Производные пирролопиримидина и пирролотриазина

Производные пирролопиримидина и пирролотриазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для заболеваний, в которые, как считается, вовлечен кортикотропин-рилизинг фактор (КРФ), таких, как депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, расстройства питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, церебральный инфаркт, ишемия головного мозга, отек мозга, краниальная наружняя рана, воспаление, иммунные заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, нарушения сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.

ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

КРФ является гормоном, состоящим из 41 аминокислоты (Science, 213, 1394-1397, 1981; и J.Neurosci., 7, 88-100, 1987), и высказано предположение, что КРФ играет основную роль в биологических реакциях против стресса (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; и Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). Для КРФ существуют два следующих пути: путь, по которому КРФ воздействует на периферическую иммунную систему или симпатическую нервную систему через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечник, и путь, по которому КРФ функционирует как нейротрансмиттер центральной нервной системы (см. в Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). Интравентрикулярное введение КРФ крысам с удаленным гипофизом и нормальным крысам вызывает подобный тревоге симптом у обоих типов крыс (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; и Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). То есть предполагается участие КРФ в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечник, и путь, по которому КРФ функционирует как нейротрансмиттер центральной нервной системы.

В обзоре Owens and Nemeroff, 1991 суммированы заболевания, в которые вовлечен КРФ (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). То есть КРФ задействован в депрессию, тревогу, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, расстройство питания, гипертензию, желудочные заболевания, лекарственную зависимость, воспаление, иммунные заболевания и др. Недавно сообщено, что КРФ вовлечен также в эпилепсию, церебральный инфаркт, ишемию головного мозга, отек мозга, краниальную наружную рану (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; и Brain Res. 744, 166-170, 1997). В соответствии с этим антагонисты против КРФ рецепторов полезны как терапевтические средства при вышеописанных заболеваниях.

WO 98/35967 раскрывает производные пирролопиримидинов или пирролотриазина, соответственно, в качестве антагонистов КРФ рецепторов. Однако совсем не раскрывает соединения, предоставленные в настоящем изобретении.

ПРОБЛЕМА(Ы), РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Объектом настоящего изобретения является предоставление антагониста против КРФ рецепторов, который эффективен как терапевтическое или профилактическое средство при заболеваниях, в которые, как считается, вовлечен КРФ, таких, как депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, расстройства питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, эпилепсия, церебральный инфаркт, ишемия головного мозга, отек мозга, краниальная наружняя рана, воспаление, иммунные заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, нарушения сна, дерматиты, шизофрения, боль и др.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

Настоящие изобретатели прежде всего исследовали пирролопиримидины или пирролотриазины, замещенные карбамоильной группой, которые имеют высокую аффинность к КРФ рецепторам, на основании чего настоящее изобретение было выполнено.

Настоящее изобретение - это производные пирролопиримидина или пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, объясненные ниже.

Производные пирролопиримидина или пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, представленные следующей формулой [I]:

(где E означает N или CR¹⁰;

R¹ означает -OR⁴, -S(O)_lR⁴ или -NR⁴R⁵;

R² означает водород, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, C_3-7циклоалкилокси, C_1-6алкилтио или -N(R⁶)R⁷;

R³ означает водород, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил или арил;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород, C_1-9алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил, ди(C_3-7циклоалкил)-C_1-6алкил, C_1-6алкокси-C_1-6алкил, ди(C_1-6алкокси)-C_1-6алкил, гидрокси-C_1-6алкил, циано-C_1-6алкил, карбамоил-C_1-6алкил или ди(C_1-6алкил)амино-C_2-6алкил, или R⁴ и R⁵ вместе образуют (CH₂)_m-A-(CH₂)_n, где А означает метилен, кислород, серу, NR⁸ или CHR⁹;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород или C_1-6алкил;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, арил или арил-C_1-6алкил;

R⁹ означает водород, гидрокси, гидрокси-C_1-6алкил, циано или циано-C_1-6алкил;

R¹⁰ означает водород, галоген или C_1-6алкил;

l означает целое число, выбираемое из 0, 1 и 2;

m означает целое число, выбираемое из 1, 2, 3 и 4;

n означает целое число, выбираемое из 0, 1, 2 и 3;

при условии, что А является кислородом, серой или NR⁸, когда n означает 1, 2 или 3;

Ar означает арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил незамещен или замещен одним или большим количеством заместителей, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфинила, C_1-6алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO₂R¹¹, -C(=O)R¹², -CONR¹³R¹⁴, -OC(=O)R¹⁵, -NR¹⁶CO₂R¹⁷, -S(=O)_rNR¹⁸R¹⁹, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и -N(R²⁰)R²¹;

R¹¹ и R¹⁷ являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород, C_1-5алкил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкил-C_1-5алкил, арил или арил-C_1-5алкил;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород, C_1-5алкил или C_3-8циклоалкил;

r означает 1 или 2), их индивидуальные изомеры или их рацемические или нерацемические смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты.

Термины, используемые в настоящем изобретении имеют следующие значения.

Термин “C_1-9алкил” обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью из 1-9 атомов углерода, такую, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, изопентил, 1-метилбутил, гексил, изогексил, 1-этилпропил, 1-этилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-пропилбутил, 1-пропилпентил, 1-бутилпентил или им подобные.

Термин “C_3-7циклоалкил” обозначает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или им подобную.

Термин “C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил” обозначает замещенную C_1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителя вышеупомянутый C_3-7циклоалкил, такую, как циклопропилметил, 1-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 1-циклопропилпропил, 1-циклобутилпропил, 1-циклопентилпропил, 1-циклопропилметилпропил, 1-циклопропилметилбутил или им подобную.

Термин “C_3-8циклоалкилокси” обозначает циклическую алкоксигруппу, включающую от 3 до 8 атомов углерода, такую, как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или им подобную.

Термин “ди(C_3-7циклоалкил)-C_1-6алкил” обозначает замещенную C_1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителей две вышеупомянутые C_3-7циклоалкильные группы, такую, как ди(циклопропил)метил, ди(циклобутил)метил, ди(циклопентил)метил или им подобную.

Термин “C_1-6алкокси” обозначает алкокси группу с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, такую, как метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси или им подобную.

Термин “C_1-6алкокси-C_1-6алкил” обозначает замещенную C_1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителя вышеупомянутую C_1-6алкокси группу, такую, как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1-метоксиметилпропил, 1-метоксиметилбутил или им подобную.

Термин “ди(C_1-6алкокси)-C_1-6алкил” обозначает замещенную C_1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителей две вышеупомянутые C_1-6алкокси группы, такую, как 2,3-ди(метокси)пропил, 2-метокси-1-метоксиметил-этил, 2,4-ди(этокси)пентил или им подобную.

Термин “гидрокси-C_1-6алкил” обозначает замещенную C_1-6алкильную группу, имеющую гидроксильную группу, такую, как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 1-гидроксиметилпропил, 1-гидроксиметилбутил, 1-гидроксиметил-3-метилбутил или им подобную.

Термин “циано-C_1-6алкил” обозначает замещенную C_1-6алкильную группу, имеющую циано группу, такую, как цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 1-цианопропил, 1-цианобутил, 5-цианопентил, 2-циано-1-этилэтил, 1-цианометилбутил, 1-циано-3-метилбутил, 1-цианометил-3-метил-бутил или им подобную.

Термин “карбамоил-C_1-6алкил” обозначает замещенную C_1-6алкильную группу, имеющую карбамоильную группу, такую, как карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил, 1-карбамоилпропил, 1-карбамоилбутил, 5-карбамоилпентил, 1-карбамоил-3-метилбутил, 1-карбамоилметилбутил, 1-карбамоилметилпропил, 1-карбамоилметил-3-метилбутил или им подобную.

Термин “ди(C_1-6алкил)амино” обозначает амино группу, имеющую две вышеупомянутых C_1-6алкильных группы, такую, как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино или им подобную.

Термин “ди(C_1-6алкил)амино-C_2-6алкил” обозначает замещенную C_2-6алкильную группу, имеющую вышеупомянутую ди(C_1-6алкил)амино группу, такую, как 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил или им подобную.

Термин “арил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу из от 6 до 12 атомов углерода в кольце, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, такую, как фенил, нафтил или им подобную.

Термин “гетероарил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу из от 5 до 12 атомов в кольце, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, содержащую в своем кольце от 1 до 4 атомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбираются из группы: азот, кислород, сера, такую, как пиридил, пиримидинил, имидазолил, хинолил, индолил, бензофуранил, хиноксалинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил или им подобную.

Термин “арил-C_1-5алкил” обозначает замещенную C_1-5алкильную группу, имеющую вышеупомянутый арил в качестве заместителя, такую, как бензил, фенэтил или им подобную.

Термин “галоген” обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин “C_2-6алкенил” обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью 2-6 атомов углерода, такую, как винил, изопропенил, аллил или им подобную.

Термин “C_2-6алкинил” обозначает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью 2-6 атомов углерода, такую, как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил или им подобную.

Термин “C_1-6алкилтио” обозначает алкилтио группу с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, такую, как метилтио, этилтио, пропилтио или им подобную.

Словосочетание “арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил являются незамещенными или замещенными 1 или большим количеством заместителей, которые одинаковы или различны, выбраны из группы, состоящей из галогена, C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфинила, C_1-6алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO₂R⁹, -C(=O)R¹⁰, -CONR¹¹R¹², -OC(=O)R¹³, -NR¹⁴CO₂R¹⁵, -S(=O)_rNR¹⁶R¹⁷, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и -N(R¹⁸)R¹⁹” включает, например, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,4-дибромфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметоксифенил, 4-изопропил-2-метилтиофенил, 2,4,6-триметилфенил, 4-бром-2,6-диметилфенил, 4-бром-2,6-диэтилфенил, 4-хлор-2,6-диметилфенил, 2,4,6-трибромфенил, 2,4,5-трибромфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 4-бром-2,6-дихлорфенил, 6-хлор-2,4-дибромфенил, 2,4-дибром-6-фторфенил, 2,4-дибром-6-метилфенил, 2,4-дибром-6-метоксифенил, 2,4-дибром-6-метилтиофенил, 2,6-дибром-4-изопропилфенил, 2,6-дибром-4-трифторметилфенил, 2-бром-4-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 4-бром-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметил-4-метоксифенил, 4-хлор-2,6-дибромфенил, 4-бром-2,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил, 2,6-дибром-4-трифторметоксифенил, 2-хлор-4,6-диметилфенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-4-изопропил-6-метоксифенил, 2,4-диметокси-6-метилфенил, 6-диметиламино-4-метилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 6-метокси-2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-дифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-2-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 4,6-диметил-2-трифторметилпиримидин-5-ил и 2-диметиламино-6-метилпиридин-3-ил.

Термин “фармацевтически приемлемые соли” в настоящем изобретении включает, например, соли с неорганической кислотой, такой, как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или им подобной; соли с органической кислотой, такой, как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, виноградная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактаровая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота и им подобной; соли с одним или большим количеством ионов металлов, такими, как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка, ион алюминия и им подобными; соли с аминами, такими, как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол, бензатин и им подобными.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде изомеров, таких, как диастереомеры, энантиомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы. Соединение настоящего изобретения включает индивидуальные изомеры и рацемическую и нерацемическую смеси изомеров.

Предпочтительными примерами соединения настоящего изобретения являются следующие.

А именно, предпочтительными являются соединения формулы [II], в которой R^1, R², R³ и Ar такие же, как указаны в формуле (I). Наиболее предпочтительными являются соединения формулы [II], в которой R¹ означает -OR⁴ или -NR⁴R⁵; R² означает C_1-6алкил; R³ означает водород или C_1-6алкил; R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга означают водород, C_1-9алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил, ди(C_3-7циклоалкил)-C_1-6алкил, C_1-6алкокси-C_1-6алкил, ди(C_1-6алкокси)-C_1-6алкил, гидрокси-C_1-6алкил или циано-C_1-6алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R²⁰)R²¹ (где R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород или C_1-3алкил). Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (II), где R¹ означает -OR⁴ или -NR⁴R⁵; R² означает C_1-6алкил; R³ означает водород или C_1-6алкил; R⁴ означает C_1-9алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил, ди(C_3-7циклоалкил)-C_1-6алкил, C_1-6алкокси-C_1-6алкил, ди(C_1-6алкокси)-C_1-6алкил, гидрокси-C_1-6алкил или циано-C_1-6алкил; R⁵ означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C_1-3алкила.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (III), в которой R^1, R², R³ и Ar такие же, как указаны в формуле (I). Наиболее предпочтительными являются соединения формулы [III], в которой R¹ означает -OR⁴ или -NR⁴R⁵; R² означает C_1-6алкил; R³ означает водород или C_1-6алкил; R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга означают водород, C_1-9алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил, ди(C_3-7циклоалкил)-C_1-6алкил, C_1-6алкокси-C_1-6алкил, ди(C_1-6алкокси)-C_1-6алкил, гидрокси-C_1-6алкил или циано-C_1-6алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R²⁰)R²¹ (где R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород или C_1-3алкил); Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (III), где R¹ означает -OR⁴ или -NR⁴R⁵ ; R² означает C_1-6алкил; R³ означает водород или C_1-6алкил; R⁴ означает C_1-9алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкил-C_1-6алкил, ди(C_3-7циклоалкил)-C_1-6алкил, C_1-6алкокси-C_1-6алкил, ди(C_1-6алкокси)-C_1-6алкил, гидрокси-C_1-6алкил или циано-C_1-6алкил; R⁵ означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C_1-3алкила.

Соединение формулы (I) может быть получено, например, при осуществлении процесса, показанного в следующей реакционной схеме 1 (в следующей реакционной схеме R¹, R², R³ и Ar являются такими же, как определено выше, LG означает хлор, бром, йод, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси группу, R² означает C_1-6алкил или бензил, р означает 1 или 2).

Реакционная схема 1

Стадия 1:

Соединение (2) может быть получено при реакции Соединения (1) с соответствующим амином в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Здесь основание включает, например, амины, такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные; неорганические основания, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид бария, гидрид натрия и им подобные; алкоголяты металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и им подобные; амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и им подобные; реагенты Гриньяра, такие, как метилмагнийбромид и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и им подобные; сложные эфиры, такие, как этилацетат, этилформиат; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.

Стадия 2:

Превращение цианогруппы Соединения (2) в карбамоильную группу может быть осуществлено в присутствии кислоты или основания, в присутствии или в отсутствии инертного растворителя. В случае, если R¹ содержит цианогруппу, цианогруппа может быть превращена в карбамоильную в то же время. Здесь кислота включает неорганические кислоты, такие, как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота и им подобные, органические кислоты, такие, как бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и им подобные. Основание включает неорганические основания, такие, как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка, гидроксид алюминия и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.

Соединение настоящего изобретения может быть превращено в соль действием кислоты в инертном растворителе. Кислота включает неорганические кислоты, такие, как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или им подобные; органические кислоты, такие, как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, виноградная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактаровая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота и им подобные.

Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; сложные эфиры, такие, как этилацетат, этилформиат и им подобные; кетоны, такие, как ацетон, метилэтилкетон и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.

Реакционная схема 2

Стадия 3:

Превращение Соединения (4) в Соединение (5) может быть осуществлено обработкой (4) тиомочевиной в инертном растворителе, с последующим взаимодействием с алкилирующим реагентом в присутствии или в отсутствии основания в инертном растворителе. Здесь алкилирующий реагент включает стандартные алкилирующие реагенты, такие, как метилйодид, метилбромид, диметилсульфат, этилйодид, этилбромид, диэтилсульфат, бензилхлорид, бензилбромид и им подобные. Основание включает амины, такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные; неорганические основания, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид бария, гидрид натрия и им подобные; алкоголяты металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и им подобные; амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и им подобные; реагенты Гриньяра, такие, как метилмагнийбромид и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.

Стадия 4:

Превращение Соединения (5) в Соединение (6) может быть достигнуто таким же образом, как на стадии 2.

Стадия 5:

Превращение Соединения (6) в Соединение (7) может быть осуществлено реакцией Соединения (6) с окисляющим реагентом в инертном растворителе. Здесь окисляющий реагент включает стандартные окисляющие реагенты для окисления сульфидной группы, такие, как надуксусная кислота, пероксид водорода, 3-хлорпероксибензойная кислота, Оксон, периодат натрия, перборат натрия и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.

Стадия 6:

Превращение Соединения (7) в Соединение (8) может быть осуществлено таким же образом, как на стадии 1.

Соединение настоящего изобретения полезно как терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний, в которые, как считается, вовлечен КРФ. Для этой цели соединение настоящего изобретения может быть включено в состав таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекционных форм и им подобных по стандартной методике приготовления путем добавления обычных наполнителей, связующих веществ, дезинтеграторов, рН-корректирующих агентов, растворителей и т.д.

Соединение настоящего изобретения может быть введено взрослому пациенту в дозе от 0,1 до 500 мг в день одной порцией или несколькими порциями перорально или парентерально. Доза может быть соответственно увеличена или уменьшена в зависимости от вида заболевания и возраста, массы тела и симптомов пациента.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение точно объясняется ссылками на нижеследующие примеры и тест-примеры, но они даны не для цели ограничения изобретения.

Пример 1

Синтез гидрохлорида амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропил-бутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (соединение 1-001)

(1) Смесь 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-хлоро-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (30,0 г), 1-пропил-бутиламина (18,5 г), N,N-диизопропилэтиламина (15,5 г) в этаноле (90 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до твердого состояния. Твердый остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропилбутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрил (27,0 г).

(2) 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропил-бутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрил (10,0 г) добавляли к концентрированной H₂SO₄ (50 мл) и нагревали при 55°С 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для создания в водной смеси щелочной среды (рН=8), и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: гексан/этилацетат/хлороформ = 10:3:1) с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропилбутиламино)-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (5,8 г).

(3) К суспензии амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропилбутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (5,8 г) в этаноле (30 мл) добавляли 4М HCl/этилацетат (3,7 мл) при охлаждении на ледяной бане. Получившийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата с получением соединения, указанного в заголовке.

Таблица 1 и Таблица 2 представляют соединение, полученное в Примере 1, и соединения, полученные аналогичной методикой, как описано в Примере 1.

Пример 2

Синтез амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(N,N-дипропиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (соединение 1-022).

(1) Смесь 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-хлор-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (7,50 г), тиомочевины (7,11 г) в этаноле (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 0,5 М водный раствор NaOH, перемешивали 1 час и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: хлороформ/метанол = 10:1) с получением 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-меркапто-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (7,52 г).

(2) Смесь 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-меркапто-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (7,50 г), MeI (12,5 мл) в 1 М водном растворе NaOH (100 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (5,75 г). Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

(3) 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрил (5,70 г) добавляли к концентрированной H₂SO₄ (100 мл) и нагревали при 60°С 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и затем добавляли 10% водный раствор NaOH для подщелачивания водной смеси (рН=8), и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: этилацетат) с получением амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (3,12 г).

(4) К раствору Оксона (9,12 г) в воде (50 мл) добавляли раствор амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (3,00 г) в этаноле (50 мл) при охлаждении в бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 мин, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: этилацетат) с получением амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метансульфинил-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,68 г).

(5) Смесь амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метансульфинил-2-метилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг), N,N-дипропиламина (48 мг) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: гексан/этилацетат=1:1) с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и этилацетатом с получением соединения (50 мг), указанного в заголовке.

Таблица 1 представляет соединение, полученное в Примере 2, и соединения, полученные аналогичной методикой, как описано в Примере 2.

Данные анализа некристаллических соединений описаны ниже.

1-024:

МС (Полож., Электрораспыление): 442 (M+Na)⁺, 444 (M+Na+2)⁺; ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2,04 (3Н, с), 2,09 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 3,17 (3Н, с), 5,54-5,66 (2Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,31 (2Н, с), 7,59 (1Н, с)

1-028:

МС (Полож., Электрораспыление): 486 (М+1)⁺, 488 (М+3)⁺, 508 (M+Na)⁺, 510 (M+Na+2)⁺; ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,98 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,64 (2Н, м), 1,68-1,79 (2Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 2,51 (1Н, дд, J=5,9, 14,4 Гц), 2,65 (1Н, дд, J=7,4, 14,4 Гц), 4,07-4,18 (1Н, м), 5,28-5,39 (1Н, уш.с.), 5,48-5,58 (2Н, уш.с.), 5,72-5,87 (1Н, уш.с.), 5,89 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,26 (3Н, с), 10,75-10,92 (1Н, уш.с.)

*2: HCl соль (Соединение 1-015 является 2HCl солью)

*3: Кристаллизовалось во время отстаивания из соединения, очищенного (колоночной хроматографией на силикагеле) и высушенного.

Тест Пример [тест связывания КРФ рецепторов]

Мембраны клеток миндалевидной железы обезьяны использовались в качестве препарата рецепторов.

¹²⁵I-КРФ применяли в качестве ¹²⁵I-меченного лиганда.

Реакция связывания с использованием ¹²⁵I-меченного лиганда осуществлялась нижеследующим методом, описанным в The Journal of Neuroscience, 7,88 (1987).

Получение рецепторных мембран:

Обезьянью миндалевидную железу гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl буфере (pH 7,0), содержащем 10 мМ MgCl₂, 2 мМ EDTA, и центрифугировали при 48 000 g 20 мин, и осадок однократно промывали Трис-HCl буфером. Промытый осадок суспендировали в 50 мМ Трис-HCl буфере (pH 7,0), содержащем 10 мМ MgCl₂, 2 мМ EDTA, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 100 единиц калликреина/мл апротинина, для получения мембранного препарата.

Тест связывания КРФ рецепторов

Мембранный препарат (0,3 мг белка/мл), ¹²⁵I-КРФ (0,2 нМ) и тестируемое лекарство подвергали взаимодействию при 25°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали отсасыванием через стеклянный фильтр (GF/C), обработанный 0,3% полиэтиленимином, и стеклянный фильтр трижды промывали фосфатносолевым буфером, содержащим 0,01% Тритон Х-100. После промывки измеряли радиоактивность фильтровальной бумаги с помощью счетчика гамма-излучения.

Количество связанного ¹²⁵I-КРФ после осуществления реакции в присутствии 1 мкМ КРФ принимали за степень неспецифического связывания ¹²⁵I-КРФ, и разница между общей степенью связывания ¹²⁵I-КРФ и неспецифической степенью связывания ¹²⁵I-КРФ принимали за степень специфического связывания ¹²⁵I-КРФ. Кривая ингибирования была получена для реакции ¹²⁵I-КРФ в определенной концентрации (0,2 нМ) с каждым тестируемым лекарством в различной концентрации при вышеописанных условиях. Концентрация тес