного рецепторами. Активный перенос включает перенос молекул через клеточные мембраны, который прямо или косвенно зависит от опосредованного энергией процесса, такого как, например, процесс, запускаемый гидролизом АТФ или ионным градиентом, который происходит под действием облегченной диффузии, опосредованной взаимодействием со специфическими белками-переносчиками, и который происходит через модулированный раствором канал. Например, переносчики органических катионов, такие как OCTN1 и OCTN2, экспрессируются в клетках эпителиальной выстилки ободочной кишки человека, а также в тонкой кишке.

Таким образом, когда соединение проходит через желудочно-кишечный тракт, пролекарства леводопа, которые действуют как субстраты для одного или нескольких переносчиков органических катионов, в течение продленного периода времени могут обладать повышенной абсорбцией, опосредованной активным переносчиком. Повышенная абсорбция и, в частности, абсорбция пролекарства леводопа в ободочной кишке, может приводить к повышенной системной биодоступности соединения в течение продленного периода времени. Под системной биодоступностью понимается скорость и степень системного воздействия лекарственного средства или его активного метаболита, которая отражается на суммарной системной концентрации в крови в течение периода времени, также именуемой как «площадь под кривой».

В некоторых вариантах осуществления пролекарства леводопа способны абсорбироваться на значительном протяжении желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку и, в частности ободочную кишку. Такие пролекарства можно включать в общепринятые препараты замедленного высвобождения, включая осмотические средства доставки, для обеспечения замедленного системного воздействия леводопа после орального введения пациенту. Многие из таких пролекарств можно вводить совместно с ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа или бензеразид, или его пролекарством, и в некоторых вариантах осуществления также можно получать препарат в виде композиций замедленного высвобождения на основе композиций карбидопа/пролекарство леводопа или композиций бензеразид/пролекарство леводопа, тем самым обеспечивая пролонгированное воздействие леводопа при уровнях, необходимых для замедленного воздействия терапии, направленной на лечение болезни Паркинсона. Некоторые варианты осуществления включают пролекарства корбидопа, которые могут блокировать декарбоксилирование первого прохода леводопа в кишечных энтероцитах либо в виде интактного пролекарства корбидопа, либо через образование корбидопа при расщеплении пролекарства корбидопа в энтероцитах и которые можно расщеплять для обеспечения концентрации корбидопа в большом круге кровообращения. Композиции замедленного высвобождения на основе ингибитора декарбоксилазы/пролекарства леводопа или пролекарства ингибитора декарбоксилазы/пролекарства леводопа также можно вводить вместе с ингибиторами катехин-O-метилтрансферазы (COMT), такими как энтакапон или толкапон, для дополнительной блокировки периферического клиренса леводопа.

Описанные в данном описании пролекарства леводопа представляют собой пролекарства, в которых карбоксильная группировка леводопа маскируется с помощью образования сложного карбоксильного эфира, который может отщепляться in vivo для высвобождения исходного лекарственного средства (например, леводопа). Катехиновые группировки леводопа необязательно можно дополнительно маскировать предгруппировками, причем такие предгруппировки отщепляются либо до, либо после отщепления предгруппировки сложного карбоксильного эфира.

Подходящие катехин-защитные группы в вышеприведенных пролекарствах можно усовершенствовать функционализацией одной или нескольких фенольных гидроксигрупп путем ацилирования или другими подходящими способами. Соответствующие сложные эфиры, карбонаты и (полу)ацетали/(полу)кетали могут расщепляться в организме (in vivo) с восстановлением катехиновых групп исходного лекарственного средства.

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся, по меньшей мере, к одному пролекарству леводопа формулы (I)

его стереоизомеру, его энантиомеру, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрату или сольвату любого из указанных выше, где Q выбран из -X-CO- и -CO-X-; X выбран из -О- и -NR⁶-;

n равно целому числу от 2 до 4;

каждый R¹ и R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, галогена, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, -C(O)OR⁷, -C(O)R⁷ и -(CR⁸R⁹)OC(O)R¹⁰;

R⁵ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила; и когда Q представляет собой -X-CO-, R⁵ дополнительно выбран из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкокси и замещенного циклоалкокси;

R⁶ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

R⁷ выбран из алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила, или необязательно R⁸ и R⁹ вместе с атомом углерода, к которому R⁸ и R⁹ присоединены, образуют циклоалкильное, замещенное циклоалкильное, циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и

R¹⁰ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

при условии, что соединение формулы (I) не является производным 1,3-дигексадеканоилпропан-1,2,3-триола.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям, содержащим, по меньшей мере, одно пролекарство леводопа. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат, по меньшей мере, одно пролекарство леводопа или энантиомер и стереоизомер любого из вышеприведенных соединений, или его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват любого из указанных выше и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель, эксципиент и/или адъювант любого из вышеприведенных соединений. Выбор разбавителя, носителя, наполнителя и/или адъюванта среди прочих факторов может зависеть от желательного способа введения.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам лечения болезни Паркинсона. Способы включают совместное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного из следующих соединений: (i) по меньшей мере, одного пролекарства леводопа; (ii) по меньшей мере, одного пролекарства леводопа и, по меньшей мере, одного ингибитора декарбоксилазы; (iii) по меньшей мере, одного пролекарства леводопа и, по меньшей мере, одного пролекарства (предшественника) ингибитора декарбоксилазы; (iv) стереоизомера или энантиомера любого из вышеприведенных соединений; и (v) его фармацевтически приемлемой соли, его гидрата или сольвата любого из указанных выше. В некоторых вариантах осуществления композиция вводится пациенту с помощью дозированной формы замедленного высвобождения.

В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одно пролекарство леводопа может высвобождаться из дозированной формы, например дозированной формы для орального введения, в течение достаточного периода времени для обеспечения устойчивых терапевтических концентраций леводопа в крови пациента, позволяющих осуществлять введение дозированной формы на основе только одного или двух введений в день. В некоторых вариантах осуществления после орального введения пролекарства леводопа, по меньшей мере, одно пролекарство леводопа может поддерживать в крови терапевтическую или профилактическую концентрацию леводопа или пролекарства леводопа в большом круге кровообращения пациента в течение, по меньшей мере, 4 часов; в некоторых вариантах осуществления в течение, по меньшей мере, 8 часов, и в некоторых вариантах осуществления в течение, по меньшей мере, 12 часов. Аналогичным образом ингибитор декарбоксилазы (например, карбидопа, бензеразид или их пролекарство), если вводится с пролекарством леводопа, может высвобождаться из дозированной формы или лекарственного средства непосредственно после введения дозированной формы в течение периода до нескольких часов, например, в течение 16 часов после введения дозированной формы с высвобождением более 75% ингибитора декарбоксилазы, или высвобождаться коэкстенсивно с высвобождением пролекарства леводопа.

Применяемые в некоторых вариантах осуществления дозированные формы замедленного высвобождения для орального введения могут принимать любую форму при условии, что ее характеристики высвобождения и упомянутые выше фармакокинетические профили отвечают требованиям. Например, дозированные формы могут находиться в форме осмотической дозированной формы, полимера, высвобождающего пролекарство, очень маленьких пилюль с регулируемым во времени высвобождением пролекарства, липидов, высвобождающих пролекарство, восков, высвобождающих пролекарство, и/или гранул, высвобождающих пролекарство.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям, предназначенным для лечения болезни Паркинсона у пациента, нуждающегося в таком лечении. Композиции содержат терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из следующего: (i) пролекарство леводопа; (ii) пролекарство леводопа и ингибитор декарбоксилазы; (iii) пролекарство леводопа и пролекарство ингибитора декарбоксилазы; (iv) стереоизомер или энантиомер любого из вышеприведенных соединений; и (v) его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или сольват любого из указанных выше. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит дозированную форму замедленного высвобождения.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам получения пролекарств леводопа, композициям, содержащим, по меньшей мере, одно пролекарство леводопа, способам применения пролекарств леводопа и способам применения композиций, содержащих, по меньшей мере, одно пролекарство леводопа, для лечения болезни Паркинсона.

Конкретные варианты осуществления

Определения

Если не указано иное, под всеми используемыми в описании и формуле изобретения числами, выражающими количества ингредиентов, условия реакции и прочее, во всех случаях следует понимать числа, определяемые термином «приблизительно». Соответственно если не указано иное, числовые параметры, изложенные в следующем описании и прилагаемой формуле изобретения, представляют собой приближенные значения, которые могут меняться в зависимости от свойств, которые требуется получить. Самое меньшее, и без попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый числовой параметр должен толковаться, по меньшей мере, в свете ряда опубликованных значащих цифр и с помощью применения обычных способов округления чисел.

Несмотря на то что числовые диапазоны и параметры, изложенные в широком диапазоне вариантов осуществления, представляют собой приближенные значения, изложенные в конкретных примерах числовые значения публикуются с наиболее возможной точностью. Однако любые числовые значения заведомо содержат некоторые неточности, непременно приводящие к стандартному отклонению, найденному в соответствующих экспериментальных измерениях.

Определения терминов в публикациях, патентах и патентных заявках, включенных в данное описание посредством ссылки, в некоторой степени не совсем такие, как определения, приведенные в данном описании, определения в данном описании имеют преимущественную силу для всего описания, включая формулу изобретения. Любые другие определения в публикациях, патентах и патентных заявках, включенных в данное описание посредством ссылки, которые неявно используются в данном описании, применяются только для вариантов осуществления, обсуждаемых в публикациях, патентах и патентных заявках, включенных в данное описание посредством ссылки.

Термин «соединения» относится к соединениям, которые охватываются описанными в данном описании общими формулами, любым подклассом таких общих формул и любыми конкретными соединениями в пределах таких общих формул или формул подкласса. Соединения могут представлять собой конкретный вид, подкласс или большой класс, идентифицируемый или по их химической структуре, и/или химическому названию. Кроме того, соединения также включают замены или модификации любых таких видов, подклассов или классов, которые описаны в данном описании. Когда химическая структура и химическое название вступают в противоречие, при идентификации соединения определяющей является химическая структура. Соединения могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойные связи и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры относительно двойной связи (например, геометрические изомеры), энантиомеров или диастереомеров. Соответственно химические структуры в пределах объема описания охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры иллюстрируемых соединений, включая чистую стереоизомерную форму (например, чистую относительно геометрического изомера, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Кроме того, когда в качестве иллюстрации приводятся частичные структуры соединений, точка присоединения частичной структуры к остальной молекуле обозначается звездочками. Смеси энантиомеров и стереоизомеров можно разделять на составляющие энантиомеры или стереоизомеры, используя методы разделения или способы хирального синтеза, хорошо известные специалисту в данной области.

Термин «алкил» относится к насыщенной или ненасыщенной одновалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью или к циклической одновалентной углеводородной группе, получаемой удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Конкретные алкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил; и т.п.

Термин «алкил», в частности, предназначен для включения групп, содержащих любую степень или уровень насыщения, то есть групп, содержащих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, содержащих одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, групп, содержащих одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и групп, содержащих смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Если имеется в виду определенный уровень насыщения, применяются выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода.

Термин «алканил» относится к насыщенной алкильной группе с прямой или разветвленной цепью или к циклической алкильной группе, получаемой удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Конкретные алканильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил-(т-бутил), циклобутан-1-ил; и т.п.

Термин «алкенил» относится к ненасыщенной алкильной группе с прямой или разветвленной цепью или к циклической алкильной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, получаемой удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь либо цис-, либо транс-конформацию относительно двойной связи (связей). Конкретные алкенильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.п.

Термин «алкинил» относится к ненасыщенной алкильной группе с прямой или разветвленной цепью или к циклической алкильной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, получаемой удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Конкретные алкинильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.п.

Термин «алкилен» относится к насыщенной или ненасыщенной двухвалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью или к циклической двухвалентной углеводородной группе, получаемой удалением двух атомов водорода от исходного алкана, алкена или алкина. Конкретные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются перечисленным, метилен, этилен, пропилен, бутилены и т.п.

Термин «ацил» относится к радикалу -C(O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как определено выше. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.

Термин «алкокси» относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как определено выше. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и т.п.

Термин «арил» относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, получаемой удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. Конкретные арильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, группы, производные ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода.

Термин «арилен» относится к двухвалентной ароматической углеводородной группе, получаемой удалением двух атомов водорода из исходной ароматической циклической системы.

Термин «арилалкил» относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp ³-атомом углерода, заменен арильной группой. Конкретные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Если имеются в виду определенные алкильные группы, применяются обозначения «арилалканил», «арилалкенил» и/или «арилалкинил». В некоторых вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₃₀)арилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₁₀), и арильный фрагмент представляет собой (C₅-C₂₀).

Термин «арилалкилен» относится к двухвалентной ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp ³-атомом углерода, заменен арильной группой.

Термин «арилалкилокси» относится к -Oарилалкильной группе, где арилалкил является таким, как определено выше.

Термин «циано» относится к радикалу -CN.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной циклической алкильной группе. Если имеется в виду определенный уровень насыщения, применяются обозначения «циклоалканил» или «циклоалкенил». Конкретные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, группы, производные циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой (C₃-C₁₀)циклоалкил, или в некоторых вариантах осуществления представляет собой (C₃-C₆)циклоалкил.

Термин «циклогетероалкил» относится к насыщенной или ненасыщенной циклической алкильной группе, в которой один или несколько атомов углерода (и любой из связанных атомов водорода) независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомами. Конкретные гетероатомы, заменяющие атом(ы) углерода, представляют собой, но не ограничиваются перечисленным, N, P, О, S и Si. Если имеется в виду определенный уровень насыщения, применяются обозначения «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Конкретные циклогетероалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, группы, производные эпоксидов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинукледина и т.п.

Выражение «соединение формулы (I), производное 1,3-дигексадеканоилпропан-1,2,3-триола» относится к группе со структурной формулой:

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Термин «гетероалкилокси» относится к -O-гетероалкильной группе, где гетероалкил является таким, как определено выше.

Термины «гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил, гетероалкинил» относятся соответственно к алкильной, алканильной, алкенильной и алкинильной группам, в которых один или несколько из атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомными группами. Конкретные гетероатомные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, -О-, -S-, -О-О-, -S-S-, -O-S-, -NR′-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR′-, -PH-, -P(О)₂-, -O-P(O)₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SnH₂- и т.п., где R′ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил или замещенный арил.

Термин «гетероарил» относится к одновалентной гетероароматической группе, получаемой удалением одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической циклической системы. Конкретные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, группы, производные акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-20-членный гетероарил и в других вариантах осуществления представляет собой 5-10-чл