Анальгетическое средство и способ лечения болевого синдрома различной этиологии с помощью этого средства

Анальгетическое средство и способ лечения болевого синдрома различной этиологии с помощью этого средства

Реферат

Заявляемое изобретение относится к фармацевтике и медицине, конкретно к анальгетическому средству на основе коменовой кислоты и способу лечения болевого синдрома с помощью этого средства.

Заявляемое изобретение может быть использовано для производства высокоэффективных синтетических ненаркотических анальгетических препаратов, которые, в свою очередь, могут быть применены в медицине и ветеринарии для купирования болевых синдромов различной этиологии, в комплексной терапии лекарственной зависимости и при отравлениях опиатами в ходе детоксикации для восстановления работы дыхательного центра, в онкологии.

Анальгетическими средствами или анальгетиками (от греческого algos - боль и an - без) называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14-е изд. М.: Новая волна, 2003. T.1. С.145).

Анальгетическое (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, анальгетическим эффектом могут обладать препараты, применяемые для наркоза (общего обезболивания), и некоторые из них в соответствующих концентрациях и дозах (например, трихлорэтилен, закись азота) используются специально для анальгезии. Местноанестезирующие средства по существу своего действия также являются анальгетическими при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры. Болеутоляющее действие могут оказать спазмолитичекие и холинолитические средства.

Под анальгетическими в собственном смысле слова подразумеваются средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.

По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетические средства делятся на две группы: малых и больших анальгетиков.

Основными представителями группы малых анальгетиков являются производные салициловой кислоты (натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.), производные пиразолона (антипирин, амидопирин, анальгин), производные пара-аминофенола или анилина (фенацетин, парацетамол) (там же, с.146). Указанные анальгетики являются синтетическими лекарственными средствами. Анальгезирующая активность группы малых анальгетиков проявляется при определенных видах болевых ощущений, главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вмешательствами и т.п., они практически не эффективны. Известные средства проявляют также жаропонижающее и противовоспалительное действие при лихорадочных состояниях. Применение этих препаратов не оказывает влияния на дыхательный и кашлевой центры. В терапевтических дозах препараты, относящиеся к этой группе, не вызывают явлений эйфории, психической и физической зависимости. Однако длительное применение, например, анальгина сопровождается увеличением дозы препарата для достижения желаемого анальгетического эффекта. Кроме того, наиболее часто используемые препараты из этой группы - анальгин и ацетилсалициловая кислота (аспирин), имеют ряд негативных побочных эффектов. В настоящее время анальгин как лекарственный препарат запрещен к применению в ряде стран мира.

В механизме действия анальгетиков первой группы определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре головного мозга. В механизме действия салицилатов важную роль играет ингибирование биосинтеза простагландинов, а также стимулирующее влияние этих препаратов на «ось» гипофиз - надпочечники, способствующее высвобождению кортикостероидов. Существенное значение в действии анальгетиков первой группы имеет их воздействие на кининовую систему (антагонизм с альгезирующим действием брадикинина и др.).

Анальгетики второй группы включают в себя природные соединения - морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) - и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды). Для них характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования при травмах (операционные вмешательства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, абстинентный синдром у пациентов с наркотической и лекарственной зависимостью и др.). Препараты этой группы называют большими анальгетиками.

По источникам получения и химическому строению к анальгетикам второй группы относятся природные алкалоиды - морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; полусинтетические соединения, полученные путем химической модификации молекулы морфина (этилморфин); синтетические соединения (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу воспроизведения упрощенной структуры морфина. Путем химической модификации молекулы морфина получены также соединения, являющиеся его фармакологическими антагонистами (налоксон, налтрексон). Морфин как анальгетическое средство назначают для взрослых внутрь в однократной дозе до 0,02 г (суточная доза 0,05 г).

Действие однократной дозы продолжается 3-5 ч. При острых и хронических болях морфин назначают перидурально. Вводят 0,2-0,5 мл 1%-ного раствора морфина в изотоническом растворе натрия хлорида. Действие проявляется через 10-15 мин, через 1-2 ч наблюдается сильно выраженный болеутоляющий эффект, сохраняющийся в течение 8-12 ч. Для уменьшения побочных явлений часто назначают вместе с морфином атропин, метацин или другие холинолитики. Формы выпуска: таблетки по 0,01 г, 1%-ный раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл (там же, с.145). Морфин и его аналоги в приказе МЗ РФ №326 (1997 г.) в списках А и Б не числятся; они включены в "Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ" (список №2).

Морфин и его аналоги оказывают специфическое влияние на центральную нервную систему человека, которое проявляется в развитии эйфорических состояний. При повторном применении этих препаратов возникают синдромы психической и физической зависимости (лекарственной зависимости), что ограничивает возможность их длительного применения. Длительное использование препаратов группы больших анальгетиков сопровождается необходимостью увеличения дозы лекарственного средства для достижения анальгетического эффекта. Это связано с наличием привыкания к действию более низких (терапевтических) концентраций этих агентов в случае их длительного употребления. Действие указанных анальгетиков не ограничивается болеутоляющим эффектом. В той или иной степени они оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, имеют выраженные токсические эффекты. Превышение необходимой дозы препаратов может спровоцировать остановку дыхания за счет угнетения работы дыхательного центра, блокирование кашлевого рефлекса. Токсические свойства по отношению к центральной нервной системе проявляются в снотворном действии; депрессивных состояниях, которые приходят на смену эйфории, возникновении галлюцинаций. Все представители группы больших анальгетиков оказывают негативное влияние на перистальтику кишечника и тонус мочевого пузыря. Продолжительный прием препаратов этой группы может спровоцировать тошноту, рвоту, диарею и сопровождается рядом других негативных побочных эффектов в отношении пищеварительной системы.

У пациентов с возникшим проявлением физической зависимости при лишении их анальгетического препарата может развиться болезненное состояние - абстинентный синдром, который, как правило, сопровождается мощной альгической компонентой.

В связи с выраженным наркогенным потенциалом анальгетики второй группы подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам. В последние годы ряд применявшихся больших анальгетиков, обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий и кодеин), исключен из номенклатуры лекарственных средств в Российской Федерации (там же, с.145).

Механизм действия больших анальгетиков изучен недостаточно.

Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении указанными анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых импульсов к коре головного мозга. Однако по своему действию эти анальгетики существенно отличаются от представителей группы малых анальгетиков, так как влияют на способность центральной нервной системы к суммации подпороговых импульсов.

В последнее время получены данные о наличии в мозге и других органах специфических опиатных рецепторов. Эндогенными лигандами, то есть связывающимися с этими рецепторами специфическими, образующимися в организме физиологически активными соединениями, являются, как правило, нейропептиды. Это энкефалины и эндорфины, а также недавно открытые в США проф. Д.Задиной эндоморфины (Zadina J.E., Hackler L., Ge L., Kastin A. A potent and selective endogenous agonist for the µ-opiate receptor// Nature. 1997. V.386. P.499-502). Эндогенные лиганды в большом количестве выделяются в системный кровоток при возникновении стрессорных реакций как положительно, так и отрицательно эмоционально окрашенных. Наибольшее количество эндогенных морфинов выделяется на стадии противошока при развитии общего адаптационного синдрома. Они оказывают анальгетическое действие, которое зачастую может сопровождаться эйфорическими состояниями (Селье Г. Стресс без дистресса: пер. с англ. / Общ. ред. Е.М.Крепса; Предисл. Ю.М.Саарма. - М.: Прогресс, 1979. 124 с.).

Важную роль в обработке информации такого рода отводят так называемому «центру удовольствия» латерального гипоталамуса. На модели самостимуляции при раздражении этого центра в настоящее время тестируют большинство известных анальгетических и психотропных лекарственных препаратов (Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология. 1978. №3. С.529-535; Звартау Э.Э. Действие налоксона на эмоционально-позитивные и антиноцицептивные эффекты стимуляции гипоталамуса у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1979. Т.88. №11. С.43-45; Звартау Э.Э., Паткина Н.А. Мотивационные компоненты и самостимуляция при поведенческих реакциях, вызванных электрической стимуляцией гипоталамуса. Журн. высш. нервн. деят. 1974. №3. С.529-535; Bespalov A., Lebedev A., Panchenko G., Zvartau E. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats. Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. V.9. N 5. P.377-383).

Связывание морфина с рецепторами эндогенных опиатов обеспечивается тем, что определенная часть его молекулы имеет структурное, в том числе конформационное сходство с тирозиновым остатком энкефалинов и эндорфинов. Таким образом, экзогенный анальгетик морфин (так же, как и другие близкие к нему по структуре опиаты и опиоиды) при введении в организм взаимодействует с теми же рецепторами, которые предназначены для связывания эндогенных лигандов. Хроническое введение экзогенных веществ опиоидной природы по механизму обратной связи блокирует синтез собственных эндогенных. При прекращении приема экзогенных препаратов болевой синдром развивается также из-за отсутствия собственных эндогенных соединений.

Опиатные рецепторы выделены в отдельную популяцию, которая является гетерогенной. Показано, что опиатные рецепторы существуют в виде разных субпопуляций (подгрупп):µ (мю) (или ОР₃ по системе IUPHAR), æ (каппа) (ОР₂), σ (сигма), δ (дельта) (OP₁), имеющих различное физиологическое значение. Полагают, что мю-рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость, каппа-рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект. Разные эндогенные лиганды и большие анальгетики могут связываться преимущественно с той или иной подгруппой рецепторов, что может определять особенности их фармакологического действия.

Разнообразные большие анальгетики различаются по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» полными агонистами; связываясь с рецепторами, они оказывают характерное для эндогенных лигандов физиологическое (фармакологическое) действие. Другие являются «чистыми» антагонистами (налоксон, налтрексон). Связываясь с рецепторами, они как бы закрывают их, блокируя таким образом действие экзогенных опиатов. В третью группу входят препараты смешанного типа действия (агонисты-антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подгруппами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим по одним видам действия агонистический эффект, по другим - антагонистический (трамадол, налорфин, пентазоцин, нальбуфин и др.).

Синтетический анальгетик последнего поколения, относящийся к группе больших анальгетиков, - трамадол (tramadol), представляет собой ±-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид (там же, с.157). Трамадол (лекарственная форма в виде раствора для инъекций) выбран в качестве прототипа предлагаемого синтетического ненаркотического анальгетического средства. Препарат-прототип обладает высокой анальгетической активностью, дает быстрый и длительный эффект. Трамадол уступает по активности морфину, поэтому применяется соответственно в больших дозах. В отличие от других опиоидов в эквианальгетических дозах трамадол не вызывает запора, не угнетает кровообращения и дыхания, именно поэтому препарат выбран в качестве прототипа. Трамадол является анальгетиком центрального действия, неселективным агонистом в отношении мю-, дельта- и каппа-рецепторов. Известно, что трамадол угнетает обратный захват норадреналина, стимулируя норадренергическую систему. Препарат эффективен при внутривенном, внутримышечном, пероральном и ректальном введении. Препарат выпускают в виде следующих лекарственных форм: капсулы по 0,05 г в упаковке по 10-20 штук; капли (с содержанием в 1 мл 0,1 г препарата) во флаконах в упаковке по 10 штук; 5%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл в упаковке по 5 и 50 ампул; ректальные свечи по 0,1 г в упаковке по 5 штук. Анальгезирующее действие трамадола при внутривенном введении наступает через 5-10 мин, эффект сохраняется в течение 3-5 ч. После приема внутрь около 90% препарата быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь. Биодоступность трамадола при однократном приеме составляет 68% и увеличивается при многократном применении препарата. Связывание с белками плазмы составляет 20%. Трамадол широко распределяется в тканях, проникает через плацентарный барьер в концентрации, равной концентрации активного вещества в плазме. При приеме препарата женщинами в период лактации 0,1% дозы препарата выделяется с грудным молоком. Трамадол метаболизируется путем деметилирования и конъюгации до 11 метаболитов, из которых только 1 является активным. 90% препарата выводится почками, 10% - через кишечник. Способ лечения с использованием трамадола (лекарственная форма в виде 5%-ного раствора в ампулах по 1 и 2 мл) выбран в качестве прототипа для способа лечения препаратом.

Трамадол применяют при сильных острых и хронических болях, при подготовке к операциям, в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных. Возможно применение препарата для снятия острой и тонической боли, а также для купирования альгической компоненты абстинентного синдрома, развивающегося после отказа от приема наркотиков.

Взрослым и детям старше 14 лет вводят внутривенно (медленно капельно), внутримышечно или подкожно по 0,05-0,1 г (1-2 ампулы), до 0,4 г (400 мг) в сутки. Детям в возрасте до 14 лет препарат не назначают ввиду недостаточной изученности (препарат относительно недавно введен в медицинскую практику). Препарат трамадол нежелательно применять длительно (во избежание привыкания). Из возможных побочных эффектов следует отметить развитие тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты. В целом, трамадол положительно зарекомендовал себя в клинической практике. По разным данным эффективность трамадола в травматологии, ортопедии, хирургии и онкологии варьирует от 66 до 94%. Помимо применения трамадола в качестве анальгетика с 1989 г. он используется (хотя механизм этого действия остается до конца неясным) для купирования мышечного тремора в ближайшем постнаркозном и послеоперационном периодах. Хранение: трамадол включен в Список №1 сильнодействующих веществ постоянного Комитета по контролю наркотиков МЗ РФ (1998 г.). Трамадол не является «чистым» агонистом, поэтому по эффективности объективно уступает морфину. Так же, как и морфин, при повторных приемах он вызывает привыкание и интоксикацию организма у большинства пациентов. Для достижения анальгетического эффекта при длительном применении необходимо повышать дозу препарата.

Следует отметить, что сравнение заявляемого изобретения проводится авторами изобретения с разрешенными в РФ препаратами: трамадолом (прототип), гидрохлоридом морфина и анальгином.

Отдельная область применения препаратов группы больших анальгетиков - использование при лечении наркотической и лекарственной зависимости. Симптомы наркотической и лекарственной зависимости проявляются, прежде всего, в виде депрессии, неврозов, состоянии тревожности, частой смене настроения и, как следствие, в повышенной возбудимости, бессоннице. Пациенты испытывают болевые ощущения. Известно, что существует множество пациентов, ставших наркотически или лекарственно зависимыми как по медицинским, так и по немедицинским (социальным) причинам. Лекарственная зависимость есть состояние периодической или хронической интоксикации, вредной для пациента и получаемой из-за назначенного повторяющегося приема соответствующего лекарства. Лекарственно зависимый больной и наркоман проявляют постоянное желание употреблять лекарство (наркотик) и впадают в болезненное состояние - абстинентный синдром - при отмене приема лекарства или недоступности наркотика (БЭС, М.: БРЭ, 1997. С.8).

Для лечения лекарственной и наркозависимости используют различные фармакологические подходы. Такие подходы обычно предусматривают попытки лечения «выпрашивания» наркотика или ослабление сопутствующих симптомов. Так, в патенте США №4786653 описано применение препаратов с фенилзином или эквивалентным ему фенилалкилгидразином в качестве активного начала, которые физиологически несовместимы со средствами, вызывающими привыкание, такими как амфитамин и кокаин. Патент США №4696818 относится к методу назначения травяных настоев для лечения лекарственно- и наркозависимых пациентов. В патенте США №3706831 описывается метод лечения зависимости к разным типам наркотиков с применением 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинона. В патентах США №4117161 и №4124715 раскрываются способы и композиции для лечения тяги к наркотикам и амфитаминам, связанные с назначением альфа-метил-пара-тирозина. Общим недостатком указанных средств является их, как правило, избирательная эффективность по отношению к конкретному наркотику и побочные эффекты в виде рецидивов и отрицательного влияния на печень.

Единственный официально разрешенный метод лечения в Европе и США - это назначение одного из препаратов, относящихся к группе больших анальгетиков (различающихся по характеру связывания с опиатными рецепторами), в виде замещающей терапии: налтрексон, налоксон, налмефин и антаксон (naltrexone, naloxone, nalmephine, and antaxone) - связываются с рецепторами, закрывают их, тем самым блокируя действие экзогенных опиатов; пентазоцин (pentazocine), буторфанол (butorphanol), налбуфин (nalbuphine), бупренорфин (buprenorphine), трамадол (tramadole) - по-разному связываются с разными подгруппами опиатных рецепторов, оказывая в одном случае агонистический эффект, в другом - антагонистический; метадон и др. препараты - более слабосвязывающиеся с опиоидными рецепторами.

Каждое из перечисленных выше лекарственных средств имеет свои собственные недостатки. Общий недостаток этих препаратов - они не купируют в полном объеме альгическую компоненту синдрома отмены опиатов. Препараты имеют ряд побочных эффектов, велик риск летальных исходов. Применение метадона, по отзывам наркозависимых больных, опубликованных в открытой печати США, приводит к формированию лекарственной зависимости, которая оказывается сильнее наркозависимости, в частности от героина. Относительно альгической компоненты данные открытой в печати отсутствуют.

Соответствующий препарат назначают в зависимости от предыстории патологии пациента - являлся ли он наркоманом, какой принимал наркотик или получил лекарственную (наркотическую) зависимость в результате приема конкретного лекарства в период лечения основного заболевания. Следовательно, способ замещающей терапии подбирается индивидуально. Ежедневная доза обычно не превышает 0,5 г, иначе быстро наступает привыкание уже к замещающему препарату.

Общим недостатком известных методов является то, что продолжительность такого рода замещающей терапии довольно длительна, она составляет 3-6 месяцев, и за это время из-за своей физиологической нестабильности и общего ослабления организма и психологического состояния пациенты часто отказываются от лечения.

Все перечисленные выше средства сами по себе вызывают привыкание, имеют побочные эффекты в отношении сердечно-сосудистой, дыхательной, репродуктивной систем и отрицательно влияют на печень пациентов. Несмотря на очевидные недостатки, метод замещающей терапии широко применяется в мировой практике, так как в настоящее время ему нет эффективной альтернативы.

В Российской Федерации из-за причин, указанных выше, метод замещающей терапии, а также используемые для его реализации средства (в частности, метадон) запрещены (Закон РФ «О наркотических средствах и психотропных веществах").

Для лечения наркотической и лекарственной зависимости используются препараты, выводящие пациента из состояния интоксикации и депрессии - антидепрессанты (например, имитриптилин) и нейролептики (аминозин, азалептин) в больших дозах, затем проводится длительная реабилитация с помощью психотерапии. Известная методика объективно малоэффективна, так как является предшественницей замещающей терапии. Высокие дозы препаратов токсичны, вызывают новые интоксикации организма. Однако при настойчивом дозированном применении соответствующих препаратов в сочетании с индивидуальной психотерапией и реабилитацией под наблюдением психолога в специальных группах и, главное, при устойчивом желании вылечиться самого пациента и внимания родственников в ряде случаев, особенно, если лечение начато в начале проявления зависимости, удается избежать рецидивов.

Препараты, относящиеся к группе больших анальгетиков, используются также в комплексном лечении пациентов с онкологическими заболеваниями. Это является необходимым, прежде всего для сохранения и повышения качества жизни пациентов. Несмотря на наличие всех перечисленных выше побочных эффектов и недостатков, морфин и морфиноподобные соединения имеют в данном случае главное достоинство - обеспечивают относительно стабильное купирование болевого синдрома. Использование препаратов этого ряда у пациентов с онкологическими заболеваниями этически и социально оправдано. Однако имеются публикации, в которых доказано, что морфин и его аналоги при длительном использовании даже в небольших дозах способны необратимо угнетать работу Na/K-АТФазы мембраны нервных клеток (Крылов Б.В., Дербенев А.В., Подзорова С.А., Людыно М.И., Кузьмин А.В., Изварина Н.Л. Морфин уменьшает потенциалочувствительность медленных натриевых каналов // Российский физиол. журн. 1999. Т.85, №2. С.225-236). При выключении функции помпы ионы натрия начинают накапливаться внутри клетки, а ионы калия - с наружной стороны цитоплазматической мембраны. В результате падает трансмембранная разность потенциалов и в конечном итоге клетка погибает. При длительном использовании морфина и его аналогов причиной летального исхода является не основное заболевание, например онкологическая патология, а спровоцированная негативными побочными эффектами опиатов клеточная гибель.

Таким образом, из приведенного выше анализа известной практики использования анальгетических средств следует, что проблема разработки универсальных синтетических препаратов из группы больших анальгетиков остается актуальной.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного синтетического ненаркотического анальгетического средства, не имеющего негативных побочных фармакологических эффектов, присущих известным аналогам, и способа лечения болевого синдрома различной этиологии с использованием этого анальгетика.

Эта задача решается заявляемой группой из двух изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом, - анальгетическим средством на основе коменовой кислоты и способом лечения болевого синдрома с помощью этого средства.

Заявляемая композиция характеризуется следующей совокупностью существенных признаков:

1. Анальгетическое средство, представляющее собой водный раствор активного начала - коменовой кислоты и вспомогательного вещества - натрия гидрокарбоната, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

коменовая кислота 1-2, преимущественно 1 и 2,

натрия гидрокарбонат 0,55-1,1,

вода для инъекций до 100.

2. Анальгетическое средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит примесь коменовой кислоты - бензилкоменовую кислоту - в количестве не более 2,5% в пересчете на коменовую кислоту.

Совокупность существенных признаков заявляемого изобретения обеспечивает получение технического результата: созданное синтетическое ненаркотическое анальгетическое средство способно купировать болевой синдром различного генеза (в том числе в послеоперационном периоде, у онкологических больных, пациентов с синдромом отмены опиатов, сопровождающимся альгической компонентой, а также при отравлениях опиатами), и согласно данным доклинических исследований и экспертной оценке у него отсутствуют негативные побочные эффекты. Заявляемое средство в терапевтических дозах не влияет на сердечно-сосудистую систему, формулу крови, дыхательную систему, эмбриогенез, не стимулирует терратогенез, не вызывает аллергии, не влияет на репродуктивную функцию, в условиях эмоционального стресса проявляет транквилизаторные свойства, купирует токсические эффекты препаратов, относящихся к группе больших анальгетиков. Нейротоксические эффекты у заявляемого средства отсутствуют. Исследование острой и подострой токсичности показали, что средство (лекарственная форма в виде 1 и 2% растворов для инъекций в ампулах 1, 2, 5 мл) относится к V классу практически нетоксичных соединений, что выгодно отличает его от имеющихся аналогов - трамадола (прототип) и препаратов сравнения - анальгина и гирохлорида морфина. Заявляемое средство не вызывает привыкания и зависимости, проникает через гематоэнцефалический барьер, блокирует токсические эффекты опиатов и не провоцирует опухолевый рост.

Заявляемое средство является стабильным. При хранении в естественных условиях степень его разложения составляет около 1% в год. На основании этих данных срок годности установлен на 2 года.

Создание заявляемого средства стало возможным благодаря изучению авторами изобретения элементов тонкого механизма воздействия наркотических и ненаркотических веществ на центральную и вегетативную нервную системы и тщательному исследованию пути мембранной сигнализации, включающему мембранный рецептор, Na/K-АТФазу нейрональной мембраны и медленный тетродотоксиноустойчивый (ТТХг) натриевый канал (там же, с.225-236).

Авторы изобретения получили убедительные доказательства того, что анальгетический эффект заявляемого препарата (лекарственная форма в виде 1 и 2% раствора для инъекций) реализуется по иному, неопиоидному пути кодирования и модуляции ноцицептивной информации.

Согласно изобретению действующее вещество анальгетического средства - коменовая кислота - взаимодействует с обнаруженным авторами одним из подтипов опиоидных мембранных рецепторов, образовывая связи более сильные по сравнению с водородными, а именно реализуя ион-ионные взаимодействия при лиганд-рецепторном связывании. Далее сигнал активирует Na/K-АТФазу (а не G-белки, как в случае опиатов), запускает ее функцию трансдуктора (сигнал усиливается). Анальгетический эффект на клеточном уровне реализуется за счет снижения потенциалочувствительности (возбудимости) тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов.

Заявляемая композиция отличается от препарата-прототипа рядом существенных признаков: качественным составом, прежде всего использованием другой действующей субстанции - коменовой кислоты, и соответствующими количественными характеристиками.

Анализ известного уровня техники не позволил обнаружить решение, полностью совпадающее по совокупности существенных признаков с заявляемым. Ранее авторами изобретения было показано, что коменовая кислота обладает седативным действием, в дозах, превышающих значения заявляемого изобретения (патент РФ №2209062 «Вещество, обладающее седативным действием» от 19.03.02, опубл. 27.07.03), что не порочит новизну заявляемого изобретения. Таким образом, можно предполагать, что заявляемое средство обладает новизной.

Только совокупность существенных признаков заявляемого анальгетического средства позволяет достичь указанного технического результата. Способность композиции веществ, составляющих основу заявляемого средства, проявлять стабильную анальгетическую активность, была открыта авторами изобретения случайно. Уникальный механизм их действия, который, по сути, отрицает привыкание к препарату, раскрыт также авторами изобретения.

Следует подчеркнуть, что до сих пор не созданы не имеющие негативных побочных эффектов анальгетики, сопоставимые по степени анальгезии с препаратами, относящимися к группе больших анальгетиков.

Таким образом, предлагаемое анальгетическое средство может соответствовать условию охраноспособности «изобретательский уровень» («неочевидность»).

Заявляемый способ лечения представляет собой следующую совокупность существенных признаков:

1 (3). Способ лечения болевого синдрома различной этиологии, заключающийся в том, что пациенту внутривенно вводят заявляемое анальгетическое средство (по пп.1-2) в дозе до 350 мг (в пересчете на коменовую кислоту) в сутки в течение 5-30 дней, преимущественно в виде 1%-ного или 2%-ного раствора в течение 7-10 дней.

Длительность курса лечения и доза препарата зависят от тяжести болевого синдрома, состояния пациента, основного диагноза и сопутствующих заболеваний.

Введение заявляемого анальгетического средства в дозе, большей чем 350 мг в сутки (5 мг/кг) (в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту), нецелесообразно, так как анальгетический эффект не увеличивается.

Совокупность существенных признаков предлагаемого способа лечения позволяет достичь технического результата, заключающегося в долговременном купировании болевого синдрома различной этиологии, что позволяет качественно осуществлять терапию по лечению основного заболевания (например, у онкологических пациентов) и существенно улучшить качество жизни пациентов. Анальгетический эффект наступает через 5-7 мин после введения препарата и сохраняется до 24 ч.

Заявляемое средство и способ лечения характеризуются отсутствием физической и психической зависимости от препарата, привыкания к действию препарата, анальгетический эффект сохраняется целые сутки (у прототипа - трамадола - 3-5 ч), при длительном лечении не требуется повышение дозы препарата для достижения анальгетического эффекта. В отличие от способа лечения болевого синдрома различной этиологии с помощью трамадола предлагаемый способ лечения не имеет побочных эффектов, сопровождающих лечение препаратами, относящимися к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов, а именно развития тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты.

Заявляемый способ лечения болевого синдрома различной этиологии является щадящим, так как используемый препарат не имеет негативных побочных эффектов, а механизм его воздействия сугубо избирателен. Лечение протекает значительно быстрее (от 5 дней до 1 месяца в зависимости от тяжести и причины основного заболевания), чем при лечении известными аналогами (от 14 дней до 6 месяцев). Лечение не вызывает привыкания, физической и психической зависимости и, следовательно, необходимости постоянного увеличения дозы лекарственного препарата.

Заявляемый способ лечения отличается от способа-прототипа с использованием трамадола рядом существенных признаков: использованием другой действующей субстанции - заявляемого анальгетического средства на основе коменовой кислоты в определенных дозе и сроках лечения.

Полностью совпадающего с заявляемым по совокупности существенных признаков способа лечения болевого синдрома не обнаружено, это может служить доказательством новизны заявляемого способа.

Только совокупность существенных признаков заявляемого способа лечения позволяет достичь указанного выше технического результата. Действительно, до сих пор не известен способ купирования болевого синдрома, при реализации которого происходит тонкое избирательное воздействие на активационное воротное устройство тетродотоксиноустойчивых натриевых каналов. Это происходит в случае заявляемого изобретения благодаря активации рецептор-опосредованного сигнального пути, в котором роль трансдуктора сигнала выполняет натриевый насос. В результате происходит купирование болевого синдрома без интоксикации, привыкания и рецидивов. Последнее свидетельствует о неочевидности заявляемого способа.

Таким образом, исходя из сказанного выше, заявляемая группа изобретений в целом может претендовать на соответствие критериям охраноспособности «новизна» и «неочевидность».

Для подтверждения соответствия заявляемого решения требованию «промышленная применимость», а также для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры его конкретной реализации.

Прототип

Анальгетический препарат трамадол (прототип), лекарственные формы: капсулы по 0,05 г в упаковке по 10-20 шт.; капли (с содержанием в 1 мл 0,01 г препарата) во флаконах в упаковке по 10 шт.; 5%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл в упаковке по 5 и 50 ампул; ректальные свечи по 0,1 г в упаковке по 5 шт. Использован продажный препарат (фирма АО Хемофарм).

Реагенты, использованные для приготовления заявляемого ненаркотического синтетического анальгетического средства:

Активное начало средства - коменовая кислота (5-гидрокси-4-оксопирон-2-карбоновая кислота) синтезирована по методике (Гаркуша Ж.А. Ж. общей химии. 1961. Т.31. С.2573). Температура плавления (261-267°С) и спектральный анализ соответствуют литературным данным. В анальгетическом средстве в качестве примеси коменовой кислоты может присутствовать бензилкоменовая кислота в количестве не более 2,5% в пересчете на коменовую кислоту.

В качестве вспомогательного вещества в состав заявляемого анальгетического средства включен натрия гидрокарбонат (ГОСТ 4201-79; ФС 42-0324-4716-03) с целью создания оптимального значения рН, способствующего диссоциации коменовой кислоты и увеличению ее растворимости.

Вода для инъекций соответствовала требованиям ФС 42-2620-97. Стерилизацию средства проводят методом мембранной фильтрации в асептических условиях. Фильтрат разливают в ампулы нейтрального стекла и запаивают.

Состав заявляемого средства

Положительный заявляемый эффект средства проявляется для 1-2%-ного водного раствора. Преимущественная форма заявляемого анальгетического средства (лекарственная форма) представляет собой 1% или 2% водный раствор для инъекций в ампулах по 1, 2 и 5 мл. Действующее вещество - коменовая кислота, концен