PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии

Патент 2366654

Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии (патент 2366654)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии

Иллюстрации

Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии (патент 2366654)
Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии (патент 2366654)
Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1:

где X представляет собой N или СН; R1 выбирают из группы, состоящей из OSO2CH3, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, COR4, CN, ОСF3, CF3, F, Cl, Br, I, CH(ОН)CF3, CH2SO2CF3, СН2SO2CH3, CH2CF3, СН2СОСН3, СН2СОСF3; R2 выбирают из группы, состоящей из CN, CF3, ОН, OR4, F, Cl, Br, I, CH3; R3 выбирают из группы, состоящей из C1-C4 алкилов, аллила, СН2СН2OСН3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, СН2CF3, 3,3,3-трифторпропила, 4,4,4-трифторбутила;

СН2СН2OH, СН2СН2СН2OH, СН2СН(ОН)СН3, СН2СН2СОСН3,

, ;

R4 выбирают из группы, состоящей из C1-С3 алкилов, CF3, CHF2, CH2F; при условии, что когда R1 представляет собой CN, ОСF3, СF3, F или Cl; Х не является СН, R2 не является F, Cl, Br, СН3, и R3 не является C1-С3 алкилом или аллилом; при условии, что когда R1 представляет собой СF3 или CN, Х не является СН, R2 не является F, Cl, Br, CH3, и R3 не является С1-С2 алкилом; при условии, что когда Х представляет собой N: R1 не является Cl, когда R2 представляет собой СН3, и R3 представляет собой СН2СН2OН; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, и

R3 представляет собой СН3; R1 не является F, когда R2 представляет собой CN, и R3 представляет собой СН3; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, и R3 представляет собой СН2СН2СН2OН; R1 не является Cl, когда R2 представляет собой Cl, и

R3 представляет собой СН2СН2OН; и при условии, что когда R1 представляет собой SO2R4, SO2NH2, SO2NHCH3 или SO2N(СН3)2; R2 не является ОН, и к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, к фармацевтической композиции, а также к способу лечения нарушений центральной нервной системы. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии. 5 н. и 38 з.п. ф-лы, 7 табл., 2 ил.

Реферат

Изобретение относится к новым модуляторам допаминовой нейротрансмиссии и, более конкретно, к новым 4-(орто, мета-дизамещенный фенил)-1-алкилпиперидинам и пиперазинам и их применению.

Допамин представляет собой нейротрансмиттер мозга. С момента его открытия, сделанного в 1950 гг., функция допамина в мозге интенсивно исследовалась. К настоящему моменту хорошо обосновано, что допамин является необходимым для нескольких аспектов функции мозга, включая двигательные, познавательные, сенсорные, эмоциональные функции и функции самоуправления (например, регулирование аппетита, температуры тела, сна). Таким образом, модулирование допаминергической функции может оказаться благоприятным для лечения широкого ряда нарушений, поражающих функции мозга. Действительно, лекарственные средства, которые воздействуют непосредственно или косвенно на центральные допаминовые рецепторы, обычно применяются при лечении неврологических и психиатрических нарушений, например, болезни Паркинсона и шизофрении. Однако доступные в настоящее время допаминергические фармацевтические препараты могут обладать серьезными побочными действиями. Например, известно, что антагонисты допамина индуцируют как двигательные (экстрапирамидальные побочные действия; EPS), так и психические побочные действия (например, ангедония, дисфория и ухудшение сознания) и известно, что допаминергические агонисты индуцируют дискинезии и психозы (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed./McGraw-Hill, USA. Chapter 18, p 407 - 416, Chapter 22, p 509-512, p 515-516). Подход, принятый многими исследователями для улучшения эффективности и снижения побочных действий допаминергических фармацевтических препаратов, заключается в разработке новых лигандов рецепторов допамина с селективностью к определенным подтипам рецепторов допамина или с региональной селективностью. Еще одним классом соединений, действующих через допаминовые системы мозга, являются допаминергические стабилизаторы, которые, как было показано, полезны для лечения как неврологических, так и психиатрических нарушений (A. Ekesbo, PhD Thesis, Uppsala University, Sweden: Functional consequences of dopaminergic degeneration; clinical and experimental studies using a novel stabilizer of dopaminergic systems: Ekesbo et al., (-) -OSU6162 inhibits levodopa-induced dyskinesias in a monkey model of Parkinson's disease, Neuroreport, 8,2567, 1997; Tedroff et al. Long- lasting improvement in motor function following (-) -OSU6162 in a patient with Huntington's disease. Neurology, 22; 53:1605-6, 1999; Gefvert O, et al., (-)-OSU6162 induces a rapid onset of antipsychotic effect after a single dose. A double-blind placebo-controlled pilot study. Scandinavian Society for Psychopharmacology, 41st Annual Meeting, Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry 54/2 93-94, April 2000: Carlsson et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 237, 2001; Carlsson et al. Current Medicinal Chemistry, 11,267,2004).

Другое допаминергическое соединение, которое упоминалось как системный стабилизатор допамина-серотонина, а также как частичный агонист рецептора DA D2, представляет собой недавно выпущенное на рынок антипсихотическое соединение арипипразол (Burris et al., Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2002). Кроме того, соединения, упоминаемые как допаминергические стабилизаторы, были описаны в W001/46145, W001/46146, Pettersson et al. The development of ACR16, A new class of dopaminergic stabilizers. Society for Neuroscience 32nd Annual Meeting, Abstract 2002, Vol. 28 part 1 1028, Orlando USA 2002, и Nyberg et al., Efficacy and tolerability of the new dopamine stabiliser ACR16 a randomised placebo-controlled add-on study in patients with schizophrenia 12th BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA, 7-13 February 2004, Davos, Switzerland.

Типичное фармакологическое действие, которое характерно для допаминергических стабилизаторов, как описано в W001/46145, W001/46146 и Pettersson et al., 2002, кратко можно суммировать следующим образом: 1) повышенный оборот допамина в концевых областях восходящего допаминергического проецирования в мозгу млекопитающих; 2) отсутствие или наличие только слабого поведенческого действия на обработанных иным образом крыс и 3) ингибирование поведенческого действия, индуцированного психостимулами или соединениями-психомиметиками у крыс. В настоящем изобретении эти факты упоминаются как профиль допаминергического стабилизатора.

Данное изобретение относится к области лечения млекопитающих, страдающих от нарушений ЦНС, на симптомы которых можно воздействовать допаминергическими функциями, где лечение включает введение указанному млекопитающему количества соединения нового типа, обладающего профилем допаминергического стабилизатора.

Соединения, принадлежащие к классу замещенных 4-фенил-N-алкилпиперидинов, были описаны ранее. Среди данных соединений некоторые являются неактивными в ЦНС, некоторые проявляют серотонергические или смешанные серотонергические/допаминергические фармакологические профили, тогда как некоторые представляют собой полные или частичные агонисты или антагонисты допаминового рецептора с высокой аффинностью в отношении рецепторов допамина.

В публикациях Costall et al. European J. Pharm. 31, 94, (1975) и Mewshaw et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8,295, (1998) сообщается о соединениях, которые представляют собой замещенные 4-фенилпиперазины, большинство из которых является 2-, 3- или 4-ОН фенилзамещенными и проявляет свойства агониста DA авторецептора. Fuller R. W. et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, (1981) описали замещенные пиперазины (например, 1-(мета-трифтор-метилфенил)пиперазин), которые, как сообщают, действуют в качестве агонистов серотонина и ингибируют повторное поглощение серотонина. Сравнительное действие на концентрацию 5-гидркосииндолуксусной кислоты в мозгу крысы под действием 1-(п-хлорфенол)пиперазина описано Fuller R. W. et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980). Fuller R. W. et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17,551, (1977) описывают сравнительное действие 1-(п-хлорфенол)пиперазина на концентрацию 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты в мозгу крысы.

Boissier J. et al., Chem Abstr. 61: 10691c, описали дизамещенные пиперазины. Сообщается, что соединения представляют собой адренолитики, антигипертензивные средства, усилители барбитуратов и депрессанты центральной нервной системы.

Были опубликованы данные о ряде различным образом замещенных пиперазинов в качестве лигандов рецепторов 5-HT1A, например Glennon R. A. et al., J. Med. Chem., 31,1968, (1988), Mokrosz, J. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 328,143-148 (1995), и van Steen B. J., J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Dukat M. -L., J. Med. Chem., 39,4017, (1996).

В патенте Великобритании GB2027703 описаны замещенные фенилпиперазины в качестве анальгетиков и психотропных агентов. В патенте Великобритании GB1560271 описаны пара-замещенные мета-трифторметилфенилпиперазины и их терапевтическое применение для нарушений ЦНС и сердечно-сосудистых нарушений. В патенте США US4202898 описаны замещенные фенилпиперазины для лечения тревожных состояний и депрессии. В патенте США US3326916 описаны различные N-алкилзамещенные 4-(3-трифторметил-фенил)пиперазины для лечения тревожных состояний и родственных психиатрических состояний. В патенте W09811068 описаны замещенные пиперазины в качестве селективного лиганда допамина D4 для применения при лечении тревожных состояний, депрессии, шизофрении, навязчивых идей, болезни Паркинсона, поздней дискинезии, тошноты и нарушений желудочно-кишечного тракта.

Известен ряд производных 4-фенилпиперидина. В EP0369887 описаны замещенные 4-(мета-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридины для лечения тревожных состояний. В WO00/03713 описан способ лечения шизофрении и других дисфункций допаминовой системы с использованием замещенных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов.

Glennon et al. (патент США 6057371) заявил способ лечения нарушения ЦНС, связанного с сигма-рецептором, включающий введение ариламинов, включая арилпиперидины, которые являются или незамещенными, или монозамещенными в арильном кольце. Соединения проявляют высокую аффинность связывания в отношении сигма-рецептора. В WO 91/095954 указано, что термин «высокая аффинность» предназначен для обозначения соединения, которое проявляет IC50 менее 100 нМ в анализе против 3H-DTG, описанном в публикации Weber et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83: 8784-8788). В частности, в WO 91/095954 описаны композиции, относящиеся к «открытию того факта, что некоторые фенилалкил-амины, аминотетралин, пиперазин, пиперидин и родственные производные проявляют высокое связывание с сигма-рецептором и неожиданно низкое связывание для рецепторов PCP и DA» (см. стр.11, строки 33-36).

Как в патенте WO 91/095954, так и в WO 93/00313 требуется, чтобы соединения обладали высокой аффинностью связывания в отношении сигма-рецептора, и не раскрыто, что соединения являются фармакологически активными в отсутствие аффинности в отношении сигма-рецептора. Кроме того, клинические исследования, в которых изучались свойства лигандов сигма-рецептора у пациентов с шизофренией, не привели к подтверждению ни антипсихотической активности, ни активности при любых других нарушениях ЦНС. Два из большинства интенсивно исследованных селективных антагонистов сигма-рецептора BW234U (Римказол (Rimcazole)) и BMY14802, оказались неудачными в клинических исследованиях на пациентах с шизофренией (Borison et al., 1991, Psychopharmacol Bull 27 (2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40).

В патенте США US4415736 описаны 4-(2,3-диметокси-фенил)-1-метил-4-пиперидинол (колонка 9, строки 18-19) в качестве синтетического интермедиата.

Кроме того, известно, что соединения формулы II (W001/46145) и III (W001/46146) обладают свойствами допаминергического стабилизатора.

Формула II Формула III

В формуле II;

X представляет собой, помимо прочего, CH, R1 выбирают из группы, состоящей из OSО2CF3, OSО2CH3, SOR3, SО2R3, COR3, CN, NО2, CONHR3, CF3 (при условии, что X представляет собой CH или C), F, Cl, Br, I (где R3 является таким, как определено далее);

R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C4 алкила, аллила, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-трифторпропила, 4,4,4-трифторбутила или -(CH2)-R4 (где R4 является таким, как определено далее);

R3 выбирают из группы, состоящей из C1-C3 алкила, CF3 или N(R2)2;

R4 выбирают из группы, состоящей из C3-C6 циклоалкила, 2-тетрагидрофурана, 3-тетрагидрофурана.

В формуле III X представляет собой, помимо прочего, CH, R1 выбирают из группы, состоящей из OSО2CF3, OSО2CH3, SOR7, SО2R7, COR7, CN, NО2, CONHR3, CF3, F, Cl, Br, I (где R3 является таким, как определено далее), 3-тиофена, 2-тиофена, 3-фурана, 2-фурана;

R2 выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH, NH2;

R3 и R4 независимо представляют собой H или C1-C4 алкил;

R5 выбирают из группы, состоящей из C1-C4 алкила, аллила, CH2SCH3, CH2CH2ОCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-трифторпропила, 4,4,4-трифторбутила или -(CH2)-R6;

R6 выбирают из группы, состоящей из C3-C6 циклоалкила, 2-тетрагидрофурана, 3-тетрагидрофурана;

R7 выбирают из группы, состоящей из C1-C3 алкила, CF3 или N(R4)2.

Однако, в патенте W001/46145 (формула II) описано только монозамещение арильного кольца и не проиллюстрировано орто-замещение. В патенте W001/46146 не описано 2,3-дизамещение арильного кольца, и можно видеть, что альтернативная модель замещения (например, 3,4-дизамещение, где в 4-положении находится атом галогена) является не столь эффективной как 2,3-дизамещение, раскрытое в настоящем изобретении.

Краткое изложение сущности изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в разработке новых фармацевтически активных соединений, особенно полезных для лечения нарушений центральной нервной системы, обладающих повышенной эффективностью в качестве допаминергических стабилизаторов.

Было установлено, что вещества согласно настоящему изобретению в тестах на крысах действуют предпочтительно на допаминергические системы мозга. Они оказывают действие на биохимические индексы мозга с характеристическими особенностями антагонистов допамина. Однако вещества согласно изобретению не показали или показали только ограниченные ингибирующие действия на спонтанное перемещение в широком диапазоне дозировки. Кроме того, вещества согласно изобретению могут индуцировать легкую поведенческую активацию, в частности, когда базовая линия локомоторной активности является низкой. Однако вещества по настоящему изобретению ингибируют поведенческую активацию, индуцированную психостимулянтами и психомиметиками.

Настоящее изобретение относится к новым 4-(орто, мета-дизамещенный фенил)-1-алкилпиперидинам и пиперазинам в виде свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и применению указанных соединений в терапии.

Конкретно, изобретение относится к соединению формулы 1:

где

X представляет собой N или CH;

R1 выбирают из группы, состоящей из OSО2CF3, OSО2CH3, NHSО2CH3, NHSО2CF3, SOR4, SО2R4, SО2NH2, SO2NHCH3, SО2N(CH3)2, COR4, CN, OCF3, SCF3, OCHF2, SCHF2, CF3, F, Cl, Br, I, NО2, SF5, SCN, OCN, OCOCF3, SCOCF3, OCOCH3, SCOCH3, CH(OH)CF3, CH(OH)CH3, CH2NО2, CH2CN, CH2SО2CF3, CH2SО2CH3, CH2CF3, CH2COCH3, CH2COCF3;

R2 выбирают из группы, состоящей из CN, CF3, OH, NH2, OR4, F, Cl, Br, I, CH3;

R3 выбирают из группы, состоящей из C1-C4 алкилов, аллила, CH2CH2ОCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, 3,3,3-трифторпропила, 4,4,4-трифторбутила; CH2CH2ОH, CH2CH2CH2ОH, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2COCH3,

R4 выбирают из группы, состоящей из C1-C3 алкилов, CF3, CHF2, CH2F, CN;

при условии, что когда R1 представляет собой CN, OCF3, OCHF2, SCF3, SCHF2, CF3, F или Cl; X не является CH, R2 не является F, Cl, Br, CH3, и R3 не является C1-C3 алкилом или аллилом;

при условии, что когда R1 представляет собой CF3 или CN, X не является CH, R2 не является F, Cl, Br, CH3, и R3 не является C1-C2 алкилом;

и при условии, что когда R1 представляет собой SО2R4, SО2NH2, SO2NHCH3 или SО2N(CH3)2; R2 не является OH

и его фармацевтически приемлемым солям.

В данной группе соединений R1 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, COCF3, CN, и CF3.

Как использовано в данном описании, термин C1-C4 алкил относится к алкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода, в любой изомерной форме. Различные углеродные фрагменты определены следующим образом: алкил относится к алифатическому углеводородному радикалу и включает разветвленные и неразветвленные формы, такие как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкил предпочтительно представляет собой этил или пропил. Термин "аллил" относится к группе -CH2-CH=CH2.

Присоединение двух заместителей в арильное кольцо таких соединений - одного в 2-положение, а другого в 3-положение - увеличивает их способность модулировать нейротрансмиссию допамина. Беспрецедентное увеличение эффективности данных 2,3-дизамещенных соединений по сравнению с моно-замещенными или 3,4-дизамещенными соединениями проиллюстрировано в таблицах 1 и 4.

Таблица 1Оцененные величины ED50 повышения DOPAC (3,4-дигидроксифенилуксусная кислота) в стриатуме крысы после системного введения тестируемого соединения. Способы и статистические расчеты см. в прилагаемых испытаниях.
Примеры ED50 DOPAC* мкмоль/кг Сравнительные примеры ED50 DOPAC*мкмоль/кг
Пример 1 28(25-32) Пример 6 в WO01/46145 82(71-102)
Пример 3 9,9(8,6-14)    
Пример 15 28(25-35)    
Пример 4 58(41-72)    
Пример 2 68(48-86) Пример 12 в WO01/46145 154(121-198)
Пример 17 84(54-124) Заявлено в WO01/46145 208(135-359)
Пример 7 9,7(7,5-12) Заявлено в WO01/46145 84(47-110)
Пример 9 1,9(1,5-2,3) Пример 9 в WO01/46146 40**(36-47)
Пример 10 6,2(5,2-7,8) Пример 43 в WO01/46146 35**(27-44)
Пример 11 3,5(2,2-5,5) Примеры 1 и 2 в патенте США 4415736 n.d.***
Пример 14 2,4(1,9-2,8)    
12(9,5-14)    
* в оценках ED50 максимальный эффект был ограничен 350 - 400% от контроля. ** в оценках ED50 максимальный эффект был установлен как 200% от контроля. *** n.d. Не определяли; Величину ED50 было невозможно рассчитать, поскольку для соединения не достигались достаточно высокие уровни DOPAC после введения 100 мкмоль/кг.

Одна из задач настоящего изобретения заключается в разработке новых соединений для терапевтического применения и более конкретно соединений для модулирования допаминергической системы в мозгу млекопитающих, включая мозг человека.

Другая задача настоящего изобретения заключается в создании соединений, обладающих терапевтическим действием при пероральном введении.

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 4-(орто, мета-дизамещенный фенил)-1-алкилпперидинам (т.е. соединениям формулы 1, в которой Х= CH):

и их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.

В данной группе соединений R1 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из OSО2CF3, OSО2CH3, SО2CH3, SО2CF3, COCH3, COCF3, CN, и CF3. Более предпочтительно R1 выбирают из группы, состоящей из OSO2CH3, SO2CH3 и SO2CF3.

В одном варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из F (при условии, что R1 не представляет собой CN или CF3), Cl (при условии, что R1 не представляет собой CN или CF3) и OH (при условии, что R1 не представляет собой SO2CH3 или SO2CF3). В другом варианте осуществления R3 выбирают из группы, состоящей из н-пропила и этила. Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются те, в которых R2 представляет собой F, и R3 выбирают из группы, состоящей из н-пропила и этила. Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых R1 представляет собой SО2CH3, R2 представляет собой F, и R3 выбирают из группы, состоящей из н-пропила и этила.

Предпочтительные структуры представляют собой:

4-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1-пропилпиперидин

1-этил-4-(3-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин

4-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1-(2-метоксиэтил)пиперидин

1-аллил-4-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин

2-фтор-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенол

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-фторфенол

2-фтор-6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенол

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-фторфенол

2-фтор-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)анилин

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-фторанилин

2-фтор-6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]анилин

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-фторанилин

2-фтор-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-фторбензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-фторбензонитрил

4-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]-1-пропилпиперидин

1-аллил-4-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперидин

4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-пропилпиперидин

1-аллил-4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]пиперидин

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)фенол

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)фенол

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-(трифторметил)фенол

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)фенол

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)анилин

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)анилин

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-(трифторметил)анилин

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)анилин

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)бензонитрил

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)бензонитрил

4-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-пропилпиперидин

1-аллил-4-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперидин

1-[2-метил-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил]этанон

1-{3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-метилфенил}этанон

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил]этанон

1-[2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]этанон

1-{2-фтор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}этанон

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]этанон

2-ацетил-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-ацетил-6-(1-этилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-ацетил-6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]бензонитрил

2-ацетил-6-(1-аллилпиперидин-4-ил)бензонитрил

1-[2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-[2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-{2-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}этанон

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-хлорфенил]этанон

2-метил-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метилфенилметансульфонат

3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-метилфенилметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-метилфенилметансульфонат

2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенилметансульфонат

2-фтор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенилметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-фторфенилметансульфонат

2-циано-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

2-циано-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

2-циано-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенилметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-цианофенилметансульфонат

2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

2-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенилметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-хлорфенилметансульфонат

4-[2-метил-3-(метилсульфонил)фенил]-1-пропилпиперидин

1-этил-4-[2-метил-3-(метилсульфонил)фенил]пиперидин

1-(2-метоксиэтил)-4-[2-метил-3-(метилсульфонил)фенил]пиперидин

1-аллил-4-[2-метил-3-(метилсульфонил)фенил]пиперидин

4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-пропилпиперидин

1-этил-4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]пиперидин

4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-метоксиэтил)пиперидин

1-аллил-4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]пиперидин

2-(метилсульфонил)-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-(метилсульфонил)бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил

4-[2-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-пропилпиперидин

4-[2-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-этилпиперидин

4-[2-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-метоксиэтил)пиперидин

1-аллил-4-[2-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]пиперидин

4-(2-метил)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-пропилпиперидин

1-этил-4-{2-метил-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}пиперидин

1-(2-метоксиэтил)-4-(2-метил-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}пиперидин

1-аллил-4-{2-метил-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}пиперидин

4-{2-фтор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-пропилпиперидин

1-этил-4-{2-фтор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}пиперидин

4-{(2-фтор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-(2-метоксиэтил)пиперидин

1-аллил-4-{2-фтор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}пиперидин

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-[(трифторметил)сульфонил]бензонитрил

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-[(трифторметил)сульфонил]бензонитрил

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-[(трифторметил)сульфонил]бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-[(трифторметил)сульфонил]бензонитрил

4-{2-хлор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-пропилпиперидин

4-{2-хлор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-этилпиперидин

4-{2-хлор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-(2-метоксиэтил)пиперидин

1-аллил-4-{2-хлор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}пиперидин

2-метил-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метилфенилтрифторметансульфонат

3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-метилфенилтрифторметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-метилфенилтрифторметансульфонат

2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенилтрифторметансульфонат

2-фтор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенилтрифторметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-фторфенилтрифторметансульфонат

2-циано-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

2-циано-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

2-циано-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенилтрифторметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-цианофенилтрифторметансульфонат

2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

2-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенилтрифторметансульфонат

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-хлорфенилтрифторметансульфонат

4-[3-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-пропилпиперидин

4-[3-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-этилпиперидин

4-[3-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-(2-метоксиэтил)пиперидин

1-аллил-4-[3-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин

2-хлор-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенол

2-хлор-6-(1-этилпиперидин-4-ил)фенол

2-хлор-6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенол

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-хлорфенол

2-хлор-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)анилин

2-хлор-6-(1-этилпиперидин-4-ил)анилин

2-хлор-6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]анилин

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-хлоранилин

2-хлор-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-хлор-6-(1-этилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-хлорбензонитрил

2-(дифторметокси)-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенол

2-(дифторметокси)-6-(1-этилпиперидин-4-ил)фенол

2-(дифторметокси)-6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенол

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(дифторметокси)фенол

2-(дифторметокси)-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)анилин

2-(дифторметокси)-6-(1-этилпиперидин-4-ил)анилин

2-(дифторметокси)-6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]анилин

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(дифторметокси)анилин

2-(дифторметокси)-6-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-(дифторметокси)-6-(1-этилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(дифторметокси)бензонитрил

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)фенол

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)фенол

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-(трифторметокси)фенол

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)фенол

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)анилин

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)анилин

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-(трифторметокси)анилин

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)анилин

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)бензонитрил

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметокси)бензонитрил

2,2,2-трифтор-1-[2-метил-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил]-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-трифтор-1-{3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-метилфенил}этанон

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил]-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-трифтор-1-{2-фтор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}этанон

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторэтанон

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторацетил)бензонитрил

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторацетил)бензонитрил

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-(трифторацетил)бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(трифторацетил)бензонитрил

1-[2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанон

1-[2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанон

1-(2-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил)-2,2,2-трифторэтанон

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-хлорфенил]-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-трифтор-1-[2-метил-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанол

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил]-2,2,2-трифторэтанол

2,2,2-трифтор-1-{3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-метилфенил}этанол

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-метилфенил]-2,2,2-трифторэтанол

2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанол

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторэтанол

2,2,2-трифтор-1-{2-фтор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}этанол

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторэтанол

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензонитрил

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензонитрил

2-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензонитрил

2-(1-аллилпиперидин-4-ил)-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензонитрил

1-[2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол

1-[2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол

1-{2-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}-2,2,2-трифторэтанол

1-[3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-хлорфенил]-2,2,2-трифторэтанол

2-метил-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-метилбензонитрил

2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-фторбензонитрил

2-гидрокси-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-гидроксибензонитрил

2-гидрокси-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]бензонитрил

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-гидроксибензонитрил

2-амино-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-амино-3-(1-этилпиперидин-4-ил)бензонитрил

2-амино-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]бензонитрил

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-аминобензонитрил

3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фталонитрил

3-(1-этилпиперидин-4-ил)фталонитрил

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)фталонитрил

2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

3-(1-аллилпиперидин-4-ил)-2-хлорбензонитрил.

Наиболее предпочтительными структурами в данном классе являются:

2-(1-этилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)фенол

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]этанон

1-[2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенилметансульфонат

2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

1-этил-4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]пиперидин

4-[2-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-этилпиперидин

1-этил-4-{2-фтор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}пиперидин

4-{2-хлор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-этилпиперидин

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенилтрифторметансульфонат

2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторэтанон

1-[2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанон

1-[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторэтанол

1-[2-хлор-3-(1-этилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол

3-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-гидроксибензонитрил

2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-6-(трифторметил)фенол

1-[2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-[2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилметансульфонат

4-[2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-пропилпиперидин

4-[2-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]-1-пропилпиперидин

4-{2-фтор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-пропилпиперидин

4-{2-хлор-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}-1-пропилпиперидин

2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенилтрифторметансульфонат

2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанон

1-[2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанон

2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]этанол

1-[2-хлор-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол

2-гидрокси-3-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензонитрил

Во втором варианте осуществления изобретение относится к 4-(орто, мета-дизамещенный фенил)-1-алкилпиперазинам, т.е. соединениям формулы 1, в которых X = N):

и их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.

В данной группе соединений R1 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из OSО2CF3, OSО2CH3, SО2CH3, SО2CF3, COCH3, COCF3, CN, и CF3. Более предпочтительно R1 выбирают из группы, состоящей из OSO2CH3, SO2CH3 и SO2CF3.

В одном варианте осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из F, Cl и OH (при условии, что R1 не представляет собой SО2CH3, SО2CF3). В другом варианте осуществления R3 выбирают из группы, состоящей из н-пропила и этила. Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются те, в которых R2 представляет собой F, и R3 выбирают из группы, состоящей из н-пропила и этила. Дальнейшими предпочтительными соединениями являются те, в которых R1 представляет собой CF3, R2 представляет собой F, и R3 выбирают из группы, состоящей из н-пропила и этила.

Предпочтительные структуры представляют собой:

1-(3-фтор-2-метилфенил)-4-пропилпиперазин

1-этил-4-(3-фтор-2-метилфенил)пиперазин

1-(3-фтор-2-метилфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин

1-аллил-4-(3-фтор-2-метилфенил)пиперазин

1-(2,3-дифторфенил)-4-пропилпиперазин

1-(2,3-дифторфенил)-4-этилпиперазин

1-(2,3-дифторфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин

1-аллил-4-(2,3-дифторфенил)пиперазин

1-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-пропилпиперазин

1-этил-4-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперазин

1-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-(2-метоксиэтил)пиперазин

1-аллил-4-[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]пиперазин

2-фтор-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенол

2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-фторфенол

2-фтор-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенол

2-(4-аллилпиперазин-1-ил)-6-фторфенол

2-фтор-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)анилин

2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-фторанилин

2-фтор-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]анилин

2-(4-аллилпиперазин-1-ил)-6-фторанилин

2-фтор-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензонитрил

2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-фторбензонитрил

2-фтор-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензонитрил

2-(4-аллилпиперазин-1-ил)-6-фторбензонитрил

1-(2-хлор-3-фторфенил)-4-пропилпиперазин

1-(2-хлор-3-фторфенил)-4-этилпиперазин

1-(2-хлор-3-фторфенил)-4-(2-метоксиэтил)пиперазин

1-аллил-4-(2-хлор-3-фторфенил)пиперазин

1-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]-4-пропилпиперазин

1-этил-4-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперазин

1-(2-метоксиэтил)-4-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперазин

1-аллил-4-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]пиперазин

1-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-пропилпиперазин

1-этил-4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин

1-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-(2-метоксиэтил)пиперазин

1-аллил-4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин

2-(4-пропилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)фенол

2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)фенол

2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-(трифторметил)фенол

2-(4-аллилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)фенол

2-(4-пропилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)анилин

2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)анилин

2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-(трифторметил)анилин

2-(4-аллилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)анилин

2-(4-пропилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)бензонитрил

2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)бензонитрил

2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-(трифторметил)бензонитрил

2-(4-аллилпиперазин-1-ил)-6-(трифторметил)бензонитрил

1-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-пропилпиперазин

1-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-этилпиперазин

1-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-(2-меток