2366652 - Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов

Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (II)

где значения R¹, R², X, R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹, m, n приведены в пункте 1 формулы. Соединения проявляют агонистическую и антагонистическую активность, что позволяет предположить использование их в фармацевтических композициях для лечения заболеваний или расстройств, связанных с Н3-рецептором к гистамину. 3 н. и 35 з.п. ф-лы.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым амидам аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов, применению указанных соединений в виде фармацевтических композиций, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу лечения с применением указанных соединений и композиций. Соединения по настоящему изобретению обладают высоким и селективным сродством связывания к Н3-рецептору гистамина, что указывает на проявление ими антагонистической, инверсной агонистической или агонистической активности по отношению к Н3-рецептору гистамина. Таким образом, соединения по настоящему изобретению применимы для лечения заболеваний и расстройств, связанных с Н3-рецептором к гистамину.

Существование Н3-рецептора к гистамину известно в течение ряда лет, и указанный рецептор привлекает постоянный интерес с точки зрения разработки новых лекарственных средств. Недавно Н3-рецептор к гистамину человека был клонирован. Н3-рецептор к гистамину является пресинаптическим ауторецептором, расположенным как в центральной, так и в периферической нервной системе, коже и органах, таких как легкое, кишечник, вероятно, селезенка и желудочно-кишечный тракт. Последние сообщения свидетельствуют о том, что Н3-рецептору присуща конститутивная активность как in vitro, так и in vivo (т.е. он активен в отсутствие агониста). Соединения, которые действуют как инверсные агонисты, могут ингибировать эту активность. Было показано, что Н3-рецептор к гистамину регулирует высвобождение гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Следует поэтому ожидать, что антагонист или инверсный агонист Н3-рецептора к гистамину будет усиливать высвобождение указанных нейротрансмиттеров в мозгу. Напротив, агонист Н3-рецептора к гистамину вызывает ингибирование биосинтеза гистамина и ингибирование высвобождения гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Эти данные свидетельствуют о том, что агонисты, инверсные агонисты и антагонисты Н3-рецептора к гистамину, могут быть важными медиаторами нейронной активности. Таким образом, Н3-рецептор к гистамину является важным объектом при разработке новых терапевтических методов.

Соединения, аналогичные соединениям по настоящему изобретению, были получены ранее, и была изучена их биологическая активность, см., например, патентные заявки WO 00/59880, WO 00/39081. Однако в этих документах не раскрывается и не предполагается, что эти соединения могут обладать антагонистической или агонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина.

В нескольких публикациях описывается получение и использование агонистов и антагонистов Н3-рецептора к гистамину. Большинство из них является производными имидазола. Тем не менее, недавно были описаны некоторые не содержащие имидазол лиганды Н3-рецептора к гистамину (см., например, Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; Патент США № 6316475, патентные заявки WO 01/66534 и WO 01/74810). Однако указанные соединения структурно отличаются от соединений по настоящему изобретению.

Поскольку в данной области техники проявляется интерес к агонистам, инверсным агонистам и антагонистам Н3-рецептора к гистамину, то новые соединения, которые взаимодействуют с Н3-рецептором к гистамину, могли бы оказаться весьма полезными для данной области техники. Настоящее изобретение является с этой точки зрения полезным в данной области техники, поскольку оно основывается на обнаруженном авторами высоком и специфическом сродстве нового класса амидов аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов по отношению к Н3-рецептору гистамина.

Благодаря их взаимодействию с Н3-рецептором к гистамину, соединения по настоящему изобретению применимы при лечении широкого круга состояний и расстройств, для которых полезно взаимодействие с Н3-рецептором к гистамину. Таким образом, соединения могут найти применение, в частности, при лечении болезней центральной нервной системы, периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

В приведенной структурной формуле и далее по всему тексту настоящего описания следующие термины имеют указанное далее значение:

Термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.

Термин “C_1-6-алкил” в тексте настоящего описания обозначает насыщенную, разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Типичные C_1-6-алкильные группы включают, однако не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Термин “C_2-6-алкенил” в тексте настоящего описания обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры подобных групп включают, однако не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил и т.п.

Термин “C_2-6-алкинил” в тексте настоящего описания обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Примеры подобных групп включают, однако не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил и т.п.

Термин “C_3-6-алкилен” в тексте настоящего описания обозначает насыщенную двухвалентную, разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Типичные C_3-6-алкиленовые группы включают, однако не ограничиваются ими, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, бутилен, изобутилиден, пентилен, гексилен и т.п.

Термин “C_3-6-алкенилен” в тексте настоящего описания обозначает двухвалентную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Типичные C_3-6-алкениленовые группы включают, однако ими не ограничиваются, н-пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и т.п.

Термин “C_1-6-алкокси” в тексте настоящего описания обозначает радикал -О-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и т.п.

Термин “C_1-6-алкилтио” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилтио, этилтио, изопропилтио, н-пропилтио, бутилтио, пентилтио и т.п.

Термин “C_1-6-алкилсульфинил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил, н-пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил и т.п.

Термин “C_1-6-алкилсульфонил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)₂-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил и т.п.

Термин “C_1-7-алканоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)Н или -С(=О)-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и т.п.

Термин “C_1-6-алкилкарбамоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)NH-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил и т.п.

Термин “ди-C_1-6-алкилкарбамоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)N(C_1-6-алкил)₂, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Следует понимать, что C_1-6-алкильные группы могут быть одинаковыми или различаться. Отдельными примерами являются диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил, диэтилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, ди-н-пропилкарбамоил, дибутилкарбамоил, дипентилкарбамоил, дигексилкарбамоил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалкил” в тексте настоящего описания обозначает моноциклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Отдельными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин “C_5-8-циклоалкенил” в тексте настоящего описания обозначает моноциклическую карбоциклическую, неароматическую группу, содержащую от 5 до 8 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Отдельными примерами являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалканоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-C_3-8-циклоалкил, где значение C_3-8-циклоалкил указано ранее. Отдельными примерами являются циклопропаноил, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил, циклогептаноил, циклооктаноил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалкилкарбамоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)NH-C_3-8-циклоалкил, где значение C_3-8-циклоалкил указано ранее. Отдельными примерами являются циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогептилкарбамоил, циклооктилкарбамоил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалкилоксикарбонил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-О-C_3-8-циклоалкил, где значение C_3-8-циклоалкил указано ранее. Отдельными примерами являются циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, циклогептилоксикарбонил, циклооктилоксикарбонил и т.п.

Термин “арил” в тексте настоящего описания включает карбоциклические ароматические кольцевые системы, такие как фенил, бифенилил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил и т.п. Арил также включает частично гидрированные производные перечисленных выше карбоциклических систем. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами подобных частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и т.п.

Термин “арилокси” в тексте настоящего описания обозначает радикал -О-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенокси, нафтокси, антраценилокси, фенантренилокси, флуоренилокси, инденилокси и т.п.

Термин “ароил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются бензоил, нафтоил, антраценилкарбонил, фенантренилкарбонил, флуоренилкарбонил, инденилкарбонил и т.п.

Термин “арилтио” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенилтио, нафтилтио, антраценилтио, фенантренилтио, флуоренилтио, инденилтио и т.п.

Термин “арилсульфинил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенилсульфинил, нафтилсульфинил, антраценилсульфинил, фенантренилсульфинил, флуоренилсульфинил, инденилсульфинил и т.п.

Термин “арилсульфонил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)₂-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенилсульфонил, нафтилсульфонил, антраценилсульфонил, фенантренилсульфонил, флуоренилсульфонил, инденилсульфонил и т.п.

Термин “гетероарил” в тексте настоящего описания обозначает гетероциклические ароматические кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиазолил, 1,2,4-тиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п. Гетероарил также включает частично гидрированные производные указанных выше гетероциклических систем. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами подобных частично гидрированных производных являются 2,3-дигидробензофуранил, пирролинил, пиразолинил, инданил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и т.п.

Термин “гетероароил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-гетероарил, где значение гетероарила указано ранее.

Термин “гетероарилокси” в тексте настоящего описания обозначает радикал -О-гетероарил, где значение гетероарила указано ранее.

Некоторые из указанных выше терминов могут встречаться в структурных формулах более чем один раз, и в этом случае каждый термин должен быть определен независимо от другого.

Термин “необязательно замещенный” в тексте настоящего описания означает, что соответствующие группы либо являются незамещенными либо могут содержать один или несколько указанных заместителей. В том случае, когда соответствующие группы содержат более чем один заместитель, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Термин “лечение” в тексте настоящего описания означает заботу и уход за пациентом с целью борьбы с болезнью, расстройством или состоянием. Этот термин также включает приостановку развития болезни, расстройства или состояния, облегчение или ослабление симптомов или осложнений и/или лечение с целью устранения болезни, расстройства или состояния. Пациентом, лечение которого проводят, преимущественно является млекопитающее, в частности человек.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I):

где

m обозначает 1, 2 или 3,

n обозначает 1, 2 или 3,

R¹ и R² независимо обозначают

водород,

С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила, С_5-8-циклоалкенила, галогена и гидроксила, или

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила,

или R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик или С_3-6-алкениленовый мостик, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

R¹¹ и R¹² независимо обозначают

водород,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила, С_5-8-циклоалкенила, галогена и гидроксила, или

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

X обозначает

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают

- водород, галоген, цианогруппу, -NR¹⁵R¹⁶, гидроксил, карбамоил, -CF₃, -OCF₃, карбоксил, амидиногруппу, гуанидиногруппу или нитрогруппу, или

- С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил, С_1-7-алканоил, С_1-6-алкилкарбамоил, ди-С_1-6-алкилкарбамоил, С_1-6-алкилоксикарбонил, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилсульфинил, С_1-6-алкилсульфонил, арил, ароил, арилокси, арилоксикарбонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы и -NR¹⁵R¹⁶,

R¹⁵и R¹⁶ независимо обозначают

водород или карбамоил,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы или

С_3-8-циклоалкил, С_5-8-циклоалкенил, С_1-6-алкилкарбамоил,

ди-С_1-6-алкилкарбамоил или С_1-6-алкилоксикарбонил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, аминогруппы, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила или С_2-6-алкинила,

или R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик или

С_3-6-алкениленовый мостик, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

или же два или больше из R³ и R⁴, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹, R⁹ и R⁶, R⁸ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -ОСН₂О-, -ОСН₂СН₂О-, -ОСН₂СН₂СН₂О- и С_3-5-алкилена,

или R¹¹ и R³, R¹¹ и R⁷, или R¹¹ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -O-, -S-, -CH₂-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR¹³-, -OCH₂- и -СН₂О-,

R¹³ обозначает

водород,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, аминогруппы,

С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила,

-Y- обозначает -CH₂-, -C(=O)-, -NR¹⁴-, -O-, -S-, -СН₂О-, -OCH₂- или -CH(OH)-,

R¹⁴ обозначает

водород,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила цианогруппы и аминогруппы,

R¹⁷ обозначает водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо обозначают водород, галоген, гидроксил, аминогруппу, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил,

а также любому его диастереомеру или энантиомеру или любой его таутомерной форме, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ все обозначают водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения m обозначает 1.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения n обозначает 1.

Наконец, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C_3-6-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₄-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₄-алкиленовый мостик.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает водород.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹² обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х обозначает

где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны ранее для формулы (I).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, -CF₃ и С_1-6-алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения четыре из заместителей R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обозначают водород, а оставшийся заместитель выбирают из галогена, -CF₃ и С_1-6-алкокси.

Следует понимать, что когда n равно 2 или 3, то группы R¹⁹ могут быть одинаковыми или различными.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (II):

где

m обозначает 1, 2 или 3,

n обозначает 1, 2 или 3,

R¹ и R² независимо обозначают

водород,

R¹¹ и R¹² независимо обозначают

водород,

С_5-8-циклоалкенила, галогена и гидроксила, или

X обозначает

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают

- С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил, С_1-7-алканоил, С_1-6-алкилкарбамоил, ди-С_1-6-алкилкарбамоил, С_1-6-алкилоксикарбонил, С_3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалканоил, С_3-8-циклоалкилкарбамоил, С_3-8-циклоалкилоксикарбонил, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилсульфинил, С_1-6-алкилсульфонил, С_1-6-алкилсульфонил-О-, арил, ароил, арилокси, арилоксикарбонил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарил, гетероароил или гетероарилокси, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы и -NR¹⁵R¹⁶,

R¹⁵и R¹⁶ независимо обозначают

водород или карбамоил,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы, или

С_3-8-циклоалкил, С_5-8-циклоалкенил, С_1-6-алкилкарбамоил,

или R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик или

или R¹¹ и R³, R¹¹ и R⁷, или R¹¹ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -O-, -S-, -CH₂-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR¹³-, -OCH₂- и -СН₂О-,

R¹³ обозначает

водород,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила,

-Y- обозначает -CH₂-, -C(=O)-, -NR¹⁴-, -O-, -S-, -СН₂О-, -OCH₂- или -CH(OH)-,

R¹⁴ обозначает

водород,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

R¹⁷ обозначает водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил,

а также любой их диастереомер или энантиомер или любая их таутомерная форма, включая их смеси, или их фармацевтически приемлемая соль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

водород,

С_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила, С_5-8-циклоалкенила, галогена или гидроксила, или

R¹ и R² вместе образуют C_3-6-алкиленовый мостик или C_3-6-алкениленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-6-алкил или

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-8-алкил или

R¹ и R² вместе образуют C_3-6-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-8-алкил или

R¹ и R² вместе образуют C_4-5-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-6-алкил или

R¹ и R² вместе образуют C_4-5-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C_4-5-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₄-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₅-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения m равно 1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения n равно 1 или 2.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения n равно 1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х обозначает

где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны ранее для формулы (I).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения -Y- обозначает -O- или -S-.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения -Y- обозначает -O-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х обозначает

где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны ранее для формулы (I).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -NR¹⁵R¹⁶, -CF₃, -OCF₃ или нитрогруппы, где значения R¹⁵и R¹⁶ указаны для формулы (I),

- С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкилкарбонил, арил, гетероарил, С_3-8-циклоалканоил, С_1-6-алкилсульфонил или С_1-6-алкилсульфонил-О-, который необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена,

или R⁴ и R⁵ вместе образуют мостик -ОСН₂О-,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃,

- С_1-6-алкокси, 1,2,4-триазолила, циклопропаноила или С_1-6-алкилсульфонил-О-, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена,

или R⁴ и R⁵ вместе образуют мостик -ОСН₂О-,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃,

- -О-СН₃, 1,2,4-триазолила, -О-СН₂СН₃, или СН₃-сульфонил-О-, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃,

- -О-СН₃, -О-СН₂СН₃, или СН₃-сульфонил-О-, или

СF₃-сульфонил-О-,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹² обозначает водород или С_1-6-алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹² обозначает водород или метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹⁵ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹⁶ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения все R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ обозначают водород.

Соединения по настоящему изобретению могут быть хиральными, и предполагается, что любые энантиомеры, такие как разделенные, чистые или частично чистые энантиомеры или их рацемические смеси, входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Более того, если в молекуле имеется двойная связь, или полностью или частично насыщенная циклическая система, или более чем один центр асимметрии, или связь, вращение вокруг которой в молекуле ограничено, то могут быть получены диастереомеры. Предполагается, что любые диастереомеры, такие как разделенные, чистые или частично чистые диастереомеры или их смеси, входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Далее, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут находиться в различных таутомерных формах, и предполагается, что любые таутомерные формы, которые соединения способны образовать, входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Подобные соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммония или соли алкиламмония. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот. Отдельные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, фосфорную, серную, азотную кислоту и т.д. Отдельные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, этилендиаминтетрауксусную, гликолевую, п-аминобензойную, глютаминовую кислоты, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в публикации J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, которая приводится здесь для справки. Примеры солей с металлами включают соли лития, натрия, калия, магния и т.п. Примеры аммониевых и алкиламмониевых солей включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и т.п.

В качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей в настоящее изобретение включаются также гидраты, которые могут образовать соединения по настоящему изобретению.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве продуктов непосредственно при синтезе соединений. В качестве альтернативы свободное основание можно растворить в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, а соль выделить путем испарения растворителя или же с помощью другого способа разделения соли и растворителя.

Из соединений по настоящему изобретению можно образовать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями, используя методы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Подобные сольваты также входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Изобретение также охватывает пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые после введения пациенту, прежде чем стать активными фармакологическими веществами, претерпевают химическое превращение в метаболических процессах. В общем случае подобные пролекарства являются функциональными производными соединений по настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в требуемые соединения формулы (I). Обычные процедуры для выбора и получения подходящих производных пролекарства приводятся, например, в документе “Design of Prodrugs”, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Изобретение также охватывает активные метаболиты соединений по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению взаимодействуют с Н3-рецептором к гистамину и, следовательно, применимы для лечения широкого круга состояний и заболеваний, для которых благотворное влияние оказывают взаимодействия с Н3-рецептором к гистамину.

Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения касается соединения общей формулы (I), а также любого его диастереомера или энантиомера или его таутомерной формы, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли для использования в качестве фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или любой его диастереомер или энантиомер или ег

Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов

Патент 2366652