Фармацевтические препаративные формы для ингаляторов сухого порошка, содержащие низкодозовый активный ингредиент

Фармацевтические препаративные формы для ингаляторов сухого порошка, содержащие низкодозовый активный ингредиент

Реферат

Настоящее изобретение относится к сухой порошковой препаративной форме для введения в виде сухого порошка для ингаляций, подходящего для эффективного введения низкодозовых лекарственных средств в нижние дыхательные пути пациента. В частности, в изобретении предлагается сухая порошковая препаративная форма для ингаляций, свободнотекучая, физически и химически устойчивая и подходящая для доставки как точных доз, так и пригодных для вдыхания фракций частиц низкодозовых активных ингредиентов, а также способ ее получения.

Предпосылки изобретения

Введение фармакологически активных агентов ингаляцией является широко используемой методикой, особенно для лечения обратимой обструкции дыхательных путей, воспаления и гиперчувствительности. Эта методика также используется для введения определенных активных агентов, имеющих системное действие, которые всасываются через легкие, в кровоток.

Некоторые из наиболее широко используемых систем для введения лекарственных средств в дыхательные пути представляют собой ингаляторы сухого порошка (ИСП).

ИСП могут быть разделены на два основных типа:

i) однодозовые ингаляторы для введения предварительно разделенных разовых доз активного соединения;

ii) многодозовые ингаляторы сухого порошка (МДИСП) либо с предварительно разделенными разовыми дозами, либо с предварительно загруженным количеством активного ингредиента, достаточным для многократного введения; каждая доза создается дозатором внутри ингалятора.

На основе необходимых скоростей потока инспирации (л/мин), которые, в свою очередь, строго зависят от их конструкции и механических особенностей, ИСП также делятся на:

i) устройства с низким сопротивлением (>90 л/мин);

ii) устройства со средним сопротивлением (приблизительно 60 л/мин);

iii) устройства с высоким сопротивлением (приблизительно 30 л/мин).

Сообщаемые скорости потока относятся к падению давления на 4 кПа (килопаскаля) по требованию European Pharmacopoeia (Eur Ph), 4^th Ed 2004, страница 3375.

Лекарственные средства, предназначенные для ингаляции в виде сухих порошков, должны использоваться в форме микронизированного порошка, таким образом, они характеризуются частицами с размером частиц в несколько микрон (мкм). В порошках для ингаляции первостепенное значение имеет оценка размера частиц как активного ингредиента, так и возможных наполнителей или носителей. Размер частиц определяют количественно путем измерения характерного диаметра эквивалентной сферы, известного как массовый диаметр (МД) или объемный диаметр (ОД), в зависимости от используемой методики. Распределение размера частиц описывается массовым средним диаметром (МСД) или объемным средним диаметром (ОСД), которые соответствуют диаметру 50 процентов частиц по массе или объему соответственно. ОСД связан с МСД через плотность частиц (принимая независимую от размера плотность частиц). В случае активных ингредиентов для целей ингаляции размер частиц также выражается как массовый аэродинамический диаметр (МАД), а распределение размера частиц - как массовый средний аэродинамический диаметр (МСАД). МАД указывает на способность частиц переноситься взвешенными в воздушном потоке. МСАД соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 процентов частиц по массе. В известном уровне техники термин МСАД также неправильно использовался, чтобы количественно определять диаметр частиц носителя. Частицы активного ингредиента должны иметь такой размер частиц, чтобы достигнуть нижних дыхательных путей. Как правило, пригодными для вдыхания считаются частицы с МАД от 0,5 до 10 микрон, поскольку они в состоянии проникнуть в нижние дыхательные пути, то есть участки бронхиол и альвеол, которые служат местом действия для легочных лекарственных средств и где имеет место всасывание системных лекарственных средств. Большие частицы, главным образом, оседают в полости рта и глотки, таким образом, они не могут достигнуть указанных участков, тогда как меньшие частицы, как полагают, выдыхаются.

Ниже термины «лекарственное средство», «активный ингредиент», «активный» и «активное вещество» используются как синонимы.

Хотя микронизация лекарственного средства существенна для оседания в нижних дыхательных путях во время ингаляции, также известно, что чем мельче частицы, тем сильнее когезия. Сильная когезия препятствует обработке порошка во время производственного процесса (ссыпка, заполнение). Кроме того, она уменьшает текучесть частиц, что в многодозовых ИСП способствует агломерации и прилипанию к стенкам. Указанные явления ухудшают загрузку порошка из резервуара в дозированную камеру. Таким образом, сильная когезия создает проблемы при обработке и точном отмеривании.

Слабая текучесть тоже вредна для вдыхаемой фракции вводимой дозы, поскольку активные частицы не способны покинуть ингалятор и остаются прилипшими к внутренним стенкам ингалятора либо покидают ингалятор в виде крупных агломератов; агломерированные частицы, в свою очередь, не могут достигнуть участков бронхиол и альвеол легких. Неопределенность как в степени агломерации частиц между каждым приведением ингалятора в действие, так и между ингаляторами и различными партиями частиц, тоже приводит к слабой воспроизводимости дозы.

Уровень техники

В известном уровне техники, например в WO 95/09615, один возможный способ улучшения свойств текучести порошков для ингаляции заключается в том, чтобы агломерировать контролируемым способом микронизированные частицы лекарственного средства, чтобы образовались агломераты или шарики относительно высокой плотности и компактности. Способ включает стадии: (i) агломерации микронизированного порошка лекарственного средства при прохождении через шнековый питатель; (ii) сферонизацию агломератов предпочтительно в наклоненном вращающемся контейнере. Способ предпочтительно дополнительно включает (iii) сортировку сферонизированных агломератов по величине.

Альтернативно, мелкие частицы микронизированного активного ингредиента были смешаны со множеством из одного или более наполнителей, таких как лактоза, с получением продукта, который был назван мягким шариком, где частицы микронизированного активного ингредиента и частиц лактозы находятся в агломерированном состоянии.

Например, в WO 95/24889 раскрыта порошковая композиция, содержащая микрочастицы лекарственного средства и по меньшей мере один шарик лактозы с диаметром от 10 до 1500 микрон, причем шарик состоит из множества микрочастиц лактозы.

В EP 441740 заявлен способ и устройство для агломерации и дозирования нетекучих порошков, предпочтительно состоящих из микронизированного формотерола фумарата и мелких частиц лактозы, с тем чтобы сформировать шарики, обладающие улучшенной текучестью. В тексте указано, что соотношение компонентов смеси - формотерола ко всей смеси - находится в пределах от 1:10 до 1:500.

В EP 441740 заявлено, что наличие добавки, такой как смазывающее вещество, является неблагоприятным, так как она формирует конгломераты, и полученные таким образом конгломераты слишком крупные, чтобы обеспечить возможность достаточно точного дозирования очень малых количеств.

В WO 98/31351 и WO 98/31352 заявлена сухая порошковая композиция, содержащая один или более активных ингредиентов и вещество носителя, оба из которых находятся в тонкоизмельченной форме, где композиция имеет насыпную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл. Активное вещество и вещество носителя микронизируют, агломерируют и сферонизируют, пока не будет получена желательная насыпная плотность. Размер полученных агломератов предпочтительно находится в пределах от 100 до 2000 микрон, более предпочтительно от 100 до 800 микрон.

Однако мягкие шарики могут обладать столь высокой внутренней когезией, что она может помешать их распаду на мелкие частицы во время ингаляции; такой недостаток можно расценить как специфический критический этап, когда используется многодозовый ингалятор сухого порошка со средним или высоким сопротивлением. В указанных ингаляторах, действительно, меньше энергии доступно для разрушения шариков на мелкие первичные частицы активного ингредиента.

Иным способом порошки для ингаляции были приготовлены путем смешивания микронизированного лекарственного средства с носителем (как правило, физиологически приемлемым веществом, обычно лактозой или маннитом, предпочтительно моногидратом α-лактозы), состоящим из более крупных частиц, чтобы получить "интерактивные упорядоченные смеси".

Однако известно, что силы взаимодействия между частицами, которые возникают между активным ингредиентом и крупными частицами носителя в упорядоченных смесях, могут быть очень мощными, так что они препятствуют высвобождению микронизированных частиц лекарственного средства с поверхности крупных частиц во время ингаляции, что необходимо для того, чтобы частицы лекарственного средства достигли целевого участка в легких.

Поверхность крупных частиц носителя в действительности не гладкая, а имеет шероховатости и трещины, которые являются участками высокой энергии, к которым предпочтительно притягиваются активные частицы и на которых более прочно удерживаются.

Чтобы увеличить высвобождение активных частиц с поверхности крупных частиц носителя во время ингаляции, было предложено несколько подходов.

В EP 0663815 заявлено добавление более мелких частиц наполнителя (<10 микрон) к более крупным частицам наполнителя (>20 микрон) для того, чтобы регулировать количество лекарственного средства, доставленного во время образования аэрозоля, и оптимизировать его.

Подходящие наполнители представляют собой моносахариды, такие как глюкоза и арабиноза, дисахариды, такие как лактоза, сахароза и мальтоза, полисахариды, такие как декстраны, многоатомные спирты, такие как сорбит, маннит и ксилит, и соли, такие как хлорид натрия и карбонат кальция.

Доля активного ингредиента в смеси обычно очень мала, например от 0,01 до 0,1 мг активного вещества на примерно 5 мг смеси наполнителя (соответствует соотношению по массе от 1:50 до 1:500).

Соотношение между активным ингредиентом и более мелкими частицами наполнителя не упомянуто.

В WO 95/11666 описаны способы изменения поверхностных свойств частиц носителя путем устранения любых шероховатостей в форме мелких зерен без существенного изменения размеров частиц, чтобы микронизированные частицы лекарственного средства подвергались более слабому воздействию адгезии между частицами.

Частицы носителя содержат любой приемлемый фармакологически инертный материал, такой как кристаллические сахара, предпочтительно лактозу, и имеют диаметр от 50 до 1000 микрон.

Мелкие зерна имеют диаметр от 1 до 5 микрон. Кроме того, ни о каких соотношениях между активными частицами ингредиента и мелкими зернами или между мелкими зернами и частицами носителя не сообщается.

Активные частицы смешивают с частицами носителя. Авторы заявляют, что полезно прерывать смешивание и просеивать смесь частиц носителя и активных частиц, чтобы уменьшить количество присутствующих крупных агломератов.

'666 умалчивает о наличии и даже увеличении соотношения между активным ингредиентом и мелкими зернами во время просеивания.

В WO 01/78696 ('696) заявлена препаративная форма для применения в устройстве-ингаляторе, которая содержит: i) частицы носителя, имеющие МСАД по меньшей мере 175 микрон; ii) мелкие частицы наполнителя, имеющие МСАД не более 20 микрон; активные частицы.

Частицы носителя могут состоять из любого приемлемого фармакологически инертного вещества, такого как сахара, такие как лактоза.

В заявке на патент '696 не содержится общих сведений о соотношениях между активным ингредиентом и мелкими частицами наполнителя или между активным ингредиентом, мелким наполнителем и/или частицами носителя.

Примеры относятся к сальбутамола сульфату, будезониду и инсулину. Препараты из примеров были приготовлены сначала путем смешивания мелких частиц наполнителя и микронизированного активного ингредиента в соотношении 1:1 по массе в смесителе с высоким усилием сдвига в течение 5 минут, затем путем добавления указанной смеси к крупной фракции.

Ни о каких стадиях просеивания не сообщается.

WO 01/89491 и WO 01/89492 относятся к сухим порошковым композициям, содержащим микронизированный формотерол и его комбинацию с микронизированным глюкокортикостероидом, и способу их приготовления, причем указанный способ включает: i) приготовление смеси микронизированного активного ингредиента и микронизированного носителя/разбавителя, за которым следует ii) добавление дополнительного предварительно микронизированного носителя/разбавителя, который перемешивается с низкой интенсивностью, и iii) либо агломерацию и сферонизацию смеси, либо добавление крупного носителя/разбавителя.

Предпочтительно стадия iii) включает агломерацию и сферонизацию смеси.

Носитель/разбавитель предпочтительно является углеводом, более предпочтительно восстанавливающим углеводом, таким как лактоза, глюкоза.

Микронизированный носитель/разбавитель имеет средний размер частиц менее приблизительно 25 микрон, предпочтительно менее приблизительно 10 микрон, более предпочтительно менее приблизительно 5 микрон, в то время как крупный носитель/разбавитель имеет средний размер частиц более приблизительно 25 микрон. В описании указано, что смесь первого активного ингредиента (формотерола) и носителя/разбавителя по первой стадии может быть приготовлена микронизацией данных двух компонентов вместе или микронизацией каждого компонента по отдельности и затем объединением, чтобы получить микронизированную смесь. В описании нет никакого указания на критичное соотношение между активным ингредиентом и носителем/разбавителем. В примерах микронизированная смесь была затем подвергнута агломерации и сферонизации (то есть в форме мягких шариков), где соотношение между формотерола фумарата дигидратом и лактозой составляло приблизительно 1:190, 1:7696 и 1:170000 масс./масс. Указанные препаративные формы не содержат добавок. Кроме того, цель указанных препаративных форм состоит в том, чтобы устранить проблему химической стабильности формотерола фумарата в присутствии углевода (например, лактозы) и воды, а не улучшать дисперсию активного ингредиента в порошковой композиции.

WO 03/024396 относится к фармацевтическим композициям, включающим: фракцию лекарственного средства, которая содержит частицы лекарственного средства с МСАД не более приблизительно 10 микрон; и по меньшей мере 50% невдыхаемой фракции наполнителя, причем указанная невдыхаемая фракция наполнителя содержит частицы наполнителя низкой плотности, имеющие аэродинамический диаметр, превышающий приблизительно 10 микрон, и геометрический диаметр, превышающий приблизительно 30 микрон.

В дополнительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции включают вдыхаемую фракцию наполнителя, содержащую частицы наполнителя с аэродинамическим диаметром не более 10 микрон. Предпочтительный наполнитель представляет собой маннит.

Примеры предусматривают стадию предварительного смешивания крупной фракции наполнителя с мелким наполнителем или фракцией лекарственного средства и последующего смешивания гомогенной первой композиции с дополнительным компонентом (то есть лекарственным средством или мелким наполнителем). В заявке на патент не упоминается о критичности соотношения между мелким наполнителем и лекарственным средством. Добавки не упоминаются.

В других документах из уровня техники сообщается о применении частиц носителя и/или наполнителя, содержащих добавку.

WO 96/23485 ('485) относится к порошку, который включает добавку на поверхности частиц носителя, что способствует высвобождению активных частиц из частиц носителя при приведении ингалятора в действие. Добавка представляет собой вещество с антиадгезивными или антифрикционными свойствами, состоящее из одного или более соединений, выбранных из аминокислот (предпочтительно лейцина), фосфолипидов, поверхностно-активных веществ или стеаратов.

Тип и размер носителя такие же, как в WO 95/11666. Фракция мелких зерен тоже может присутствовать. Фракция мелких зерен не охарактеризована, и размер зерен не определен. В заявке на патент '485 никак не упоминается критичность соотношения между активными частицами ингредиента и мелкими зернами.

WO 02/43702 относится к микрочастицам, имеющим МСАД 10 микрон или менее, для применения в фармацевтических композициях для введения в легкие, содержащим частицы активного вещества, содержащие на своей поверхности частицы гидрофобного вещества, подходящего для того, чтобы задержать растворение активного вещества. В качестве гидрофобного вещества могут использоваться различные вещества, такие как гидрофобная аминокислота, предпочтительно лейцин,

C₁₀-C₂₂ карбоновые кислоты и их сложные эфиры, амиды и соли, предпочтительно стеарат магния и поверхностно-активные вещества, такие как лецитин. Указанные композиции могут состоять, по существу, только из микрочастиц, или они могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как частицы носителя и ароматизаторы.

WO 00/53157 относится к порошкам для ингаляции, содержащим активный ингредиент и частицы носителя, содержащие в качестве добавки малое количество смазывающего вещества, 0,1-0,5% по массе, предпочтительно стеарата магния.

Преимущественно частицы носителя состоят из одного или более кристаллических сахаров, предпочтительно моногидрата α-лактозы, и имеют размер частиц в пределах 20-1000 микрон, более предпочтительно в пределах 90-150 микрон. Наличие частиц носителя с размером частиц менее 20 микрон не раскрыто.

WO 00/53158 относится к способам получения носителя для порошковых препаративных форм, где мелкая фракция носителя образуется in situ. Также предусмотрены препаративные формы, содержащие частицы активного ингредиента, добавку и порошок носителя, имеющий крупную фракцию и мелкую фракцию со средним аэродинамическим диаметром менее 10 мкм.

WO 00/33789 относится к порошку для лекарственных средств, пригодных для ингаляций, который содержит активный ингредиент и порошок наполнителя, содержащий крупную первую фракции (где по меньшей мере 80% частиц по массе имеют размер частиц по меньшей мере 10 микрон), мелкую вторую фракцию (где по меньшей мере 90% частиц по массе имеют размер частиц не более 10 микрон) и третий агент, который предпочтительно является водорастворимым поверхностно-активным веществом, предпочтительно лейцином. В примерах в способах получения порошков предусматривается конечная стадия смешивания частиц носителя, состоящих из крупной фракции, мелкой фракции и лейцина, с микронизированными частицами кортикостероида.

WO 00/28979 обращается к применению малых количеств стеарата магния в качестве добавки, чтобы улучшить устойчивость сухих порошковых препаративных форм для ингаляции к влажности. Указанная препаративная форма содержит частицы носителя с МСАД 10-500 микрон, предпочтительно 50-200 микрон, и они могут также содержать фракцию частиц пригодного для вдыхания размера, например, 0,1-10% масс./масс. микронизированного носителя. Носитель является фармакологически неактивным веществом.

В тексте сообщается, что препаративные формы можно приготовить путем смешивания носителя, мелко диспергированного лекарственного средства и стеарата магния. Компоненты можно добавлять в любом порядке. В примере 2 крупнозернистый моногидрат лактозы смешивают с микронизированным моногидратом лактозы в барабанном смесителе. После этого просеивают и смешивают формотерола фумарата дигидрат и предварительную смесь просеивают. Полученную таким образом смесь смешивают со стеаратом магния. Об условиях смешивания не сообщается.

WO 01/78695 относится к препаративной форме для применения в устройстве-ингаляторе, которая содержит: i) частицы носителя, имеющие МСАД по меньшей мере 175 микрон; ii) активные частицы; iii) добавку на поверхности частиц носителя, которая способна содействовать высвобождению активных частиц из частиц носителя при приведении устройства-ингалятора в действие. Препаративная форма может дополнительно содержать мелкие частицы наполнителя с МСАД не более 50 микрон, предпочтительно не более 15 микрон.

Частицы носителя получают из любого приемлемого фармакологически инертного вещества, например сахарных спиртов, и предпочтительно они имеют поверхность с относительно большим количеством щелей. В качестве добавок могут использоваться антиадгезивный агент, скользящее вещество, аминокислоты, поверхностно-активные вещества.

Примеры относятся к сальбутамола сульфату и будезониду. Препаративные формы готовят сначала путем совместного перемешивания или совместного размола активного ингредиента и добавки (лейцина, стеарата магния и других) в шаровой мельнице, затем путем перемешивания данной фракции с крупной фракцией носителя и, в случае с мелкими частицами, наполнителя.

В WO 01/78693 заявитель раскрыл порошок для применения в ингаляторе сухого порошка, который содержит i) фракцию мелких частиц, состоящих из смеси, составленной из частиц физиологически приемлемого наполнителя и стеарата магния, причем частицы указанной смеси имеют средний размер частиц менее 35 микрон, предпочтительно менее 15 микрон; ii) фракцию крупных частиц физиологически приемлемого носителя, имеющую размер частиц по меньшей мере 100 микрон, указанная смесь (i) составлена из 90-99 процентов по массе частиц наполнителя и от 10 до 1 процента по массе стеарата магния, и соотношение между мелкими частицами и крупными частицами носителя составляет от 1:99 до 40:60 процентов по массе; указанная смесь далее смешивается с одним или более активными ингредиентами в микронизированной форме.

Частицы носителя получают из любого приемлемого фармакологически инертного вещества, например сахарных спиртов.

Данная заявка на патент также относится к способам получения порошковой препаративной формы: они все предполагают конечную стадию смешивания микронизированных частиц активного ингредиента, а также частиц носителя. В заявке на патент WO 01/78693 показано, что наличие смазывающего вещества, и в особенности стеарата магния, в препаративной форме улучшает характеристики аэрозоля, что позволяет вводить в легкие посредством ингаляции высокую дозу мелких частиц активного ингредиента.

Все вышеупомянутые документы, относящиеся к порошковым препаративным формам для ингаляции, содержащим добавку, не содержат никаких упоминаний о соотношении между мелким наполнителем или носителем и активным ингредиентом и о его значимости для различных вариантов приготовления порошковых препаративных форм.

Заявитель обнаружил, что формирование агломератов может происходить, даже когда микронизированные частицы активного ингредиента смешиваются с крупными частицами наполнителя, то есть во время диспергирования первых на поверхности последних, и что чем мельче частицы активного ингредиента, тем быстрее они стремятся к агломерации. В частности, данное явление наблюдалось, когда использовались низкодозовые активные ингредиенты со значительным количеством частиц, имеющих массовый диаметр менее 1 микрона, даже в присутствии добавки, такой как антиадгезив или смазывающее вещество, которое, как сообщают, способствует улучшению диспергирования активного ингредиента.

Термин «низкодозовые» авторы относят к активным ингредиентам, обладающим особенно высокой активностью, которые присутствуют в порошковых препаративных формах в очень низкой концентрации. Данный фактор, вместе с другими свойствами, такими как высокая адгезионная способность, приводит к проблемам при производстве композиции с хорошей воспроизводимостью доз при введении посредством ИСП.

Формирование агломератов снижает возможность достижения хорошей однородности распределения активного ингредиента в порошковой смеси, а следовательно, высокой точности дозы. Формирование агломератов особенно критично, когда используется низкодозовый активный ингредиент. Фактически, чем ниже концентрация активного ингредиента в процентах по массе к общей массе препаративной формы, тем сильнее негативное влияние агломератов на однородность активного ингредиента в порошковой смеси. Неоднородность порошка из-за формирования агломератов приводит к риску введения избыточной или недостаточной дозы.

Ввиду проблемы, указанной выше, было бы очень выгодно получить порошковую препаративную форму для доставки низкодозового активного ингредиента путем ингаляции с помощью устройства ИСП, которая обладает хорошей однородностью распределения активных частиц ингредиента и, следовательно, адекватной точностью отмеренной дозы, вместе с хорошими характеристиками с точки зрения доставленной дозы и фракции, пригодной для вдыхания.

Сущность изобретения

Техническая проблема, лежащая в основе изобретения, заключается в том, чтобы получить препаративную форму для введения в качестве сухого порошка для ингаляции, подходящую для эффективного введения низкодозовых лекарственных средств в нижние дыхательные пути пациентов. В частности, техническая проблема состоит в том, чтобы получить препаративную форму, которая будет вводиться как сухой порошок для ингаляции, свободнотекучую, физически и химически устойчивую и способную доставлять как точные дозы, так и высокопригодные для вдыхания фракции частиц низкодозовых активных ингредиентов.

Предлагаемое решение представляет собой порошковую препаративную форму для применения в ингаляторе сухого порошка, причем порошок содержит микрочастицы низкодозового активного ингредиента и микрочастицы наполнителя.

По конкретному варианту осуществления изобретения порошковая препаративная форма может дополнительно содержать частицы дополнительного носителя и/или частицы добавки.

Также предложен способ приготовления порошковой препаративной формы для эффективной доставки низкодозовых активных ингредиентов, который обеспечивает лучшую дисперсию активного вещества в порошковой препаративной форме и, следовательно, хорошую однородность, при этом избегает формирования агрегатов, обеспечивая лучшую однородность введенной дозы.

В частности, предложена порошковая препаративная форма для применения в ингаляторе сухого порошка, причем порошок содержит микрочастицы, составленные из микрочастиц низкодозового активного ингредиента и микрочастиц наполнителя, где МСД микрочастиц составляет от 2 до 15 микрон, и по меньшей мере 10% микрочастиц имеют массовый диаметр (МД), превышающий 0,5 микрона. Предпочтительно, чтобы соотношение между микрочастицами активного ингредиента и микрочастицами наполнителя составляло от 1:60 до 1:2000, предпочтительно от 1:100 до 1:1000 по массе.

В случае очень низкодозовых активных ингредиентов соотношение между активным ингредиентом и микрочастицами наполнителя составляет от 1:250 до 1:50.

Определения

Препаративная форма по изобретению содержит терапевтически активное вещество в форме микронизированного порошка (активный ингредиент) и терапевтически неактивные вещества в качестве твердых разбавителей (наполнитель и дополнительный носитель).

В следующем описании термин "наполнитель" определяет терапевтически неактивный твердый разбавитель, присутствующий в препарате в форме микрочастиц, характеризующихся МСД от 2 до 15 микрон, тогда как термины "мелкий носитель" и "крупный носитель" определяют терапевтически неактивные твердые разбавители дополнительного носителя.

Подробное описание изобретения

Характеристики препаративной формы по изобретению и способа ее получения станут более очевидными из следующего подробного описания.

Настоящее изобретение относится к порошковой препаративной форме для применения в ингаляторе сухого порошка, причем порошок содержит микрочастицы низкодозового терапевтически активного ингредиента и микрочастицы терапевтически неактивного вещества или наполнителя, указанные микрочастицы имеют МСД от 2 до 15 микрон, где МСД активного ингредиента составляет менее 10 микрон, предпочтительно менее 6 микрон, более предпочтительно от 1,5 до 4 микрон, и МСД микрочастиц наполнителя составляет от 2 до 15 микрон, и по меньшей мере 10% микрочастиц имеют массовый диаметр (МД), превышающий 0,5 микрона.

Преимущественно микрочастицы наполнителя имеют МСД от 2 до 15 микрон, предпочтительно от 2 до 10, более предпочтительно от 3 до 7 микрон и, в определенных случаях, в особенности, когда используется активный ингредиент с очень низкой дозой, номинальная доза которого равна 4 мкг или ниже, преимущественно МД 90% микрочастиц равен 60 микронам или ниже, предпочтительно равен 50 микронам или ниже, более предпочтительно равен 30 микронам или ниже. В предпочтительном варианте осуществления МД микрочастиц наполнителя составляет от 1 до 20 микрон, предпочтительно от 1 до 15 микрон, и МСД составляет от 3 до 7 микрон.

Соотношение между микрочастицами активного ингредиента и микрочастицами наполнителя составляет от 1:1 до 1:2000 по массе, предпочтительно от 1:15 до 1:1000, более предпочтительно от 1:20 до 1:500. Согласно предпочтительному варианту осуществления соотношение составляет от 1:60 до 1:2000, предпочтительно от 1:100 до 1:1000 по массе.

В случае активных ингредиентов с очень низкой дозой соотношение между активным ингредиентом и микрочастицами наполнителя составляет от 1:250 до 1:500 по массе.

Для целей изобретения низкодозовые активные агенты представляют собой такие активные ингредиенты, номинальная доза которых, введенная после каждого приведения в действие ингалятора, равна или ниже 20 мкг или 12 мкг, или 10 мкг, или 8 мкг, или 6 мкг, или 5 мкг, или 4 мкг, или 3 мкг.

Номинальные дозы активного ингредиента даже от 0,5 до 3,0 мкг можно с успехом ввести в препаративной форме по изобретению.

Частицы наполнителя могут быть составлены из любого аморфного или кристаллического физиологически приемлемого терапевтически неактивного вещества из животного или растительного источника или их комбинации; предпочтительными веществами являются кристаллические сахара и, например, моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, или дисахариды, такие как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза.

Также могут использоваться многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, лактит.

Предпочтительным материалом является лактоза и более предпочтительным является моногидрат α-лактозы.

Примерами торгового моногидрата α-лактозы являются Capsulac® и Pharmatose®. Примером торгового маннита является Pearlitol®.

В зависимости от характеристик активного ингредиента и его процентного содержания в препаративной форме и вида ингалятора сухого порошка, используемого для его введения, порошковая препаративная форма по изобретению может содержать по существу только микрочастицы активного ингредиента и наполнителя, или она может содержать частицы дополнительного носителя и/или добавки.

В самом деле было обнаружено, что в определенных случаях, если микронизированные частицы активного ингредиента прежде, чем они будут разбавлены частицами дополнительного носителя, смешиваются с микронизированными частицами наполнителя в предложенном массовом соотношении, можно достичь лучшей дисперсии активного вещества в порошковой препаративной форме и, следовательно, хорошей однородности, избегая формирования агрегатов. Хорошая гомогенность, в свою очередь, приводит к лучшей однородности введенной дозы, особенно когда активный ингредиент является низкодозовым.

Гомогенную дисперсию активного ингредиента в порошке и отсутствие агрегатов активных частиц можно подтвердить, используя спектрофотометор Near Infrared, оснащенный системой получения микроскопических изображений (Near Imaging).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения и в особенности когда препаративную форму вводят с помощью многодозового ИСП микрочастицы, состоящие из частиц низкодозового активного ингредиента и микрочастиц наполнителя, разбавляются частицами дополнительного терапевтически неактивного носителя.

Частицы дополнительного носителя могут состоять из мелких частиц, крупных частиц и их смеси.

Преимущественно частицы дополнительного носителя дополнительно содержат одну или более добавок, способствующих высвобождению активных частиц из частиц наполнителя и носителя при приведении ингалятора в действие. Предпочтительная добавка представляет собой антиадгезивное вещество или смазывающее вещество.

Мелкие и крупные частицы дополнительного носителя могут быть составлены из любого аморфного или кристаллического физиологически приемлемого терапевтически неактивного вещества животного или растительного происхождения или их комбинации. Предпочтительные вещества представляют собой кристаллические сахара и, например, моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, или дисахариды, такие как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза. Также можно использовать многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, лактит.

Предпочтительным веществом является лактоза и более предпочтительным является моногидрат α-лактозы.

Предпочтительно, чтобы наполнитель и крупные и мелкие частицы носителя были составлены из одного и того же физиологически приемлемого терапевтически неактивного вещества.

В конкретном варианте осуществления изобретения дополнительный носитель состоит из:

i) фракции мелких частиц, составленных из смеси, состоящей из мелких частиц носителя и частиц добавки с антиадгезивными или смазывающими свойствами (мелкая фракция носителя);

ii) фракции крупных частиц носителя (крупная фракция носителя).

Препарат по настоящему изобретению проявляет как отличные реологические свойства, так и физическую и химическую стабильности без воздействия на порошок кондиционирующей обработки, такой как предполагаемая в WO 01/89491 и WO 01/89492. Он также проявляет хорошие характеристики аэрозоля.

Кроме того, в указанном препарате активный ингредиент распределен гомогенно.

Как правило, мелкие частицы носителя имеют МСД менее 50 микрон, предпочтительно менее 35 микрон, более предпочтительно от 3 до 15 микрон с МД, от 1 до 100 микрон, предпочтительно от 1 до 70 микрон.

Преимущественно МСД крупных частиц носителя превышает 90 микрон. Предпочтительно крупные частицы имеют МД от 50 микрон до 500 микрон, более предпочтительно от 150 до 400 микрон, еще более предпочтительно от 210 до 355 микрон.

Крупные частицы носителя могут иметь поверхность с относительно большим количеством трещин, то есть такую, на которой есть щели и впадины, и другие углубленные области, упоминающиеся в данном документе все вместе как трещины.

Крупные частицы носителя "с относительно большим количеством трещин" могут быть определены с точки зрения индекса трещин или коэффициентов складчатости, которые раскрыты в WO 01/78695 и WO 01/78693, и их можно охарактеризовать по изложенному там описанию.

Преимущественно индекс трещин составляет не менее 1,5, в то время как коэффициент складчатости - по меньшей мере 1,25.

Указанные крупные частицы носителя могут также быть охарактеризованы с точки зрения насыпной плотности после уплотнения или полного объема интрузии, измеренных, как сообщено в WO 01/78695.

Преимущественно насыпная плотность после уплотнения крупных частиц носителя составляет менее 0,8 г/см³, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см³.

Полный объем интрузии составляет по меньшей мере 0,8 см³, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см³.

Добавка может содержать комбинацию одного или более веществ. Преимущественно добавка является материалом с антиадгезивными свойствами, таким как аминокислоты, лейцин и изолейцин. Добавка также может состоять из одного или более водорастворимых поверхностно-активных веществ, например лецитина, в частности соевого лецитина.

Предпочтительно добавка является нерастворимым в воде смазывающим веществом, таким как стеарат магния; стеарилфумарат натрия; лаурилсульфат натрия, стеариловый спирт, стеариновая кислота и монопальмитат сахарозы. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения добавка является с