Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства

Литийсодержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства

Реферат

Изобретение относится к области получения фармацевтических средств, которые могут быть использованы для терапии сосудистых заболеваний. Существует значительная потребность в разработке новых эффективных методов профилактики и лечения инсульта, которые обеспечивают высокую эффективность и безопасность лечения.

Внимание ученых в последние годы привлекает литий, соли которого используются для лечения биполярного расстройства, как описано, например, в US 20050233010, ЕР 1737473. Способы приготовления литийсодержащих средств описаны в ЕР 0289204 (соли с С18-С22 полиненасыщенными кислотами), US 20020172727 (литиевые соли в обязательном количестве не менее 500 mg/g, такие как карбонат, ацетат, глутамат, тионат, сульфат, в форме таблеток, только для приема один раз в день) и US 20040241252 (лития карбонат). Основными недостатками терапии известными литийсодержащими препаратами являются низкая биодоступность используемых препаратов, наряду с высокой дозировкой, что приводит к высокой токсичности данного вида терапии.

Известно использование литиевых солей в составе многокомпонентных препаратов с противоопухолевой, антидепрессивной и антиаритмической активностью (RU 2151596, RU 2152787, RU 2050852, ЕР 0723451). Известно применение литиевых солей в составе препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний (US 20070298129, US 20070049565, ЕР 0730463). Известно использование для лечения биполярного расстройства (препарат, содержащий цитрат или карбонат лития в комбинации с психоактивным веществом, US 20050233010, ЕР 1737473). Известен препарат с ноотропной активностью, содержащий диметофосфон (15 мас.%) и карбонат лития (RU 2322240). Однако в известных средствах литий является вспомогательным компонентом, причем эти средства не направлены на профилактику или лечение инсульта и содержат, как правило, большие и, следовательно, высокотоксические суточные дозы лития.

Были проведены исследования, направленные на изучение возможности использования литиевых солей для лечения инсульта. Например, описано нейропротективное влияние литиевой соли гаммаоксимасляной кислоты при ишемии мозга при внутрибрюшинном введении высоких доз препарата. Минимальная активная доза составила 100 мг/кг (Иванова И.А., Бобков Ю.Г, Лосев А.С. Изучение антигипоксического действия оксибутирата лития на модели ишемии мозга. Бюллетень экспер. биол. и мед. 1985; 9:319-322). В этой работе не проводилось прямое исследование моделей ишемии, а изучались изменения биохимии мозга в зависимости от приема препарата. Кроме того, гаммаоксимасляная кислота и ее соли являются сильнодействующими препаратами с ярко выраженым антипсихотическим эффектом.

Описано также использование комбинации ингибитора АПФ каптоприла с литием в качестве вспомогательного компонента для предотвращения инсульта у гипертонических моделей крыс (Xu J., Scholz A., Rosch N., Blume A., Unger Т., Kreutz R., Culman J., Gohike P. Low-dose lithium combined with captopril prevents stroke and improves survival in salt-loaded, stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2005 Dec; 23(12):2277-85).

Наиболее близким к предложенному техническому решению является средство для внутривенного введения, содержащее хлорид лития с уровнем дозы 0.5-3.0 mEq/кг, применявшееся в исследованиии экспериментальных животных с моделью инсульта (Ren М., Senatorov V.V., Chen R-W, Chuang D-M. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. ProcNatl Acad Sci USA. 2003; 100:6210-6215). Однако хлорид лития обладает низкой биодоступностью, из-за чего его эффективность для лечения и профилактики инсультов является недостаточной.

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтического средства, обладающего повышенной эффективностью, а также метода лечения инсультов при приеме низких доз предлагаемого средства.

Поставленная задача решается описываемым средством для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний, содержащим соль лития, в которой катион связан с анионом органической кислоты, выбранным из группы: адипат, аспартат, бензоат, гаммалиноленат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, салицилат, цитрат.

Предпочительно средство дополнительно содержит соединение селена, выбранное из группы: селеноцистеин, селенометионин, селенит натрия, спирулин-селена при массовом соотношении солей лития к соединениям селена, равном (1-100):1.

Средство, как правило, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно средство дополнительно содержит витамин Е или витамин С при массовом соотношении солей лития к соответствующему витамину, равном (1-100):1. Предпочтительно средство выполнено в дозированной форме, причем суточная доза составляет 50-1000 мкг из расчета на элементарный литий.

Средство может быть выполнено в виде раствора или спрея, или капсул, или таблеток, или драже, или свечей или в виде трансдермальной системы и снабжено упаковкой и инструкцией по его применению. Средство может быть выполнено в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение лития в течение 8-24 часов.

Поставленная задача решается также описываемым способом лечения и/или профилактики цереброваскулярных заболеваний, из группы: ишемический инсульт мозга, геморрагический инсульт мозга, спинальный инсульт, тромбоэмболические заболевания сосудов, последствия черепно-мозговых травм, отличающимся тем, что вводят средство, охарактеризованное в пунктах 1-7, из расчета суточной дозы в пересчете на элементарный литий, равной 1-20 мкг на 1 кг.

Средство может быть введено пациенту перорально, или интраназально, или ректально, или внутривенно, или трансдермально. Предпочтительно средство вводят в количестве, равном 1/3 суточной дозы с интервалом в 4-8 часов.

Охарактеризованное выше средство обладает высокой биодоступностью и эффективно при лечении заявленных заболеваний по следующим причинам.

Биохимические исследования, проведенные на крысах, показали, что литий предотвращает апоптоз зрелых клеток мозжечка и продлевает жизненный цикл ГАМК-содержащих нейронов мозжечка и коры головного мозга посредством ингибирования глутаматной эксайтотоксичности и активации сигнальных путей клеточного выживания.

Наши исследования показали, что низкие дозы лития не являются токсичными, но приводят к терапевтически значимым эффектам при неврологических проблемах. Во-первых, было установлено, что инсульт-модели животных и пациенты, претерпевшие инсульт, характеризуются пониженными уровнями лития в плазме крови по сравнению со здоровыми донорами. Во-вторых, проведенные нами эксперименты на животных показывают, что препараты, содержащие органические соли лития (в частности, литий глюконат) в достаточно низких дозах (0.01-0.03 mM/L), обладают отчетливыми физиологическими эффектами. Низкие, но регулярные дозы глюконата лития увеличивают поисковую активность крыс, что свидетельствует о благоприятном влиянии лития на функционирование коры головного мозга.

Было также установлено, что, несмотря на низкие дозы литиевых препаратов, содержание лития увеличивается во фронтальных долях, а также в других регионах головного мозга. Выживаемость крыс после искусственно вызванной ишемии головного мозга (путем окклюзии двух сонных артерий) значительно повышалась у крыс, получавших литиевые препараты.

В предпочтительном варианте реализации заявленное средство включает второй эффективный компонент - биоусвояемое производное селена. Наши данные, наряду с данными фундаментальных исследований биохимии и молекулярной биологии микроэлементов, указывают на высокий нейропротекторный эффект при совместном использовании лития и селена и на положительное воздействие на цереброваскулярную систему. Установлено, что усиление терапевтического эффекта литиевых солей за счет введения соединения селена достигается в широком диапазоне массовых соотношений лития к селену, равных (1-100):1. При этом эффект является очевидно синергическим.

Присутствие соединений селена в заявленном средстве повышает эффективность воздействия лития на активность коры головного мозга, а также выполняет при этом присущие селену биологические функции, такие как регуляция антиоксидантных процессов в ЦНС, ингибирование апоптоза, антиишемическое и ангиогенное воздействие, торможение аутоиммуных процессов.

Присутствие витаминов в заявленном средстве повышает его биодоступность и усиливает антиоксидантные свойства.

Предлагаемое средство выполняется в различных формах, подразумевающих различные способы назначения путем перорального приема, подъязычного приема, назальных капель, ректальных или влагалищных суппозиториев, а также путем парентерального употребления (например, внутримышечных, интраперитонеальных, внутривенных или подкожных инъекций или имплантов). Композиции, содержащие носитель, могут быть выполнены в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, растворов и суспензий, суппозиториев, ингаляций или парентеральных введений.

Высокую эффективность показало средство, выполненное в виде трансдермальной системы, такой как пластырь для приклеивания на кожу. Трансдермальная терапевтическая система состоит, как правило, из наружного слоя полиэтилена низкой плотности, адгезивного полимерного слоя для крепления на коже, подложки, содержащей эффективные компоненты, и защитной пленки, предназначенной для хранения. Специалисты могут использовать известные способы приготовления трансдермальных терапевтических систем, описанные в патентной литературе.

В случае твердых форм препарата средство включает эффективные компоненты, предлагаемые в настоящем изобретении, а также, по крайней мере, один из фармацевтически известных наполнителей, таких как тальк (гидроксисиликат магния), сахароза, кукурузный крахмал, лактоза, сорбитол, стеарат магния, титана диоксид и др. Смесь активного начала и наполнителя может быть спрессована, гранулирована или растворена с последующим удалением растворителя путем сушки. Медленное рассасывание твердой формы может быть обеспечено с использованием осмотических полимеров. После того как твердая форма подвергается воздействию водной среды, данный вид полимеров разбухает и способствует медленному выделению эффективных компонентов путем осмоса. В случае жидких форм препарата могут быть использованы водные растворы, сиропы, суспензии в воде или растительных маслах. Ингаляционные формы препаратов, соответствующие данному изобретению, также могут включать растворы, суспензии в воде, в масле или в других фармацевтически приемлемых органических растворителях, наряду с порошковыми формами препарата.

В соответствии с настоящим изобретением полученное средство может быть использовано для профилактики и лечения инсульта, реабилитации после инсульта, а также для профилактики и лечения других цереброваскулярных тромбоэмболических заболеваний. Цереброваскулярные тромбоэмболии или расстройства включают, но не ограничиваются инсультом ствола головного мозга (диагноз по МКБ G46.3*, включая диагнозы I60-I69), инсультом мозжечка (МКБ G46.4*), недифференцированными внутрицеребральными кровоизлияниями (МКБ I61.9), а также другими цереброваскулярными заболеваниями (МКБ диагнозы I64, I67.9, I69.4, O99.4, Р52.4).

Нами подобраны экспериментально, с одной стороны, терапевтически значимые концентрации заявленного средства в плазме крови, а с другой стороны, концентрации ниже уровня токсичности. Эффект может быть достигнут либо путем многократного приема малых доз препарата в течение дня, либо с использованием медленно рассасывающихся форм фармацевтического средства.

Например, реализация препарата для трехкратного приема может быть осуществлена следующим образом: 1/3 суточной дозы каждого компонента присутствует в однократной дозе средства фиксированного состава. Через 4-8 часов принимается вторая доза, а затем через 4-8 часов - третья доза. Ко времени приема третьей или возможной четвертой дозы вышедший на плато стационарный уровень лития, являющегося основным действующим началом средства, будет достигнут.

КОНКРЕТНЫЕ ПРИМЕРЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приводимые далее примеры не ограничивают применимость данного изобретения, а только иллюстрируют различные варианты его реализации.

Пример 1

Таблетки по 500 мг в блистерной упаковке для употребления один раз в сутки. В каждой таблетке содержится 300 мкг лития цитрата, 50 мкг селенометионина и 50 мкг токоферола ацетата. Показания: профилактика инсульта и повторного инсульта. Приготовление: приготовляются навески исходных компонентов на аналитических весах с точностью не менее 0.00001 г. 3000 мкг лития цитрата перетираются с 500 мкг селенометионина и 500 мкг токоферола ацетата. Затем постепенно добавляются 3900 мг кукурузного крахмала и 100 мг тонкоизмельченного кремния диоксида. Приводимые количества рассчитаны на приготовление 10 таблеток по 500 мг. Таблетки прессуются посредством механического пресса и покрываются микрокристаллической целлюлозой для медленного растворения таблетки.

Пример 2

Таблетки по 500 мг в блистерной упаковке для употребления два раза в сутки. В каждой таблетке содержится 150 мкг лития цитрата, 20 мкг селенометионина и 25 мкг токоферола ацетата. Приготовляются навески исходных компонентов на аналитических весах с точностью не менее 0.00001 г. 1500 мкг лития цитрата перетираются с 200 мкг селенометионина и 250 мкг токоферола ацетата. Затем постепенно добавляются 3900 мг кукурузного крахмала и 100 мг тонкоизмельченного кремния диоксида. Данные количества рассчитаны на приготовление 10 таблеток. Таблетки прессуются посредством механического пресса и покрываются микрокристаллической целлюлозой для медленного растворения таблетки.

Пример 3

Таблетки по 500 мг в блистерной упаковке для употребления два раза в сутки. Показания: профилактика инсульта и нейродегенеративных заболеваний. Приготовление: 1500 мкг лития глюконата перетираются с 3950 мг кукурузного крахмала и 50 мг тонкоизмельченного кремния диоксида. Смесь разделяется на 10 частей по 500 мг, и каждая часть прессуется в таблетку, которая затем покрывается микрокристаллической целлюлозой.

Пример 4

Биологически активная добавка (БАД) для профилактики инсульта в форме ампул для питья. Каждая ампула рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 5 мл препарата. 300 мкг лития никотината растворяются в 50 мл очищенной воды и добавляется 500 мкг ультратонкоизмельченного селенометионина. Полученный раствор взбалтывается и распределяется на 10 ампул по 5 мл.

Пример 5

БАД для реабилитации после инсульта в форме ампул для питья. Каждая ампула рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 10 мл препарата. 21 мг ультратонкоизмельченного лития глюконата растворяются в 100 мл очищенной воды и разливаются на 10 ампул по 10 мл.

Данный пример был опробован на экспериментальных моделях животных с искусственно вызванной окклюзией сосудов. Была проведена серия экспериментов на белых крысах 200-250 г после ишемии головного мозга. У крыс, получавших глюконат лития в течение 1 месяца, повышалась горизонтальная двигательная активность, о чем свидетельствует число заходов в освещенные и неосвещенные квадраты в тесте «открытое поле» по сравнению с исходным уровнем и аналогичными показателями в группе контроля. Полученные данные говорят об усилении ориентировочно-исследовательского поведения и являются указанием на уменьшение ишемии и улучшение мозгового кровообращения. В тесте «открытое поле» животные, получавшие глюконат лития, показали более высокую двигательную активность по числу посещенных внутренних квадратов (р=0,002), а также по общему числу посещенных квадратов (р=0,0003).

Неврологический статус и выживаемость крыс в первые сутки после воспроизведения ишемии мозга не имели значимых различий у животных исследуемых групп. В течение последующих 3-5 дней произошло нарастание неврологического дефицита и снижение выживаемости у крыс в группе контроля. В то же время у животных, получавших литий, на 5 день после ишемии мозга неврологический дефицит был значимо ниже по сравнению с контролем (р=0,007), а выживаемость была значимо выше в сравнении с контрольной группой (р=0,034; двусторонний точный критерий Фишера). Усиление горизонтальной активности в тесте «открытое поле» у животных, получавших литий, коррелировало с выраженным уменьшением неврологического дефицита на 5 сутки после перенесенной ишемии мозга.

Неврологический дефицит. Неврологический дефицит у животных оценивали по шкале Stroke-index McGraw в модификации Ганнушкиной (Ганнушкина И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга. М., 1977. С.224). Тяжесть состояния оценивалась по сумме соответствующих баллов.

Тест с наклонной проволочной платформой. Этот тест применяется у крыс и мышей для оценки общей мышечной силы. Использовалась платформа 29*30 см, вращающаяся от 0 до 90 градусов.

Тест удержания равновесия на горизонтальном стержне. Этот тест является показателем состояния вестибулярной системы, мышечная сила также важна для выполнения этого теста при нарушении равновесия.

Оценка исследовательского поведения, методика открытого поля. Данный методический подход впервые был предложен Hall (Hall C.S. The method of open field // J.Comparative Psychology. - 1934. - N18. - P.385-403), который помещал крыс в широкий манеж («открытое поле») для изучения их двигательной активности и эмоционального статуса. Нами использовалась методика изучения поведения животных в тесте «открытое поле» и в форме т.н. «доски с отверстиями» - элементарного устройства для изучения спонтанной исследовательской деятельности мелких лабораторных животных в незнакомом пространстве.

Пример 6

БАД для реабилитации после инсульта в форме ампул для питья. Каждая ампула рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 10 мл препарата. 29 мг лития цитрата растворяются в 10 мл очищенной воды.

Данный пример был опробован на экспериментальных моделях животных с искусственно вызванной окклюзией сосудов. На фоне применения цитрата лития в течение 1 месяца не отмечалось снижения двигательной активности в тесте «открытое поле» в отличие от контрольной группы, характеризовавшейся прогрессивным снижением двигательной активности. Положительные изменения были отмечены при оценке неврологического статуса и выживаемости животных после двусторонней хронической окклюзии общих сонных артерий.

Пример 7

БАД для реабилитации после инсульта в форме ампул для питья. Каждая ампула рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 10 мл препарата. 29 мг измельченного лития цитрата растворяются в 10 мл очищенной воды.

На фоне применения цитрата лития в течение 1 месяца нами выявлены следующие изменения. В отличие от контроля у животных, получавших цитрат лития, не отмечалось снижения двигательной активности в тесте «открытое поле». Важные изменения были отмечены при оценке неврологического статуса и выживаемости животных после двусторонней хронической окклюзии общих сонных артерий. Нами показано, что уровень неврологического дефицита был значимо ниже у крыс, получавших глюконат лития в течение 1 месяца (р=0.04). Выживаемость также была выше у крыс, получавших глюконат лития (р<0.05).

Пример 8

Фармацевтическое средство для восстановления после инсульта, в котором литиевый и селеновый компоненты находятся в двух отдельных дозированных формах, рассчитанных на прием один раз в сутки. Первая дозированная форма: 30 мг тонкоизмельченного селенометионина разводятся в 1 мл растительного масла и помещаются в капсулу с рассасываемой оболочкой. Второй дозированной формой является ампульная форма, включающая 10 мл состава для питья, приготовленного путем растворения 29 мг лития цитрата в 10 мл очищенной воды. Сначала принимается капсула с селеновым компонентом.

Данный пример был опробован на крысах с моделью ишемии. На фоне применения смеси селенометионина и цитрата лития в течение 1 месяца отмечалось повышение двигательной активности в тесте «открытое поле». Важные изменения в динамике применения смеси селенометионина и цитрата лития были отмечены при оценке неврологического статуса и выживаемости животных после двусторонней хронической окклюзии общих сонных артерий. Выживаемость животных существенно повысилась по сравнению с контролем (р=0.027). Уровень неврологического дефицита был значимо ниже у крыс, получавших средство в течение 1 месяца (р=0,023), а максимальная выживаемость была также выше (р=0.036). По сравнению со средством примера 7 (монотерапия цитратом лития) использование смеси цитрата лития с селенометионином приводило к уменьшению неврологического дефицита по шкале Ганнушкиной (Р<0.05) и увеличило выживаемость животных на 20%.

Пример 9.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь по одной чайной ложке 2 раза в сутки. Каждые 500 мг порошка используются для приготовления 5 мл суспензии. Показания: профилактика инсульта. Порошок приготовляется путем тщательного перетирания 150 мкг лития цитрата, 20 мкг селенометионина, 50 мг аскорбиновой кислоты, 50 мг ксантановой смолы, 350 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 5 мг кремния диоксида, 45 мг янтарной кислоты. 500 мг порошка разводятся в 5 мл воды.

Другие исследованные нами составы в объеме заявленной совокупности признаков сведены в таблицу.

Соли лития	Соединение селена	Витамин	Носитель	Масс. соотн. Li:Se	Масс. соотн. Li: витамин	Суточная доза (элементарный литий)
Li-никотинат	-	-	вода	-	-	200 мкг
Li-никотинат	селеноцистеин	-	вода	20:1	-	100 мкг
Li-оротат	Селенит натрия	Витамин С	вода	20:1	40:1	200 мкг
Li-глюконат	Селенит натрия	Витамин С	вода	20:1	40:1	200 мкг
Li-цитрат	Селенит натрия	Витамин С	вода	10:1	20:1	200 мкг
Li-адипат	-	-	раст. масло	-	-	250 мкг
Li-глюконат	Спирулин селен	Витамин С, Витамин Е	крахмал	100:1	100:1	200 мкг
Li-адипат	Селенит натрия	Витамин Е	крахмал	20:1	20:1	250 мкг
Li-салицилат	Спирулин селен	Витамин Е	крахмал	20:1	20:1	350 мкг
Li-глюконат	селеноцистеин	Витамин Е	крахмал	10:1	20:1	650 мкг

Указанные в таблице средства были испытаны также, как в примерах 5-8, и показали аналогичную терапевтическую активность. Была проведена серия экспериментов на белых крысах, препараты вводились перорально и трансдермально. Было также проведено пероральное лечение белых крыс, перенесших ишемию мозга, указанными в таблице средствами.

Для перорального приема использовалось фармацевтическое средство в виде единой лекарственной формы или в виде отдельных лекарственных форм. Например, когда литиевый компонент и два других эффективных компонента объединены в единую лекарственную форму или когда каждый из активных компонентов дозировался в режиме, соотвествующем частоте приема препарата (то есть один раз в день, два раза в день, три раза в день и т.д.). Когда три компонента были представлены в виде отдельных лекарственных форм, то деление суточной дозы каждого отдельного компонента проводилось в соответствии с суточными дозами.

Как показали наши исследования, выбранные нами органические соли лития с высокой биодоступностью, такие как лития адипат, лития аспартат, лития бензоат, лития гаммалиноленат, лития глицинат, лития глюконат, лития никотинат, лития оротат, лития салицилат, лития цитрат, позволяют осуществить разные методы введения солей лития, причем в количествах намного ниже токсикологического порога и без проявления побочных эффектов. Особенно эффективным является использование соли лития в сочетании с селенсодержащим компонентом в широком диапазоне массовых соотношений лития к селену (1-100:1). Соответствующие дозы заявленного средства выбираются в зависимости от конкретной цели (профилактика или лечение, вид заболевания и т.д.), возрастной группы пациентов и планируемого режима профилактики или терапии.

1. Средство для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний, содержащее соль лития, отличающееся тем, что катион лития в соли связан с анионом органической кислоты, выбранным из группы: адипат, аспартат, бензоат, гаммалиноленат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, салицилат, цитрат.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит соединение селена, выбранное из группы: селеноцистеин, селенометионин, селенит натрия, спирулин-селена при массовом соотношении солей лития к соединениям селена, равном (1-100):1.

3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

4. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамин Е или витамин С при массовом соотношении солей лития к соответствующему витамину, равном (1-100): 1.

5. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно выполнено в дозированной форме, причем суточная доза составляет 50-1000 мкг из расчета на элементный литий.

6. Средство по п.5, отличающееся тем, что оно выполнено в виде раствора, или спрея, или капсул, или таблеток, или драже, или свечей, или в виде трансдермальной системы и снабжено упаковкой и инструкцией по его применению.

7. Средство по п.5, отличающееся тем, что оно выполнено в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение лития в течение 8-24 ч.

8. Способ лечения и/или профилактики цереброваскулярных заболеваний из группы: ишемический инсульт мозга, геморрагический инсульт мозга, спинальный инсульт, тромбоэмболические заболевания сосудов, последствия черепно-мозговых травм, отличающийся тем, что вводят средство, охарактеризованное в пп.1-7, из расчета суточной дозы в пересчете на элементный литий, равной 1-20 мкг на 1 кг массы тела.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что средство вводят перорально, или назально, или ректально, или внутривенно, или трансдермально.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что средство вводят в количестве, равном 1/3 физиологической суточной дозы, с интервалом в 4-8 ч.