4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности

4-n-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к органической химии, а именно к ранее неизвестным сульфамидам 4-арил-2,4-диоксобутановых ароилпировиноградных кислот, проявляющих биологическую активность.

Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению β-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот, проявляющих слабую противовоспалительную и анальгетическую активность (А.В.Милютин, P.P.Махмудов, Ю.С.Андрейчиков, А.Ф.Голенева, Г.А.Тульбович, Т.И.Ковина. Химико-фармацевтический журнал. 1996. Т.30. №6. С.20-22).

где R=H, Me, MeO, 2,4-Me, F, Br, Cl; Ar=Ph, C₆H₄Me-p.

Недостатком указанных соединений является слабый противовоспалительный и анальгетический эффект и отсутствие антимикробной активности.

Задачей настоящего изобретения является синтез 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов, свободных от указанного недостатка, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанная задача решается 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидами общей формулы:

где R=H, С₂Н₅O, Cl,

проявляющими противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активность.

Синтез вышеуказанных соединений осуществляют взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с п-аминобензолсульфамидом в диоксане при комнатной температуре в течение 30-60 минут с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

где R=H, С₂Н₅O, Cl.

Реакция фурандиона с п-аминобензолсульфамидом протекает при комнатной температуре в растворе диоксана. Независимо от соотношения реагентов (1:1 или 2:1) образуются 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды. При избытке фурандиона в реакционной смеси присутствует вышеуказанный амид и непрореагировавший фурандион (по данным хроматограммы). Повышение температуры до 100°С на течение реакции не влияет, однако вместо избытка фурандиона на хроматограмме наблюдается известный 6-арил-3-ароил-4-гидрокси-2-пиранон (Ю.С.Андрейчиков, Ю.А.Налимова, А.П.Козлов, И.А.Русаков. Журнал органической химии. 1978. Т.14. Вып.11. С.2436-2440).

Ниже приведены примеры синтеза заявляемых соединений.

Пример 1. 4-N-(4-Фенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид

В раствор 0,01 моль фенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение одного часа. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.

Получают 2.84 г (85%) вещества. C₁₆H₁₄N₂O₅S. Т.пл. 218-220°С (ДМФА).

Вычислено, %: С=57.8; Н=4.2; N=8.4;

Найдено, %: С=57.6; Н=4.1; N=8.5.

Пример 2. 4-N-(4-п-этоксифенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид

В раствор 0,01 моль п-этоксифенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке в течение 30 мин. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.

Получают 3.5 г (91%) вещества. C₁₈H₁₈N₂O₆S. Т.пл. 225-226°С (ДМФА).

Вычислено, %: С=57.3; Н=4.7; N=7.4;

Найдено, %: С=57.2; Н=4.5; N=7.5.

Пример 3. 4-N-(4-хлорфенил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамид

В раствор 0,01 моль п-хлорфенилфурандиона в 20 мл безводного диоксана добавляется 0,01 моль n-аминобензолсульфамида и перемешивается на магнитной мешалке 40 минут. Растворитель упаривается, выделившийся осадок перекристаллизовывают из ДМФА.

Получают 3.57 г (94%) вещества. C₁₆H₁₃N₂O₅SCl. Т.пл. 235-234°С (ДМФА).

Вычислено, %: С=52.4; Н=3.5; N=7.6;

Найдено, %: С=52.6; Н=3.4; N=7.5.

Структура полученных сульфамидов 1-3 доказана ИК- и ПМР-спектрами. В ИК-спектрах сульфамидов, снятых в вазелиновом масле, наблюдается полоса в области 1705-1710 см^-1, соответствующая поглощению амидного карбонила. В области 1600-1620 см^-1 присутствует широкая полоса валентных колебаний = С-Н двух бензольных колец и Н - хелатного цикла. В интервале 3200-3280 и 3300-3370 см^-1 присутствуют пики связей = N-H и -NH₂.

В ПМР-спектре сульфамидов, снятых в растворе дейтеродиметилсульфоксида в интервале 6,63-8,23 м.д., находятся сигналы протонов ароматических колец, на которые наложились сигналы -N-H и =С-Н групп. В области 10,76-10,93 м.д. находится широкая полоса группы -NH₂. Отсутствие сигнала метиленовой группы свидетельствует о нахождении этих соединений в растворе ДМСО исключительно в енольной форме. Отсутствие сигнала енольного гидроксила в области 14-16 м.д., по-видимому, связано с обменом протонов растворителя. Енольный гидроксил в H-хелатном цикле обнаруживается качественной реакцией с хлоридом окисного железа (появляется характерное темно-фиолетовое окрашивание).

Таблица 1
4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды
	%		v, см-1	δ, м.д.	№
			1600 (С6H5, С6Н4, С=O…ОН	7,00-8,23 м
H	85	218-220	1710 (С=O амид)	(11H, C6H5, C6H4, CH=, NH)	1
			3260, 3370 (NH, NH2)	10,83 ш.п. (2H, NH2)
			1600-1615 (2С6Н4, С=О…ОН)	1,23 т (3Н, СН3), 4,00 с (2Н, СН2)
С2Н5O	91	225-226	1705 (С=O амид)	4,5 с (2Н, СН2), 6,63-8,13 м (10Н,	2
			3230, 3300 (NH, NH2)	2С6Н4, СН=,NH), 10,76 ш.п. (2H, NH2)
			1600 (2C6H6, C=O…OH)	4,60 с (2Н, СН2), 7,06-8,23 м (10Н,
Cl	94	234-235	1700 (С=O амид)	2С6Н4, СН=, NH), 10,93 ш.п. (2H, NH2)	3
			3280, 3350 (NH, NH2)

Эффективность заявляемых 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960), противовоспалительной активности на модели «каррагенинового отека» {Методические рекомендции по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармкомитет, Москва, 1982). Чувствительность микроорганизмов к заявляемым соединениям определяли стандартным методом двукратных серийных разведений с оценкой активности по минимально действующей концентрации. Результаты биологической активности приведены в таблице 2 и 3.

Таблица 2
Противовоспалительная и анальгетическая ативность 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов
Соединение и препарат сравнения	Токсичность ЛД50, мг/кг	Доза, мг/кг	Вид активности
Противовоспалительная	Анальгетическая
Ингибирование отека через 4 ч, %	Величина оборонительного рефлекса, сек
1	1000	50	49	26,0
2	1000	50	60	27,8
3	1000	50	30	23,8
Контроль (крахмальная слизь)			0	11,2
Вольтарен	380	8	53,9	26,0
β-арилсульфониламиноэтиламиды ароилпировиноградных кислот	>1000	50	18-43,4	17-24

Таблица 3
Противомикробная активность 4-N-(4-арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамидов
Соединение и препарат сравнения	Токсичность ЛД50, мг/кг	Противомикробная активность мкг/мл
Е.coli	St.aureus
1	1000	1000	500
2	1000	500	500
3	1000	250	500
Фурациллин		1000	500

Соединения 1-3 сопоставимы по токсичности с β-арилсульфониламиноэтиламидами ароилпировиноградных кислот. По анальгетической активности и противовоспалительному действию заявляемые соединения превосходят взятые за эталон сравнения β-арилсульфониламиноэтиламиды ароилпировиноградных кислот. Дополнительно к перечисленным активностям заявляемые соединения проявляют антимикробное действие по отношению к кишечной палочке и стафилококку, сопоставимое (соединение 1) или превосходящее (соединение 2 и 3) действие медицинского препарата фурациллин.

Предлагаемые биологически активные соединения после клинической апробации найдут применение в практическом здравоохранении.

4-N-(4-Арил-2,4-диоксобутирил)аминобензолсульфамиды общей формулы где R - Н, С₂Н₅О, Cl,проявляющие противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активности.