Производные пиперазинилпиперидина в качестве антагонистов хемокинового рецептора

Производные пиперазинилпиперидина в качестве антагонистов хемокинового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность или связываются с хемокиновыми рецепторами, такими как CCR5. В некоторых вариантах осуществления соединения селективны в отношении CCR5. Соединения могут использоваться, например, для лечения заболеваний, ассоциированных с экспрессией или активностью хемокинового рецептора, таких как воспалительные заболевания, иммунные заболевания и вирусные инфекции.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Миграция и доставка лейкоцитов из кровеносных сосудов в поврежденные ткани вовлечена в инициацию нормальных воспалительных реакций, противоборствующих развитию заболевания. Данный процесс, так же известный как рекрутирование лейкоцитов, также относится к началу и прогрессу угрожающего жизни воспаления, а также повреждающих аутоиммунных заболеваний. В результате патология данных заболеваний является следствием атаки защитных сил иммунной системы организма на нормальные ткани. В соответствии с этим, профилактика и блокирование рекрутирования лейкоцитов в ткани-мишени при воспалительном и аутоиммунном заболевании является очень эффективным подходом терапевтического вмешательства.

Другие классы лейкоцитарных клеток, которые вовлечены в клеточные иммунные ответы, включают моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. В большинстве случаев лимфоциты представляют собой класс лейкоцитов, который инициирует, координирует и поддерживает хронические воспалительные реакции, и требуется блокада данных клеток от проникновения в участки воспаления. Лимфоциты привлекают в данные участки ткани моноциты, которые, вместе с лимфоцитами, отвечают за большую часть повреждений ткани, которые происходят при воспалительном заболевании. Инфильтрация лимфоцитами и/или моноцитами, как известно, приводит к различным хроническим аутоиммунным заболеваниям и также к отторжению трансплантированного органа. Данные заболевания включают в качестве не ограничивающих примеров ревматоидный артрит, хронический контактный дерматит, воспалительное заболевание кишечника, волчанку, системную красную волчанку, рассеянный склероз, атеросклероз, псориаз, саркоидоз, идиопатический фиброз легких, дерматомиозит, пемфигоид кожи и связанные заболевания (например, вызванные Pemphigus vulgaris, P. foliacious, P. erythematosis), гломерулонефриты, васкулиты, гепатит, диабет, отторжение аллотрансплантата и болезнь «трансплантат против хозяина».

Процесс, посредством которого лейкоциты покидают кровяное русло, накапливаются в участках воспаления и инициируют заболевание, как полагают, имеет, по меньшей мере, три стадии, описанные как (1) прокатывание, (2) активация/плотная адгезия и (3) миграция через эндотелий [Springer, T. A., Nature 346: 425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65: 859-873 (1991); Butcher, E. C., Cell 67: 1033-1036 (1991)]. Вторая стадия опосредуется на молекулярном уровне рецепторами хемоаттрактантов. Рецепторы хемоаттрактантов на поверхности лейкоцитов затем связываются с цитокинами-хемоаттрактантами, которые секретируются клетками в участке повреждения или инфекции. Связывание рецепторов активирует лейкоциты, повышает адгезивность молекул адгезии, которые опосредуют трансэндотелиальную миграцию и способствуют прямой миграции клеток в направлении источника цитокина-хемоаттрактанта.

Цитокины хемотаксиса (лейкоцитарные хемоаттрактанты/активирующие факторы) так же известные как хемокины, так же известные как интеркрины и SIS-цитокины, представляют собой группу воспалительных/иммуномодулирующих полипептидных факторов с молекулярной массой 6-15 кДа, которые высвобождаются различными клетками, такими как макрофаги, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов, гладкомышечные клетки и тучные клетки в участках воспаления (обзор в Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) и Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Также хемокины описаны в Oppenheim, J. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9: 617-648 (1991); Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6: 865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., and Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994). Хемокины имеют способность стимулировать направленную миграцию клеток, процесс, известный как хемотаксис. Каждый хемокин содержит четыре остатка цистеина (C) и два внутренних дисульфидных мостика. Хемокины могут быть сгруппированы на два надсемейства на основе того, прилегают ли два амино-концевых цистеиновых остатка непосредственно друг к другу (семейство CC) или же они разделены одной аминокислотой (семейство CXC). Данные отличия коррелируют с организацией данных двух надсемейств в отдельные генные кластеры. В каждом генном кластере хемокины обычно характеризуются сходством последовательности от 25 до 60%. CXC-хемокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8), нейтрофилактивирующий белок-2 (NAP-2) и белок с активностью по стимуляции роста меланомы (MGSA) обладают хемотаксисом преимущественно для нейтрофилов и Т-лимфоцитов, в то время как CC-хемокины, такие как RANTES, MIP-1α, MIP-1β; белки хемотаксиса моноцитов (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, и MCP-5) и эотаксины (-1 и -2), помимо других клеточных типов, характеризуются хемотаксисом в отношении макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, дендритных клеток и базофилов. Также существуют хемокины лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба C-хемокины) и фракталкин (CXXXC-хемокин), которые не относятся к главным хемокиновым надсемействам.

MCP-1 (так же известный как MCAF (сокращение от фактора активации и хемотаксиса макрофагов) или JE) представляет собой CC-хемокин, продуцируемый моноцитами/макрофагами, гладкомышечными клетками, фибробластами и клетками эндотелия сосудов, и вызывают миграцию клеток и адгезию клеток моноцитов (см., например, Valente, A. J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), Т-лифмоцитов памяти (см., например, Carr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), Т-лимфоцитов (см., например, Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) и клеток-естественных киллеров (см., например, Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), а также опосредуют высвобождение гистамина базофилами (см., например, Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Кроме того, о высоком уровне экспрессии MCP-1 сообщали при заболеваниях, где, как полагают, накопление моноцитов/макрофагов и/или Т-клеток важно при инициации или прогрессии заболеваний, таких как атеросклероз (см., например, Hayes, I. M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M. et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), ревматоидный артрит (см., например, Koch, A. E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), нефрит (см., например, Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., at al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), нефропатия (см., например, Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), фиброз легких, саркоидоз легких (см., например, Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), астма (см., например, Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), рассеянный склероз (см., например, McManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), псориаз (см., например, Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), воспалительное заболевание толстой кишки (см., например, Grimm, M. C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), миокардит (см., например, Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301), эндометриоз (см., например, Jolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), внутрибрюшинная адгезия (см., например, Zeyneloglu, H. B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), застойная сердечная недостаточность (см., например, Aurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136), хроническое заболевание печени (см., например, Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), вирусный менингит (см., например, Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), болезнь Кавасаки (см., например, Wong, M.; et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) и сепсис (см., например, Salkowski, C. A.; et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Более того, антитело против MCP-1, как сообщалось, характеризуется ингибиторным действием или терапевтическим действием на животных-моделях ревматоидного артрита (см., например, Schimmer, R. C., et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), рассеянного склероза (см., например, Karpus, W. J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), нефрита (см., например, Lloyd, C. M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), астмы (см., например, Gonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), атеросклероза (см., например, Guzman, L. A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), I-371), гиперчувствительности отложенного типа (см., например, Rand, M. L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), легочной гипертензии (см., например, Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571) и внутрибрюшинной адгезии (см., например, Zeyneloglu, H. B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Также сообщалось, что пептидный антагонист MCP-1, MCP-1(9-76), ингибирует артрит у экспериментальных мышей (см. Gong, J.-H., J. Exp., 4ed., 1997, 186, 131), также исследования в дефицитных по MCP-1 мышах показали, что MCP-1 является существенным для рекрутирования моноцитов in vivo (см. Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275).

Литература указывает на то, что хемокины, такие как MCP-1 и MIP-1α привлекают моноциты и лимфоциты в участки патологии и опосредуют их активацию, и полагают, что они тесно вовлечены в инициацию, прогрессию и поддержание заболеваний с непосредственным участием моноцитов и лимфоцитов, таких как атеросклероз, повторный стеноз, ревматоидный артрит, псориаз, астма, язвенный колит, нефрит (нефропатия), рассеянный склероз, легочный фиброз, миокардит, гепатит, панкреатит, саркоидоз, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, инсульт, невропатия, болезнь Кавасаки и сепсис (см., например, Rovin, B. H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).

Хемокины связываются со специфичными рецепторами клеточной поверхности, принадлежащими к семейству связанных с G-белком белков с семью трансмембранными доменами (обзор в Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), которые называются «хемокиновыми рецепторами». После связывания соответствующего им лиганда хемокиновые рецепторы трансдуцируют внутриклеточный сигнал через ассоциированные тримерные G-белки, что приводит, среди прочих реакций, к быстрому повышению внутриклеточной концентрации кальция, изменениям в форме клетки, повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии, дегрануляции и осуществления миграции клеток.

Гены, кодирующие рецепторы конкретных хемокинов, клонировали, и известно, что данные рецепторы представляют собой связанные с G-белком рецепторы с семью трансмембранными доменами, присутствующие на различных популяциях лейкоцитов. До настоящего времени идентифицировали, по меньшей мере, пять CXC-хемокиновых рецепторов (CXCR1-CXCR5) и восемь CC-хемокиновых рецепторов (CCR1-CCR8). Например, IL-8 представляет собой лиганд CXCR1 и CXCR2, MIP-1α представляет собой таковой для CCR1 и CCR5, а MCP-1 является лигандом для CCR2A и CCR2B (для ссылки, см., например, Holmes, W. E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Сообщалось, что воспаление легких и образование гранулемы подавляются у CCR1-дефицитных мышей (см. Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), и что рекрутирование макрофагов и образование атеросклеротических повреждений снижалось у дефицитных по CCR2 мышей (см. Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552).

Хемокиновые рецепторы также известны как сорецепторы для проникновения вирусов, что приводит к вирусной инфекции, такой как, например, инфекция ВИЧ. Обратная транскрипция и процессинг белка представляют собой классические стадии вирусного жизненного цикла, который призван блокировать противоретровирусные терапевтические средства. Хотя многие новые лекарственные средства, которые, как полагают, блокируют проникновение вирусов, остаются перспективными, в настоящее время не имеется средства, к которому ВИЧ-1 не способен обрести устойчивости. Многочисленные раунды репликации вируса требуются для генерирования генетического разнообразия, которое образует основу устойчивости. Комбинированная терапия, при которой репликация максимально подавлена, остается краеугольным камнем лечения ингибиторами проникновения, а также другими средствами. Направленное действие на множественные стадии в процессе проникновения вируса, как полагают, имеет потенциал в плане синергии (Starr-Spires et al., Clin. Lab. Med., 2002, 22 (3), 681.)

Проникновение ВИЧ-1 в CD4(+) клетки требует последовательных взаимодействий вирусных оболочечных гликопротеинов с CD4 и сорецептором, таким как хемокиновые рецепторы CCR5 и CXCR4. Внушающий доверие подход блокирования данного процесса представляет собой применение низкомолекулярных антагонистов функции сорецептора. Молекула TAK-779 представляет собой один из таких антагонистов CCR5, которые предотвращают инфекцию ВИЧ-1. TAK-779 ингибирует репликацию ВИЧ-1 на стадии слияния мембраны за счет блокирования взаимодействия гликопротеина клеточной поверхности gp120 с CCR5. Участок связывания TAK-779 на CCR5 расположен вблизи внеклеточной поверхности рецептора в полости, образованной между трансмембранными спиралями 1, 2, 3 и 7 (Dragic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639).

Хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCR5, как полагают, используются в качестве сорецепторов штаммами ВИЧ-1, тропными в отношении Т-клеток (X4) и макрофагов (R5), соответственно, для проникновения в их клетки хозяина. Размножение штаммов R5 ВИЧ-1 на CD4 лимфоцитах и макрофагах требует экспрессии сорецептора CCR5 на клеточной поверхности. Субъекты, лишенные CCR5 (гомозиготный фенотип CCR5 дельта 32), фенотипически нормальны и устойчивы к инфекции ВИЧ-1. Проникновение вируса может ингибироваться естественными лигандами CXCR4 (CXC-хемокин SDF-1) и CCR5 (CC-хемокины RANTES, MIP-1-альфа и MIP-1-бета). Первое непептидное соединение, которое взаимодействует с CCR5, но не с CXCR4, представляет собой производное четвертичной соли аммония, называемое TAK-779, которое также имеет мощную, но изменчивую активность против ВИЧ (De Clercq et al., Antivir. Chem. Chemother. 2001, 12 Suppl. 1, 19.

SCH-C (SCH 351125) представляет собой другой низкомолекулярный ингибитор проникновения ВИЧ-1 через сорецептор CCR5. SCH-C, соединения оксима-пиперидина, представляет собой специфичный антагонист CCR5, определенный в множественных анализах связывания рецептора и трансдукции сигнала. Данное соединение специфично ингибирует инфекцию ВИЧ-1, опосредованную CCR5 в клетках астроглиомы U-87, но не имеет эффекта в отношении инфекции экспрессирующих CXCR4 клеток (Strizki et al, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 2001, 98(22), 12718 или Tremblay et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(5), 1336).

AD101, химически сходный с SCH-C, также ингибирует проникновение вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) через человеческий CCR5. Обнаружено, что AD101 ингибирует проникновение ВИЧ-1 через CCR5 макаки-резуса, тогда как SCH-C этого не делает. Среди восьми остатков, которые отличаются в человеческом сорецепторе от белка макаки, только один, метионин-198, вносит вклад в интенсивность ингибирования CCR5 макаки за счет SCH-C. Положение 198 находится в трансмембранной (ТМ) спирали 5 CCR5 и не расположено в ранее выявленных участках связывания AD101 и SCH-C, которые затрагивают остатки ТМ спиралей 1, 2, 3, и 7. Основываясь на исследованиях аминокислотных замен в CCR5, предполагалось, что область CCR5 вблизи остатка 198 может воздействовать на конформационное состояние данного рецептора (Billick et al., 2004, J. Virol., 78(8), 4134).

Соответственно, лекарственные средства, которые ингибируют связывание хемокинов с соответствующими им рецепторами, могут использоваться в качестве фармацевтических средств, которые ингибируют действие хемокинов на клетки-мишени и/или блокируют проникновение вирусов в клетки, экспрессирующие данные рецепторы. Идентификация соединений, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов или блокируют связывание вирусных белков, представляет отличный подход к конструированию лекарств для разработки фармакологических средств для лечения воспалительных заболеваний, вирусных инфекций и других заболеваний, ассоциированных с активацией хемокиновых рецепторов. Соединения по настоящему изобретению могут удовлетворить эти и другие потребности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или к их фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где заместители определены здесь.

Настоящее изобретение далее относится к композициям, содержащим соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам модулирования активности хемокинового рецептора, включающему взаимодействие хемокинового рецептора с соединением формулы I.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения заболевания, ассоциированного с экспрессией или активностью хемокинового рецептора у пациента, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения заболевания или состояния, выбранного из воспалительного заболевания, иммунного нарушения, и вирусной инфекции у пациента, включающему в себя введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения ВИЧ-инфекции у пациента, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы I в лечении.

Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Среди прочего, настоящее соединение относится к соединениям формулы I:

или к их фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими R⁶;

R² представляет собой H, галоген, циано, нитро, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, арил, гетероарил, C₃-C₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, SOR⁷,SO₂R⁷, COR⁸, OR⁹, SR⁹, COOR⁹, NR¹⁰R¹¹ или NR¹⁰COR⁸;

R³ представляет собой F, Cl, Br, I, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄ галогеналкокси или гетероарил;

R⁴ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил или C₁-C₆ галогеналкил;

R⁵ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил или C₁-C₆ галогеналкил;

R⁶ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ галогеналкокси, амино, (C₁-C₆ алкил)амино или ди(C₁-C₆ алкил)амино;

R⁷ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, арил, гетероарил, C₃-C₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, (C₃-C₇ циклоалкил)алкил, гетероциклоалкилалкил или NR¹²R¹³;

R⁸ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, арил, гетероарил, C₃-C₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, (C₃-C₇ циклоалкил)алкил, гетероциклоалкилалкил, или NR¹²R¹³;

R⁹ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, циклоалкилоксиалкил, гетероциклоалкилоксиалкил, арил, гетероарил, C₃-C₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил; (C₃-C₇ циклоалкил)алкил или гетероциклоалкилалкил;

R¹⁰ и R¹¹ оба независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, арил, гетероарил, C₃-C₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил; (C₃-C₇ циклоалкил)алкил или гетероциклоалкилалкил;

или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу;

R¹² и R¹³ оба независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, арил, гетероарил, C₃-C₇ циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил; (C₃-C₇ циклоалкил)алкил или гетероциклоалкилалкил;

или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу; и

r представляет собой 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, один образующий кольцо атом N, где указанная 5-, 6-, 9- или 10-членная гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 9- или 10-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, один образующий кольцо атом N, где указанная 6-членная гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, один образующий кольцо атом N, где указанная 5-членная гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 6-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, один образующий кольцо атом N, где указанная 6-членная гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую, по меньшей мере, один образующий кольцо атом N, где указанная 5-членная гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, пиридил, пиримидинил, N-оксопиридил, N-оксопиримидинил, изоксазол, пиразол, пирролил, имидазолил, оксазолил или тиазолил, причем каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридил, пиримидинил, N-оксопиридил, изоксазол или пиразол, причем каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пиридил, пиримидинил, N-оксопиридил, N-оксопиримидинил, изоксазол, пиразол, пирролил, имидазолил, оксазолил или тиазолил, причем каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пиридил, пиримидинил, N-оксопиридил, изоксазол или пиразол, причем каждый из них необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, OR⁹, SR⁹ или NR¹⁰R¹¹.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой H или OR⁹.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой F, Br, CF₃, или 6- или 5-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой F, Br, CF₃, OCF₃, тиазолил, пиримидинил, пиридил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой F, Br или CF₃.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления r представляет собой 1.

В некоторых вариантах осуществления r представляет собой 2.

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу IIa или IIb:

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R¹ представляет собой:

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R² представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галогеналкил, OR⁹, SR⁹ или NR¹⁰R¹¹.

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R² представляет собой H или OR⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R³ представляет собой F, Br, CF₃, 5- или 6-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих формулу IIa или IIb, R³ представляет собой F, Br или CF₃.

Понятно, что некоторые характеристики изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также предоставляться в комбинации в одном варианте осуществления. Наоборот, различные характеристики изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут также предоставлять отдельно или в любой подходящей субкомбинации.

Используемый здесь термин «алкил», как подразумевается, относится к насыщенной углеводородной группе, цепь которой неразветвлена или разветвлена. Типовые алкильные группы включают метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и тому подобное. Алкильная группа может содержать от 1 примерно до 20, от 2 примерно до 20, от 1 примерно до 10, от 1 примерно до 8, от 1 примерно до 6, от 1 примерно до 4, или от 1 примерно до 3 атомов углерода.

Используемый здесь термин «алкенил» относится к алькильной группе, имеющей одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Типовые алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и тому подобное.

Используемый здесь термин «алкинил» относится к алкильной группе, имеющей одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Типовые алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и тому подобное.

Используемый здесь термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Типовые галогеналкильные группы включают CF₃, C₂F₅, CHF₂, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ и тому подобное. Алкильная группа, в которой все атомы водорода замещены галогеновыми атомами, может обозначаться как «пергалогеналкил». Типовые пергалогеналкильные группы включают CF₃ и C₂F₅.

Используемый здесь термин «арил» относится к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления арильные группы имеют от 6 примерно до 18 углеродных атомов.

Используемый здесь термин «циклоалкил» относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать би- или полициклические кольцевые системы и могут необязательно содержать ненасыщенные связи. Типовые циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и тому подобное. Также в определение циклоалкила включены радикалы, которые имеют одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные циклопентана (инданил), циклогексана (тетрагидронафтил) и тому подобное. Циклоалкильные группы могут иметь примерно от 3 до 20, 3 до 12 или 3 до 7 углеродных атомов.

Используемые здесь «гетероарильные» группы представляют собой моноциклические или полициклические ароматические углеводороды, имеющие, по меньшей мере, один гетероатомный член кольца, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в качестве не ограничивающих примеров пиридил, N-оксопиридил, пиримидинил, N-оксопиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, нафтиридинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидробензотиенил-S-оксид, 2,3-дигидробензотиенил-S-диоксид и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут иметь от 1 примерно до 20 углеродных атомов и в дальнейших осуществлениях примерно от 3 до 20 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы имеют от 1 примерно до 4, от 1 примерно до 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 5 до 50, от 5 до 20, от 5 до 14 или от 5 до 7 членов кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членную группу. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит, по меньшей мере, один кольцеобразующий атом N.

Используемый здесь термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическому циклическому углеводороду, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы, в котором один или несколько кольцеобразующих атомов замещены гетероатомом, таким как атом О, N или S. Типовые гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пиролидинил, морфолин, тетрагидрофуранил и тому подобное. Также в определение гетероциклоалкила включены радикалы, которые имеют одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, фталимидил, нафталимидил, пиромеллитиновый диимидил, фталанил, и бензо-производные насыщенных гетероциклов, таких как индоленовая и изоиндоленовая группы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 3 до 20, от 3 до 14 или от 3 до 7 членов кольца.

Используемый здесь термин «галоген» или «галогено» включает в себя фтор, хлор, бром и йод.

Используемый здесь термин «алкокси» относится к -O-алкильной группе. Типовые алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и тому подобное. «Галогеналкокси» относится к -O-галогеналкильной группе.

Используемый здесь термин «арилалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной арильной группой. Типовой арилалкильной группой является бензил.

Используемый здесь термин «циклоалкилалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной циклоалкильной группой.

Используемый здесь термин «гетероарилалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной гетероарильной группой.

Используемый здесь термин «гетероциклоалкилалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной гетероциклоалкильной группой.

Используемый здесь термин «арилокси» относится к -О-арилу.

Используемый здесь термин «гетероарилокси» относится к -O-гетероарилу.

Используемый здесь термин «циклоалкилокси» относится к -О-циклоалкилу.

Используемый здесь термин «гетероциклоалкилокси» относится к -О-гетероциклоалкилу.

Используемый здесь термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной алкоксигруппой. Типовые алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил и тому подобное.

Используемый здесь термин «галогеналкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной галогеналкоксигруппой.

Используемый здесь термин «арилалкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной арилоксигруппой.

Используемый здесь термин «циклоалкилоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной циклоалкилоксигруппой.

Используемый здесь термин «гетероарилоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной гетероарилоксигруппой.

Используемый здесь термин «гетероциклоалкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной гетероциклоалкилоксигруппой.

Используемый здесь термин «амино» относится к NH₂. Сходным образом, термин «алкиламино» относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой, а термин «диалкиламино» относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.

Используемый здесь термин «замещенный» указывает на то, что, по меньшей мере, один атом водорода химической группы замещен на не относящийся к водороду радикал. Когда приведенная здесь химическая группа «замещена», она может иметь до полного набора заместителей, при обеспечении того, что полученное в результате соединение является стабильным или имеет стабильную структуру; например, метильная группа может быть замещена 1, 2, или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может замещаться 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями и тому подобное.

Описанные здесь соединения могут быть асимметричными (например, иметь один или несколько стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры, кроме указанных иначе случаев. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут выделяться в оптически активной форме или в виде рацемата. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов, например, путем разрешения рацемических смесей или путем стереоселективного синтеза, известны в данной области. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей C=N и тому подобного также могут присутствовать в описанных здесь соединениях, и все такие стабильные изомеры относятся к настоящему изобретению. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут выделяться в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм.

Разрешение рацемических смесей соединений может проводиться любы