Производные тиазола

Производные тиазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующим действием на киназу 5 (ALK5), подобную рецептору активина, который представляет собой рецептор TGF-P типа I. Настоящее изобретение также относится к ускорителю роста клеток волосяных фолликулов, стимулятору роста волос и средству для роста волос, каждый из которых содержит функциональный ингибитор ALK5 в качестве активного ингредиента.

Описание предшествующего уровня техники

Трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), а также активин, BMP и подобные представляет собой молекулярную структурную единицу, относящуюся к суперсемейству TGF-β. Существуют 2 различных передающих сигналы рецептора для TGF-β (типа I и типа II), оба из которых имеют в своих соответствующих клетках области серин/треонинкиназы. После объединения TGF-β с рецептором рецептор типа I фосфорилируется рецептором типа II и, таким образом, активируется, так что сигнал передается к ядру по пути Smad.2/3 или пути ТАВ1/ТАК1.

Было очевидно, что TGF-β оказывает достаточно большое количество физиологических воздействий, и в качестве одного из таких воздействий, как хорошо известно, TGF-β обладает свойством накопления внеклеточного матрикса в тканях посредством стимуляции продукции и подавления разрушения белков, которые составляют внеклеточный матрикс (Massague, Annu Rev. Cell Biol. 6, 597-641 (1990)). Таким образом, продолжительная избыточная продукция TGF-β и активация системы передачи сигналов может привести к различным фиброзным заболеваниям. Например, в случае почки было показано, что TGF-β глубоко вовлечен в фиброз или гломерулонефрит при почечных заболеваниях, таких как гломерулонефрит или диабетическая нефропатия (Okuda et al., J. Clin. Invest. 86, 453-462 (1990), и в случае печени, было показано, что TGF-β способствует продукции внеклеточного матрикса в непаренхимных клетках и затем участвует в возникновении печеночного фиброза и цирроза печени (Barnard et al., Biochim. Biophys. Acta 1032, 79-87 (1990)). Кроме того, одной из причин таких неизлечимых заболеваний, как легочный фиброз или пролиферативная витреоретинопатия, сопровождающихся существенным фиброзом, является накопление внеклеточного матрикса вследствие повышенной функции TGF-β.

Сообщалось, что ингибитор ALK5 подавляет накопление внеклеточного матрикса, вызванное TGF-β, путем блокирования сигналов TGF-β/Smads (Grygieiko et al., J. Am. Soc. Nephrol. 13 (Abst Iss), 5A (F-FC022), 2002), так что считают, что этот ингибитор полезен в качестве фармацевтических продуктов для лечения или профилактики различных заболеваний, связанных с фиброзом почек, печени или легких и т.д.

С другой стороны, известно, что TGF-β проявляет значительное ингибирующее рост действие против различных клеток, таких как эпителиальные клетки, клетки сосудистого эндотелия, гематоциты или лимфоциты (Soma et al., J. Invest. Dermatol. 111, 948-954 (1998)). Что касается волосяных фолликулов, то сообщалось, что избыточная экспрессия TGF-β вызывает подавление роста/апоптоз клеток волосяных фолликулов, и затем волосяной цикл сдвигается от анагена к телогену, и, таким образом, стало очевидным, что TGF-β глубоко вовлечен в прогрессирование облысения (Foitzik et al., FASEB J. 14, 752-760 (2000)).

Однако исследования неполностью показали, какой путь передачи сигналов от рецептора TGF-β в первую очередь участвует в подавлении роста/апоптоза клеток волосяных фолликулов, и, таким образом, еще не сообщалось о предотвращении/лечении эффекта облысения, который основан на блокаде сигналов TGF-β/Smad, вызванных ингибитором ALK5.

Хотя вещества, оказывающие ингибирующее действие на подобную рецептору активина киназу 5 (ALK5), который представляет собой рецептор TGF-β типа I, описаны в WO 00/61576A, WO 01/7273A, WO 01/62756A, WO 02/40468A, WO 03/87304A и подобные, соединение тиозолилимидазола в соответствии с настоящим изобретением не было раскрыто.

Кроме того, хотя имидизольное соединение, имеющее структуру, аналогичную структуре соединения в соответствии с настоящим изобретением хорошо известно из WO 99/03837A, WO 96/03387A, WO 03/62215A, WO 01/85723A, WO 01/44203A, JP 2001163861A, JP 07112975A, патент США № 6770663, WO 04/005264A и подобных, об ингибирующем действии этих соединений против подобной рецептору активина киназы 5 (ALK5) еще не сообщалось.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление стимулятора роста волос или средства для роста волос, которое основано на обеспечении ингибирующего вещества против ALK5, которое представляет собой рецептор TGF-β типа I и его новом действии.

В результате проведения различных исследований для решения этих проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибитор ALK5 ингибирует подавление роста клеток волосяных фолликулов посредством TGF-β, и затем также обнаружили, что определенный вид новой группы соединений ингибирует ALK5 и, кроме того, обнаружили промежуточное соединение для получения описанной выше группы соединений для осуществления настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет производное тиазола, представленное формулой (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

Х¹ и Х² отличаются друг от друга и представляют атом серы или атом углерода;

R¹ представляет фенильную группу;

фенильную группу, замещенную 1-5 членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппы, фенилалкоксигруппы, имеющей 7-12 атомов углерода, и алкиламиногруппы, имеющей 1-6 атомов углерода;

фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;

пиридильную группу;

хинолильную группу;

изохинолильную группу или

пиридильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;

R² представляет атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или гидроксиалкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; и

А представляет группу, которая представлена формулой

или

где:

R³ представляет атом водорода;

гидроксигруппу;

алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;

фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода; или

фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенной алкиламиногруппой, имеющей 1-6 атомов углерода,

R⁴ представляет фенильную группу;

фенильную группу, замещенную 1-5 членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющей 1-6 атомов углерода, карбамоильной группы и цианогруппы;

атом водорода;

алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;

алкенильную группу, имеющую 2-12 атомов углерода;

циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;

алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода, гидроксигруппой, алкоксифенилалкоксигруппой, имеющей 8-12 атомов углерода, фталимидоильной группой, толуолсульфонилоксигруппой или морфолиногруппой;

алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена;

циклоалкильную группу, имеющую 3-9 атомов углерода, замещенную оксогруппой;

тетрагидропиранильную группу;

4-пиперидинильную группу;

пиперидинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или трет-бутоксикарбонильной группой;

циклогексанспиро-2'-(1,3-диоксоранильную) группу;

пирролидин-2-он-5-ильную группу;

группу, представленную формулой -Y¹-Z¹-NR⁵-Z²-Y²-R⁶,

где:

Y¹ и Y² одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-12 атомов углерода;

R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-12 атомов углерода;

Z¹ и Z² одинаковые или отличаются друг от друга и представляют простую связь;

алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода;

-СО-;

-СО₂-;

-SO₂- или

-ОСО-, и

R⁶ представляет

циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода;

алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-3 атомами галогена;

алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;

алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода;

аминогруппу;

аминогруппу, замещенную 1-2 группами, выбранными из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, циклоалкильной группы, имеющей 3-7 атомов углерода, и трет-бутоксикарбонильной группой;

пиперидиногруппу;

пиперидинильную группу;

пиперидинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;

пирролидинильную группу;

пиперазинильную группу;

пиперазинильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода;

морфолиногруппу;

гидроксигруппу;

алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;

алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой или алкоксигруппой, имеющей 1-6 атомов углерода;

оксетан-2-ильную группу;

тетрагидрофуранильную группу;

тетрагидропиранильную группу;

атом водорода;

фенильную группу;

фенильную группу, замещенную алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода; или

группу, которая образует кольцо при присоединении к атому азота указанной выше формулы; или

группу, представленную формулой Y³-CO-R⁴¹,

где:

Y³ представляет простую связь или алкиленовую группу, имеющую 1-7 атомов углерода,

R⁴¹ представляет

гидроксигруппу;

алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода;

пиперидиногруппу;

пиперазин-1-ильную группу, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, морфолиноалкильной группой, имеющей 5-10 атомов углерода, или алкиламиноалкильной группой, имеющей 2-14 атомов углерода;

или

морфолиногруппу.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой ингибитор ALK5, который содержит описанное выше тиазолилимидазольное производное или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой средство для роста волос, которое содержит в качестве активного ингредиента вещество для ингибирования функции ALK5, участвующей в передаче сигналов TGF-β, и, таким образом, настоящее изобретение предоставляет совершенно новую концепцию, в которой механизм действия отличается от механизма действия обычного средства для роста волос.

Кроме того, другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой промежуточное соединение для получения соединения, представленного формулой (I), где часть, соответствующая А описанной выше формулы (I), представляет собой группы, как описано ниже,

где Х³ представляет атом водорода или атом галогена.

Предпочтительные соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением включают соединение, где R² представляет собой атом водорода, атом галогена, алькильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алькильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, предпочтительнее соединение, где R² представляет собой алькильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или трифторметильную группу, и еще предпочтительнее соединение, где R² представляет собой метильную группу или трифторметильную группу.

Предпочтительными являются соединения, где R¹ представляет собой фенильную группу, конденсированную с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, содержащим по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S. Предпочтительны также соединения, где Х¹ представляет собой атом серы и X² представляет собой атом углерода.

Хотя используемый в настоящем описании термин «средство для роста волос» означает фармацевтический продукт или квази лекарственное средство, которое применяется с целью индукции роста волос, стимуляции роста волос или предотвращения облысения, требуется, чтобы этот термин понимался в широком смысле и не должен использоваться исключительно в каком-либо одном смысле. Когда средство для роста волос по настоящему изобретению используется в виде фармацевтического продукта, оно может применяться для облегчения или предотвращения, например, очагового облысения или облысения по мужскому типу, но применение средства для роста волос по настоящему изобретению не ограничивается этим.

Настоящее изобретение показывает, что вещество, которое ингибирует функцию ALK5, действует в качестве облегчающего или профилактического средства против гипофункции клеток волосяных фолликулов.

Вещество, которое ингибирует функцию ALK5, представляет собой вещество, которое подавляет фосфорилирование Samd2 и Smad3, когда сигнал передается от рецептора TGF-β, и, например, иллюстративные соединения описаны в пп.1-6 формулы настоящего изобретения. Поскольку описанный выше механизм действия может полностью ингибировать эффект подавления роста, оказываемый TGF-β против клеток волосяных фолликулов, которые также являются клетками, вырабатывающими кератин волос, то ожидается, что это вещество эффективно в отношении симптомов, которые облегчались или предотвращались обычным средством для роста волос.

Кроме того, ожидается также, что это вещество оказывает синергический эффект в комбинации с другими стимуляторами роста волос или средствами для роста волос, имеющими другую эффективность.

Хотя средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в различных дозировках и в различных дозированных формах в зависимости от природы веществ, предпочтительно, чтобы это вещество применялось наружно или вводилось перорально ввиду необходимости продолжительного введения. Не все такие дозировки можно однородно выразить в цифровых величинах. Однако, что касается соединений 1-202 и 228-249, то может быть необходимо вводить примерно от 0,0001 до 10 мас.% указанных веществ, предпочтительно, от 0,001 до 5 мас.% указанных веществ, и более предпочтительно, от 0,001 до 1 мас.% указанных веществ в виде лосьона, мази или геля для наружного применения, или, альтернативно, может быть необходимо ввести примерно 1-100 мг/кг такого соединения в виде порошкообразного лекарственного средства или капсулы для перорального введения. Описанные выше композиции можно получить путем использования обычных методик получения препаративных форм.

Дозированная форма средства для роста волос в соответствии с настоящим изобретением конкретно не ограничена определенной формой, но в случае препарата для наружного применения средство для роста волос, содержащее ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, в качестве активного ингредиента, предпочтительно предоставлена в виде растворимой в воде композиции. В целом для получения такой растворимой в воде композиции можно использовать разнообразные добавки (увлажнители, загустители, консерванты, антиоксиданты, отдушки и красители и т.д.), используемые для изготовления лекарственных средств, квази препаратов или косметических средств. Средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлено, например, в виде композиции для ухода за волосами, такой как лекарственное средство для волос, масло для волос, мусс для волос или гель, композиции для мытья волос, такой как шампунь или средство для ополаскивания волос, или альтернативно, как мазь.

Когда средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением представлено в виде жидкого лекарственного средства, то ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, соответственно объединяется с очищенной водой, подходящим буферным раствором, таким как фосфатный буфер, физиологическим солевым раствором, таким как солевой раствор, раствор Рингера или раствор Лока, этанолом, глицерином и обычно используемым поверхностно-активным веществом, для получения лекарственного средства в форме стерилизованного водного раствора, неводного раствора, суспензии, липосом или эмульсии. Этот препарат местно применяют в виде жидкого препарата для волосистой кожи головы. В этом случае жидкий препарат можно непосредственно наносить на волосистую кожу головы или его можно наносить с помощью инъекционного сопла для распыления.

Когда средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением представлено в виде полутвердого препарата, то ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, можно смешать с жиром, жирным маслом, ланолином, вазелином, парафином, воском, мазью, смолой, пластиком, гликолями, высшим спиртом, глицерином, водой, эмульгаторами, суспендирующими агентами или подобными веществами, и затем местно наносить в качестве лекарственного средства для наружного применения, такого как мазь или крем.

Когда средство для роста волос в соответствии с настоящим изобретением представлено в виде твердого препарата, то ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, можно соответствующим образом смешать с подходящей добавкой для получения лекарственного средства для наружного применения, такого как порошкообразный препарат или композиция в виде присыпки, или альтернативно ингибитор, если требуется, можно растворить или суспендировать в растворителе для получения твердой композиции для нанесения на волосистую кожу головы.

Далее, в случае перорального введения ингибитор ALK5, такой как любое из соединений 1-202 и 228-249, можно смешать с фармацевтически приемлемым носителем (эксципиентами, связывающими агентами, дезинтегрантами, ароматизирующими веществами и эмульгаторами и т.д.), разбавителем, солюбилизирующим агентом или подобным веществом, и полученный таким образом фармацевтический продукт предпочтительно предоставлен в виде таблетки, капсулы, гранулы, порошкообразного препарата, сиропа, суспензии, раствора или подобной форме, которую можно получить в соответствии с обычной методикой.

В настоящем изобретении атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу и н-гексильную группу.

Алкоксигруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает алкоксигруппу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу.

Фенилалкоксигруппа из 7-12 атомов углерода означает фенилалкоксигруппу, имеющую 7-12 атомов углерода, и включает, например, бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу.

Алкиламиногруппа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает моно- или диалкиламиногруппу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу и N,N-диметиламминогруппу.

Фенильная группа, конденсированная с 5-7-членным гетероароматическим или неароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, включает, например, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу и бензо(1,3)диоксолильную группу.

Пиридильная группа, конденсированная с 5-7-членным гетероароматическим кольцом, имеющим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, включает, например, пиразолпиридильную группу, имидазолпиридильную группу и триазолпиридильную группу.

Алканоильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, означает алканоильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, гексаноильную группу и пивалоильную группу.

Гидроксилкильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода, означает гидроксилкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-5 атомов углерода, и включает, например, гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу и 2-гидроксиэтильную группу.

Фенилалкильная группа из 7-12 атомов углерода означает фенилалкильную группу, имеющую 7-12 атомов углерода, и включает, например, бензильную группу и фенетильную группу.

Алкильная группа, имеющая 1-12 атомов углерода, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-12 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, 1-этилпропильную группу, н-гексильную группу и н-додецильную группу.

Алкенильная группа, имеющая 2-12 атомов углерода, означает алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 2-12 атомов углерода, и включает, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, аллильную группу, изопропенильную группу, бутенильную группу, изобутенильную группу, гексенильную группу и додеценильную группу.

Циклоалкильная группа из 3-7 атомов углерода означает циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, и включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Алкоксифенилалкоксигруппа, имеющая 8-12 атомов углерода, означает фенилалкоксигруппу, имеющую 8-12 атомов углерода, в которой бензольное кольцо замещено алкоксигруппой, и включает, например, 4-метоксибензилоксигруппу и 4-метоксифенэтоксигруппу.

Циклоалкильная группа из 3-9 атомов углерода, замещенная оксогруппой, означает циклоалкильную группу, имеющую 3-9 атомов углерода, замещенную оксогруппой в кольце, и включает, например, 4-оксоциклогексильную группу.

Тетрагидропиранильная группа включает, например, 2-тетрагидропиранильную группу, 3-тетрагидропиранильную группу и 4-тетрагидропиранильную группу.

Алкиленовая группа, имеющая 1-12 атомов углерода, означает алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-12 атомов углерода, и включает, например, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, петаметиленовую группу, гексаметиленовую группу и додекаметиленовую группу.

Алкиленовая группа, имеющая 1-7 атомов углерода, означает алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-7 атомов углерода, и включает, например, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, петаметиленовую группу, гексаметиленовую группу и гептаметиленовую группу.

Алкенильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, означает алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 2-6 атомов углерода, и включает, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, аллильную группу, изопропенильную группу, бутенильную группу, изобутенильную группу и гексенильную группу.

Алкинильная группа, имеющая 2-6 атомов углерода, означает алкинильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 2-6 атомов углерода, и включает, например, этинильную группу, 1-пропинильную группу и 2-пропинильную группу.

Пиперидинильная группа включает, например, 2-пиперидинильную группу, 3-пиперидинильную группу и 4-пиперидинильную группу.

Пирролидинильная группа включает, например, 2-пирролидинильную группу, 3-пирролидинильную группу и 4-пирролидинильную группу.

Пиперазинильная группа включает, например, 2-пиперазинильную группу и 3-пиразинильную группу.

Тетрагидрофуранильная группа включает, например, 2-тетрагидрофуранильную группу и 3-тетрагидрофуранильную группу.

Фенильная группа, замещенная алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода, включает, например, 4-метоксифенильную группу.

Морфолиноалкильная группа, имеющая 5-10 атомов углерода, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенную морфолиногруппой, и включает, например, морфолинометильную группу, 1-морфолиноэтильную группу и 2-морфолиноэтильную группу.

Алкиламиноалкильная группа, имеющая 2-14 атомов углерода, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, замещенную моно- или диалкиламиногруппой с линейной или разветвленной цепью, и включает, например, N-метиламинометильную группу, N-этиламинометильную группу, N,N-диметиламинометильную группу и N,N-диметиламиноэтильную группу.

Алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода, замещенную 1-5 атомами галогена, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющей 1-6 атомов углерода, и включает, например, хлорметильную группу, трифторметильную группу и пентафторэтильную группу.

Кроме того, фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль с щелочным металлом, щелочноземельным металлом, аммонием, алкиламмонием или подобным соединением, или, альтернативно, соль с неорганической кислотой или органической кислотой. Примеры описанной выше соли включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептонат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль с цистеином, соль с N-ацетилцистеином, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидроиодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль с акриловым полимером и соль с карбоксивиниловым полимером.

Лучший способ осуществления изобретения

Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно синтезировать, например, способом, описанным ниже. Таким образом, реакцию сочетания соединения, представленного формулой (а)

(где R¹ имеет указанное выше значение), с соединением, представленным формулой (b)

(где Х¹, Х² и R² имеют такие же значения, как указано выше, и X представляет атом галогена) можно провести в растворителе в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и основания, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (с)

(где Х¹, Х², R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше).

Кроме того, полученное соединение (с) можно окислить, например, способом, в котором соединение (с) подвергают контактированию с хлоридом палладия (II) в диметилсульфоксиде, или способом, в котором соединение (с) подвергают контактированию с перманганатом калия в растворе ацетона-буфера, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (d)

(где Х¹, Х², R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше).

Кроме того, взаимодействие соединения, представленного формулой (е)

R 4 -CHO

(е)

(где R⁴ имеет указанное выше значение), с ацетатом аммония можно проводить в растворителе, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (f)

(где Х¹, Х², R¹, R² и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше).

Альтернативно, соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать, например, следующим способом. То есть взаимодействие соединения, представленного формулой (g)

(где R³ имеет указанное выше значение), с соединением описанной выше формулы (d) и ацетатом аммония можно проводить в растворителе, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (f)

(где Х¹, Х², R¹, R² и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше).

Кроме того, соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать, например, следующим способом. То есть соединение, представленное формулой (с)

(где Х¹, Х², R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше), можно, например, гидратировать обработкой сульфатом ртути (II) и серной кислотой в растворителе, синтезируя соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (h) или (i),

(где Х¹, Х², R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше), или смеси соединения описанной выше формулы (h) и описанной выше формулы (i). Далее, соединение формулы (h) или формулы (i) или смесь соединений формул (h) и (i) можно, например, обработать нитритом натрия в водном растворе хлористоводородной кислоты с получением соединения, представленного формулой (j) или формулой (k)

(где Х¹, Х², R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше), или смеси соединений описанных выше формул (j) и (k) и, далее, обработать соединением, представленным формулой (е)

R 4 -CHO

(е)

(где R⁴ имеет указанное выше значение), и ацетатом аммония в растворителе. Затем полученную композицию восстанавливают триэтилфосфитом или подобным соединением, необязательно в растворителе, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (f)

(где Х¹, Х², R¹, R² и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше).

Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать, например, следующим способом. То есть используя способ, в котором соединение, представленное формулой (l)

R 1 -CH 2 CO 2 H

(l)

(где R¹ имеет указанное выше значение), подвергают взаимодействию с N,O-диметилгидроксиламином через галогенангидрид кислоты в растворителе или конденсируют с N,O-диметилгидроксиламином в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, получая соединение, представленное формулой (m)

(где R¹ имеет указанное выше значение), и затем соединение, представленное формулой (n)

(где R² имеет указанное выше значение, и X' представляет атом галогена или атом водорода) подвергают взаимодействию с основанием, таким как н-бутиллитий, в растворителе. Полученному аниону можно предоставить возможность взаимодействовать с соединением описанной выше формулы (m) с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (о)

(где R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше). Далее, соединение формулы (о) можно галогенировать бромидом меди (II) в растворителе с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (р)

(где R¹ и R² имеют такие же значения, как указано выше, и X представляет атом галогена). Затем соединению, представленному формулой (р), дают возможность взаимодействовать с соединением, представленным формулой (q)

(где R⁴ имеет указанное выше значение), в растворителе с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (r)

(где R¹, R² и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше). В дополнение соединению, представленному формулой (r), дают возможность взаимодействовать с соединением, представленным формулой (s)

R 3 -X”

(s)

(где R³ имеет указанное выше значение и X” представляет атом галогена), в растворителе в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и затем можно синтезировать соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (t) или формулой (u)

(где R¹, R², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше), или смеси соединений описанных выше формул (t) и (u).

Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно также синтезировать взаимообменом R¹, R², R³ и R⁴ в соединениях по настоящему изобретению, полученных описанными выше способами.

Примерами основания, используемого для описанных выше реакций, являются: соль щелочных металлов, такая как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, димсилнатрий, гидрид натрия, амид натрия и трет-бутилкалий; амины, такие как триэтиламин, диизопропиламин, пирролидин и пиперидин; ацетат натрия и ацетат калия. В качестве реакционного растворителя можно использовать растворитель, который является инертным в ходе реакции, и он включает воду; спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт; простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, метиленхлорид, хлороформ, ацетон и уксусную кислоту.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение теперь будет описано более детально со ссылкой на примеры и примеры испытаний.

Пример 1

Синтез соединения 217

Триэтиламин (25 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (642 мг и 5-этинилбензо(1,3)диоксол (1,79 г) добавляют к раствору 2-иод-4-метилтиазола (2,50 г) в ацетонитриле (50 мл) и затем смесь перемешивают в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из этилацетата, хлороформа и гексана, с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г).

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,49 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,01 (2H, с), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,01 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц); т.пл.: 111,5-112,0°С.

Хлорид палладия (II) (139 мг) добавляют к раствору соединения 217 (1,91 г) в диметилсульфоксиде (13 мл) и затем смесь перемешивают в течение 3 ч при 125°С. Полученный раствор разбавляют этилацетатом и затем фильтруют, полученный раствор последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смешанный растворитель из этилацетата и гексана, с получением указанного в заголовке соединения (960 мг).

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,52 (3H, д, J=0,9 Гц), 6,09