Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести

Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительных заявок США порядковых №60/534553, поданной 5 января 2004 г., и 60/542176, поданной 4 февраля 2004 г., полное содержание которых приведено здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения индивидуумов, страдающих деменцией типа Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, посредством введения эффективного количества мемантина. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения уменьшения интенсивности метаболизма глюкозы, связанного с регрессией болезни Альцгеймера у индивидуумов, страдающих деменцией от легкой до умеренной степени тяжести.

Предпосылки изобретения

Деменция и болезнь Альцгеймера

Деменция представляет собой тяжелое расстройство, поражающее так много, как 10% индивидуумов старше 65 лет и более 24% индивидуумов старше 85 лет (Hofman et al., Int. J. Epidemiol. 1991; 20: 736-748; Jorm and Jolley, Neurology. 1998; 51: 728-733; Lobo et al., Neurology. 2000; 54 (Suppl. 5): S4-S9). Болезнь Альцгеймера (AD) является все в большей степени преобладающей формой нейродегенерации, насчитывающей приблизительно 50%-60% всех случаев деменции среди людей старше 65 лет. Деменцию, связанную с AD, обозначают сенильной деменцией типа Альцгеймера (SDAT), подобно болезни Альцгеймера. AD клинически характеризуют прогрессирующей потерей памяти, познавательной способности, мышления, способности к умозаключениям и эмоциональной стабильности, что постепенно приводит к глубоким психическим нарушениям и, в конечном итоге, к смерти. AD представляет собой прогрессирующее расстройство со средней продолжительностью около 8,5 лет между появлением клинических симптомов и смертью. Считают, что AD представляет собой четвертую из наиболее распространенных медицинских причин смерти и поражает приблизительно 4-5 миллионов человек в Соединенных Штатах. Распространенность AD после возраста 65 лет удваивается каждые 5 лет (National Institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's disease. Progress Report on Alzheimer's disease. NIH Publication No. 993616, November 1998; Polvikoski et al., Neurology. 2001; 56: 1690-1696). В настоящее время во всем мире AD поражает приблизительно 15 миллионов человек (включая все расы и этнические группы) и вследствие относительного увеличения числа пожилых людей в населении ее распространение, по-видимому, будет увеличиваться в течение двух-трех следующих десятилетий. В настоящее время AD является неизлечимой. Лечение, эффективно предупреждающее AD или облегчающее ее симптомы и течение, в настоящее время неизвестно.

Гибель нейронов. AD связана с гибелью пирамидальных нейронов и потерей нейрональных синапсов в областях мозга, связанных с высшими ментальными функциями (Francis et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999; 66: 137-147). В мозге индивидуумов с AD обнаруживают характерные очаги, названные сенильными (или амилоидными) бляшками, амилоидную ангиопатию (отложения амилоида в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярные клубки. Меньшее число этих очагов при более ограниченном анатомическом распределении обнаружено также в мозге большинства престарелых людей, у которых клинически не обнаружена AD. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия характеризуют также мозг индивидуумов с трисомией 21 (синдромом Дауна) и наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D). В настоящее время для точного диагноза AD, как правило, необходимо обнаружение вышеупомянутых очагов в ткани мозга пациентов, умерших от заболевания, или, редко, в малых образцах биопсии ткани мозга, взятых во время инвазивной нейрохирургической процедуры. Однако врачи обычно диагностируют AD на основании набора симптомов, полагаясь на известную корреляцию между такими симптомами и симптомологией, полученной при биопсии.

AD связана с массовой гибелью холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта (Perry et al., Br. Med. J. 1978; 2: 1456-1459; Geula and Mesulam, Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In: Alzheimer's disease. Terry et al. eds.; New York: Raven Press; 1994, p.263-291). Передача сигнала этими нейронами опосредована высвобождающимся из клеток нейромедиатором ацетилхолином (ACh). Лекарственные средства, избирательно усиливающие холинергическое действие посредством ингибирования холинергического катаболического фермента ацетилхолинэстеразы (AChE), который разрушает ACh после того, как последний секретируется в синаптические щели (Goff and Coyle, Am. J. Psychiatry. 2001; 158: 1367-1377), использовали для лечения AD. В настоящее время наиболее широко применяемыми в клинике ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AChEI) являются донепезил, галантамин и ривастигмин.

Деменция и метаболизм. Структурная нейровизуализация играет важную роль в начальной оценке деменции для того, чтобы исключать потенциально поддающиеся лечению причины. Деменция, связанная с AD, отличается от других форм деменции по характерной билатеральной картине сниженного метаболизма, которая является наиболее заметной в височной, теменной и префронтальной ассоциативных областях, а также в задней части поясной области и предклинье, с относительной сохранностью первичной сенсомоторной коры, базального ядра, таламуса, ствола мозга и мозжечка (Small & Leiter, J Clin Psychiatry. 1998; 59 Suppl 11: 4-7). Тяжесть уменьшения интенсивности метаболизма глюкозы соответствует тяжести деменции и коррелирует с местной потерей нейронов. (McGeer et al., Can J Neurol Sci. 1986; 13 (4 Suppi): 511-6). Области мозга, наиболее пораженные болезнью Альцгеймера, меняются с течением времени. Исследования метаболизма in vivo позитронно-эмиссионной томографией с "¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (FDG PET) показали гипометаболизм в обширных кортикальных областях, включая лобную и височную доли и область гиппокампа, начиная с ранних стадий AD. С помощью FDG PET измеряют местный кровоток и/или метаболизм глюкозы и предполагают, что она способна выявлять функциональные аномалии перед появлением структурных изменений (Ichimiya et al., Psychiatry Clin Neurosci. 1998; 52 Suppl: S223-5; Reiman et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2001 13; 98(6): 3334-9; Silverman et al., J Nucl Med. 2002; 43(2): 253-66; Small et al., Curr Neurol Neurosci Rep. 2003; 3(5): 385-92).

Антагонисты NMDA-рецептора и мемантин

Избыточная или патологическая активация рецепторов глутамата, в частности, тех, которые избирательно активируются N-метил-D-аспартатом (NMDA), также вовлечена в процессы, лежащие в основе дегенерации холинергических клеток в мозге пациентов с AD (Greenamyre et al., Neurobiol. Aging. 1989; 10: 593-602; Francis et al., J. Neurochem. 1993; 60: 263-291; Li et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997; 56: 901-911; Wu and Rowan, Neuroreport. 1995; 6: 2409-2413). Рецептор NMDA является основным для нескольких физиологических процессов синаптической пластичности, включая память и обучение (Collinridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci. 1990; 11: 290-296).

Антагонисты рецептора NMDA потенциально обладают широким рядом терапевтических применений при многочисленных расстройствах CNS, таких как острая нейродегенерация (например, связанная с инсультом и травмой), хроническая нейродегенерация (например, связанная с болезнью Паркинсона, AD, болезнью Гентингтона и боковым амиотрофическим склерозом [ALS]), эпилепсия, лекарственная зависимость, депрессия, тревожность и хроническая боль (обзоры см. в: Parsons et al., Drug News Perspect. 1998; 11: 523-569; Parsons et al., 1999, выше; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 201-205; Doble, Therapie. 1995; 50: 319-337). Функционального ингибирования рецепторов NMDA можно достигать посредством воздействия на различные участки узнавания в комплексе рецептора NMDA. Такие участки включают в себя i) участок для первичного медиатора (конкурентный); ii) участок для фенциклидина, расположенный внутри катионного канала (неконкурентный); iii) модуляторный участок для полиамина, и iii) нечувствительный к стрихнину коагонистический аллостерический участок для глицина (глицин В) (Parsons et al., 1999, выше).

Считают, что возбуждающий нейромедиатор глутамат играет важную роль в патофизиологии (в отличие от этиологии) нейродегенеративных заболеваний, таких как AD, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Глутамат стимулирует приблизительно 70% всех возбуждающих синапсов в CNS, и дисфункциональное хроническое высвобождение глутамата может производить длительное возбуждающее действие посредством активации рецептора глутамата. Эта длительная активация опосредована рецептором глутамата NMDA и может приводить к дегенерации и гибели кортикальных нейронов.

Мемантин (1-амино-З,5-диметиладамантан) является аналогом 1-аминоциклогексана (описанного, например, в патентах США №4122193; 4273774; 5061703), который представляет собой системно активный неконкурентный антагонист рецептора NMDA, обладающий умеренной аффинностью для рецептора, сильной зависимостью от разности потенциалов и кинетикой быстрого блокирования/разблокирования. Доказано, что мемантин и другие 1-аминоалкилциклогексаны применимы для облегчения различных прогрессирующих нейродегенеративных расстройств, таких как деменция у пациентов с AD от умеренной до тяжелой степени тяжести, болезнь Паркинсона и спастичность (см., например, патенты США №5061703; 5614560 и 6034134; Parsons et al., 1999, выше; Möebius, ADAD. 1999; 13: S172-178; Danysz et al., Neurotox. Res. 2000; 2: 85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1999; 14: 135-146; Görtelmeyer et al. 1992, выше; Danysz et al., Curr. Pharm. Des. 2002; 8: 835-843; Jirgensons et. al., Eur. J. Med. Chem. 2000; 35: 555-565).

В настоящее время мемантин принят в Европе для лечения AD от умеренно тяжелой до тяжелой степени тяжести и в Соединенных Штатах для лечения AD от умеренной до тяжелой степени тяжести. Кроме того, введение мемантина пациентам с AD от умеренной до тяжелой степени тяжести, поддерживаемым на AChEI донепезиле, привело к неожиданно большему облегчению симптомов по сравнению с пациентами с AD, получающими плацебо. Этот эффект не был обнаружен для пациентов с AD от легкой до умеренной степени тяжести, где комбинированная терапия, включающая в себя введение мемантина и AChEI, не привела к какому-нибудь преимуществу по сравнению с одним AChEI.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести посредством введения эффективного количества мемантина.

В одном из вариантов осуществления мемантин вводят в диапазоне от приблизительно 5-100 мг/сутки.

В другом варианте осуществления мемантин вводят в диапазоне от приблизительно 10-40 мг/сутки.

В другом варианте осуществления мемантин вводят в дозе приблизительно 20 мг/сутки.

В дополнительном варианте осуществления мемантин вводят пациентам с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной, которым ранее вводили, но прекратили, ингибиторы AChEI, такие как донепезил.

В другом варианте осуществления мемантин вводят пациентам с болезнью Альцгеймера легкой степени тяжести.

Настоящее изобретение относится также к способу предупреждения снижения метаболизма глюкозы в кортикальной и субкортикальной областях мозга у субъектов с AD от легкой до умеренной степени тяжести посредством введения эффективного количества мемантина.

В одном из вариантов осуществления мемантин вводят в диапазоне от приблизительно 5-100 мг/сутки.

В другом варианте осуществления мемантин вводят в дозе приблизительно 20 мг/сутки.

Краткое описание фигур

Фигура 1. На фигуре 1 показаны различия в местной метаболической активности мозга, оцененной путем PET у субъектов с AD от легкой до умеренной степени тяжести, после 24 недель плацебо по сравнению с исходным уровнем. Средние уровни относительной метаболической активности совмещали со стандартной матрицей отображения поверхности по SPM. Красным отмечены более высокие уровни метаболической активности после плацебо; синим показаны более низкие уровни активности. Статистически значимые (p<0,025) местные различия определяют с пороговым значением 10 вокселов для поправки на множественные сравнения. Изображения а и b представляют собой боковые кортикальные поверхности; изображения c-i представляют собой осевые изображения (z=-31 мм, -19 мм, -8 мм, 8 мм, 14 мм, 29 мм, 60 мм относительно линии AC-PC, соответственно); изображение j представляет собой сагиттальное изображение при +33 мм (правая сторона мозга). Координаты х, у и z соответствуют стереотаксическому пространству Talairach.

Фигура 2. На фигуре 2 показаны различия в местной метаболической активности мозга, оцененной путем PET у субъектов с AD после 24 недель приема 20 мг мемантина в сутки по сравнению с исходным уровнем. Красным отмечены более высокие уровни метаболической активности после приема мемантина; синим показаны более низкие уровни активности. Статистически значимые (p<0,025) местные различия определяют с пороговым значением 10 вокселов для поправки на множественные сравнения. Описания изображений являются такими же, как приведенные на фигуре 1, за исключением того, что изображение j представляет собой сагиттальное изображение при -4 мм (левая сторона мозга).

Подробное описание

Настоящее изобретение неожиданно показало пользу от лечения мемантином по сравнению с плацебо для пациентов с сенильной деменцией типа Альцгеймера (SDAT) от легкой до умеренной степени тяжести. Этот результат является неожиданным с точки зрения предыдущего исследования, в котором добавление мемантина к режиму введения AChEI не показало улучшенной эффективности по сравнению с терапией одним AchEI для лечения AD от легкой до умеренной степени тяжести. Настоящий результат является неожиданным еще и по той причине, что большинство из группы пациентов, которых лечили мемантином, составляли индивидуумы, которых ранее лечили AChEI, но для которых прекратили терапию AChEI либо потому, что они не отвечали, либо потому, что они не могли переносить неблагоприятные побочные эффекты, либо и из-за того, и из-за другого.

Настоящее изобретение основано на результатах рандомизированного двойного слепого, контролируемого плацебо многоцентрового исследования с параллельными группами, сравнивающего мемантин с плацебо у амбулаторных пациентов с диагнозом вероятной AD согласно критериям NINCDS-ADRDA. Тяжесть от легкой до умеренной устанавливали с использованием баллов краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) (≥10 и ≤22; 0 является наименьшим баллом, а 30 является наивысшим баллом).

Настоящее изобретение также неожиданно показало, что мемантин, введенный пациентам с AD от легкой до умеренной степени тяжести, предупреждает снижение метаболизма глюкозы в кортикальных и субкортикальных областях у таких пациентов по сравнению с плацебо. Эти данные основаны на результатах процедур сканирования PET для 10 пациентов (5 для мемантина и 5 для плацебо) в одном пункте многоцентрового испытания, описанного выше.

В исследовании по настоящему изобретению участвовало приблизительно 400 пациентов, зарегистрированных в 42 центрах. Оценку первичной эффективности осуществляли по оценочной шкале нарушений при болезни Альцгеймера - когнитивной подшкале (ADAS-соg) и шкале общего впечатления врача о происходящих изменениях, включая информацию лица, осуществляющего уход за больными (CIBIC-плюс). Вторичную эффективность определяли с использованием совместного исследования болезни Альцгеймера - элементарных действий по самообслуживанию (ADCS-ADL) и критериев по психоневрологическому опроснику (NPI).

ADAS-cog включает в себя шкалу из 11 пунктов, которую используют для оценки тяжести выбранных областей когнитивных нарушений (память, речь, ориентация, способность к умозаключениям и практика). Баллы находятся в диапазоне от 0 до 70, более низкие баллы указывают на меньшую тяжесть, а балл 70 представляет наихудшие когнитивные нарушения. Ее использование для оценки и отслеживания изменений у пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести широко признано. ADAS-cog применяли при каждом посещении клиники, начиная с исходного посещения, и в конце 4, 8, 12, 18 и 24 недели (или при преждевременном прекращении).

CIBIC-плюс представляет собой общую оценку, которую получают посредством независимого подробного опроса пациента и лица, осуществляющего уход за больным, опытным экспертом/клиницистом, которому неизвестны баллы всех других психометрических тестов (после исходного посещения), проведенных как часть этого протокола, и кто иным образом не знаком с пациентом. Баллы 1-3 означают улучшение; балл 4 означает отсутствие изменений (по сравнению с исходной точкой); баллы 5-7 означают ухудшение. Эксперт по CIBIC оценивает тяжесть заболевания в исходной точке. Используя результаты в исходной точке для контроля, эксперт затем опрашивает пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, в конце 4, 8, 12, 18 и 24 недели (или при преждевременном прекращении), для получения баллов «впечатления об изменениях». Формат данной шкалы является производным от шкалы совместного исследования болезни Альцгеймера - общего впечатления врача о происходящих изменениях (ADCS-CGIC) (Schneider, L. et al, Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Suppl 2: S22-32). CIBIC-плюс применяли при каждом посещении клиники, начиная с исходного посещения.

Опросник ADCS-ADL состоит из 23 вопросов, применяемых для измерения функциональных способностей пациентов с деменцией. Эти вопросы выбраны из большого набора 49 вопросов оригинальной шкалы ADL. Более распространенным выбором является выбор 19 вопросов из той же группы 49 вопросов. Каждый пункт ADL содержит серии иерархических подвопросов, выстроенных в порядке от наивысшего уровня независимого выполнения каждой ADL до полной утраты. Общая сумма баллов опросника ADSC-ADL находится в диапазоне от 0 (более низкий функциональный статус) до 78 (более высокий функциональный статус). Более высокий балл указывает на лучший функциональный статус. Опросник заполняют посредством опроса лица, находящегося в близком контакте с пациентом, и он охватывает наиболее обычные и постоянные способности пациента в течение четырех предшествующих недель (Galasko et al., Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997; 11 Suppl 2: S33-9). ADCS-ADL применяли при каждом посещения клиники, начиная с исходного посещения.

NPI представляет собой утвержденную шкалу для оценки нарушений поведения у пациентов с деменцией (Cummings et al., Neurology. 1994, 44(12): 2308-14). По ней получают как общий балл (сумму баллов 12 доменов), так и баллы для каждого из подклассов (например, бредовые идеи, галлюцинации, возбуждение/агрессивность, депрессия/дисфория, тревожность, растормаживание, экзальтация/эйфория, апатия/безразличие, раздражительность/лабильность, аберрантная двигательная активность). Для каждой подшкалы измеряют как частоту, так и тяжесть каждого поведения. Общая сумма балов NPI находится в диапазоне от 0 (более высокий функциональный статус) до 144 (более низкий функциональный статус). NPI основан на ответах лица, осуществляющего уход за больным. NPI применяли в исходной точке и в конце 12 и 24 недели (или при преждевременном прекращении).

Через 24 недели было показано статистически значимое улучшение согласно ADAS-cog, CIBIC-плюс и общим критериям NPI.

Определения

«Мемантин» обозначает 1-амино-3,5-диметиладамантан или фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлоридная соль. В соединенных Штатах торговым наименованием для мемантина является Наменда®, в Германии - Акатинол, а в Европейском Союзе Аксура и Эбикса. Мемантин является объектом патентов США №4122193 и 4273774.

Можно использовать различные соли и изомеры (включая стереоизомеры и энантиомеры) мемантина. Термин «соли» может включать в себя кислотно-аддитивные соли или аддитивные соли свободных оснований. Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают в себя неорганические кислоты, такие как соляная, серная или фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная, малеиновая, янтарная или лимонная кислота, и т.д. Все эти соли (или другие подобные соли) могут быть получены общепринятыми способами. Природа соли не является критичной, при условии что она является нетоксичной и в основном не мешает желаемой фармакологической активности. Предпочтительной солью для способа по настоящему изобретению является гидрохлоридная соль.

Фраза «фармацевтически приемлемый», как используется в связи с композициями по изобретению, относится к активным молекулам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и, как правило, не вызывают неблагоприятных реакций (токсичности или побочных эффектов) при введении млекопитающему (например, человеку). Предпочтительно, как используется в данном описании, термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный контрольным органом федерального или государственного правительства или перечисленный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования для млекопитающих, и более конкретно, для человека.

Термин «носитель», применяемый к фармацевтическим композициям по изобретению, относится к растворителю, эксципиенту или связующему, с которым вводят активное соединение (например, производное 1-аминоциклогексана). Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода, солевые растворы, водные растворы глюкозы, водные растворы глицерина, и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W.Martin, 18^th Edition.

Термин «пациент» или «нуждающийся в этом субъект», как используется в данном описании, относится к млекопитающему. В частности, термин относится к людям с диагнозом AD от легкой до умеренной степени тяжести. В частности, термин относится к людям с диагнозом AD от легкой до умеренной степени тяжести, для которых показано также снижение интенсивности метаболизма глюкозы (GMR) по сравнению с индивидуумами без AD.

«Сенильную деменцию типа Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести» (SDAT) или болезнь Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести можно диагностически оценить как «вероятную болезнь Альцгеймера» согласно критериям Национального института неврологических и коммуникативных нарушений и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных нарушений (NINCDS-ADRDA), описанным выше и в примерах ниже. Критерии NINCDS-ADRDA для вероятной болезни Альцгеймера приведены в примере 1.

Диагноз «от легкой до умеренной степени тяжести» полностью находится в компетенции обычного специалиста в области терапии при использовании стандартных критериев, включая клиническую оценку по шкалам, описанным выше и ниже. В качестве примера использовали следующие области числовых значений на стандартизованной краткой шкале оценки психического статуса (MMSE; шкала 0-30) для диагноза болезни Альцгеймера от легкой до умеренной, умеренной и от умеренной до тяжелой степени тяжести.

AD от легкой до умеренной степени тяжести диагностировали как определяемую по баллам MMSE 10-22 в настоящем исследовании, а также от 10-26 в исследованиях с использованием других лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести (например, донепезила). Болезнь Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени тяжести диагностировали у субъектов с баллами MMSE от 3 до 14, или от 5 до 14.

Соответственно, диагноз «легкая» болезнь Альцгеймера можно поставить для субъектов, обладающих более высокими баллами в описанных выше диапазонах, например, приблизительно 15-26 по MMSE, предпочтительно приблизительно 15-22. Легкую болезнь Альцгеймера диагностировали также в диапазоне по MMSE 18-22.

Вышеуказанному противопоставляют тяжелую болезнь Альцгеймера, которую определяют баллами 5-9 по MMSE. Тяжелую болезнь Альцгеймера диагностируют также по баллу MMSE меньше 10.

Следует отметить, что шкала MMSE является не единственным способом диагностировать легкую болезнь Альцгеймера, однако, является удобной. При этом не следует рассматривать формулу изобретения как требующую проведения стадии «определения балла» для пациента по шкале MMSE. Таким образом, пациентом с легкой болезнью Альцгеймера является пациент, обладающий баллом 15 или выше при оценке пациента по шкале MMSE. При использовании другой шкалы «легкую» AD определяют как диагноз AD или вероятную AD на основании баллов, которые четко не перекрываются с диапазоном баллов для AD от умеренной до тяжелой степени тяжести, установленным для той же самой шкалы.

Термин «лечение» используют в данном описании для обозначения ослабления или облегчения по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. Например, по отношению к деменции термин «лечение» может означать ослабление или облегчение когнитивного нарушения (такого как нарушение памяти и/или ориентации), или нарушения общего функционирования (элементарных действий по самообслуживанию), и/или замедление, или обращение прогрессирующего ухудшения ADL, или когнитивного нарушения у индивидуумов с SDAT от легкой до умеренной степени тяжести.

В значении по настоящему изобретению термин «лечение» означает также ингибирование, т.е. предотвращение или задержку прогрессирования заболевания у пациентов с наличием дополнительных симптомов, связанных с SDAT, таких как, но не ограничиваясь ими, идентифицированные с использованием одного или нескольких из критериев ADAS-cog и CIBIC-плюс, критериев ADCS-ADL или общих критериев NPI, определенных выше. Термин «задержка прогрессирования» используется в данном описании для обозначения более медленного, чем ожидают, развития или задержки ухудшения заболевания у субъекта по сравнению с не подвергавшимся лечению субъектом. Для болезни Альцгеймера это можно определить, например, по получению более медленного, чем ожидают, ухудшения по таким измерениям, как когнитивные показатели, у пациентов, которых лечили, по сравнению с измерениями у пациентов, которых не лечили (которые отображают ожидаемое прогрессирование заболевания). Когнитивные показатели можно измерять с использованием, например, оценочной шкалы нарушений при болезни Альцгеймера - когнитивной подшкалы (ADAS-соg), или совместного исследования болезни Альцгеймера - элементарных действий по самообслуживанию (ADCS-ADL). Например, обычным прогрессированием заболевания у субъектов с легкой болезнью Альцгеймера является увеличение от приблизительно 1 до приблизительно 3 пунктов по ADAS-cog в течение периода времени приблизительно 6 месяцев. Однако прогрессирование заболевания является высоко индивидуальным и зависит также от таких факторов, как исходное состояние пациента. Таким образом, ожидаемый уклон ухудшения будет «более пологим» для пациента, находящегося в хорошей физической форме и обладающего только легким нарушением, чем для пациента, находящегося в худшей физической форме и обладающего более выраженным нарушением, даже если обоих пациентов оценивают как страдающих «легкой» болезнью Альцгеймера. Специалисты в данной области принимают это во внимание.

В конкретном варианте осуществления термин «лечение» означает также увеличение интенсивности метаболизма глюкозы, или ингибирование дальнейшего снижения интенсивности метаболизма в кортикальных и субкортикальных областях мозга у пациентов с AD от легкой до умеренной степени тяжести, связанного с регрессией. Это можно оценивать также сравнением метаболизма глюкозы у подвергавшихся лечению пациентов с метаболизмом у не подвергавшихся лечению пациентов. Уменьшение снижения метаболизма глюкозы у подвергавшихся лечению пациентов или более медленное, чем ожидали, снижение или стабильность метаболизма глюкозы у подвергавшихся лечению пациентов по сравнению с не подвергавшимися лечению пациентами является признаком благоприятного действия, сопровождающего лечение. Это можно определять, например, по сканограммам позитронно-эмиссионной томографии (PET) или по вычислениям, например, посредством совмещения со стандартной матрицей отображения поверхности и статистического определения с использованием статистического параметрического картирования. Однако для оценки изменений метаболизма глюкозы можно использовать любой известный в данной области техники способ, включая высокоразрешающий MRI.

Термин «профилактическое лечение» означает также профилактическое применение мемантина для субъекта для предотвращения поведения или событий, связанных с SDAT при AD от легкой до умеренной степени тяжести. Субъекты, страдающие AD или подверженные риску развития AD, такие как субъекты с наследственным характером AD, можно идентифицировать диагностическими или прогностическими анализами согласно общепринятому опыту в данной области. В конкретном варианте осуществления термин «профилактическое лечение» относится к ингибированию (т.е. предупреждению, отсрочке или облегчению) снижения метаболизма глюкозы в кортикальных и субкортикальных областях мозга индивидуумов с AD от легкой до умеренной степени тяжести или индивидуумов с присутствием данного симптома, иным образом не удовлетворяющих критериям для окончательного или даже предварительного диагноза AD.

Термин «терапевтически эффективное количество» используется в данном описании для обозначения количества или дозы мемантина, эффективного для облегчения, отсрочки или предупреждения симптома, поведения или события, связанного с SDAT у пациентов с AD от легкой до умеренной степени тяжести. Альтернативно, терапевтически эффективное количество является достаточным, чтобы вызывать улучшение клинически значимого состояния или параметра (согласно лечащему врачу, применяющему один или несколько вышеупомянутых наборов критериев), связанного с SDAT, у нуждающегося в этом индивидуума.

«Отвечающим» обозначают пациента, для которого изменение от исходной точки (посещение 2) до 24 недели по ADAS-cog является меньшим или равным -4. В переводе на CIBIC-плюс отвечающим обозначают пациента, для которого показатель CIBIC-плюс является «заметно улучшенным» или «умеренно улучшенным», или «минимально улучшенным», или «без изменений» на 24 неделе.

«Неблагоприятное событие» (АЕ) определяют согласно терминологии Всемирной Организации Здравоохранения (WHOART, Version 1998/Q4). АЕ, происходящее во время периода двойного слепого лечения, считают вызванным лечением АЕ (ТЕАЕ), если оно не присутствовало перед началом лечения по двойному слепому исследованию, или если оно присутствовало перед началом лечения по двойному слепому исследованию, однако. его тяжесть увеличилась во время периода двойного слепого лечения. АЕ, произошедшее более чем через 30 суток после даты последнего лечения по двойному слепому исследованию (дата начала АЕ - дата последнего лечения по двойному слепому исследованию >30), не считают ТЕАЕ. «Серьезное неблагоприятное событие» (SAE) представляет собой событие, приводящее к смерти, представляет собой непосредственную угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или приводит к стабильной или значительной инвалидности/нетрудоспособности.

«Кортикальные» и «субкортикальные» области мозга включают в себя, но не ограничиваются ими, орбитальную область коры головного мозга; заднюю часть поясной области; ретроспленальную и заднюю парагиппокампальную извилину; верхнюю височную извилину; зрительные области коры головного мозга;

дорсолатеральную префронтальную область коры головного мозга;

задний таламус; кору мозжечка; правый полюс височной доли и среднюю височную извилину; правый средний таламус; левую скорлупу; правую верхнюю париетальную и правую премоторную области коры головного мозга, левую двигательную зону коры головного мозга; правый островок; лимбические структуры, такие как боковые миндалины, орбитальную область коры головного мозга; границу между парагиппокампальной извилиной и средней веретенообразной извилиной; переднюю височную долю; переднюю и заднюю системы контроля внимания; премоторную область, нижнюю теменную область (связанную с речью), область верхушки пирамиды височной кости; орбитальную и дорсальную префронтальные области коры головного мозга.

Термины «билатеральный» или «билатерально» означают, что включают обе стороны мозга, или их области, тогда как термин «унилатеральный» или «унилатерально» относится только к одной стороне мозга.

«FDG PET» обозначает компьютерное изображение, применяемое для количественной оценки изменений метаболической активности тканей организма.

«Интенсивность метаболизма глюкозы (GMR)» обозначает, как быстро происходит метаболизм глюкозы в мозге. Мозг соответствует приблизительно 2% общей массы тела, однако, отвечает за 20% общей утилизации кислорода в организме и 65% потребности организма в глюкозе (Lundgren (ed.) Acute neuroscience nursing: concepts and care. Boston: Jones & Bartlett, 1986). Различные структуры мозга обладают различными метаболическими потребностями. Серое вещество мозга, в частности, лобных долей, обладает наивысшими метаболическими потребностями. Интенсивность метаболизма затылочной, теменной и височных долей вместе с базальным ядром и мозжечком более низкая. Ствол мозга обладает самой низкой метаболической потребностью.

Термины «приблизительно» и «около», как правило, означают приемлемую степень ошибки или разброса для измеряемого количества, полученные в результате характера или точности измерений. Как правило, степень ошибки или разброса лежит в пределах 20 процентов (%), предпочтительно, в пределах 10% и более предпочтительно, в пределах 5% от данного значения или диапазона значений. Численные величины, приведенные в данном описании, являются приблизительными, если не указано иначе, что означает, что термин «приблизительно» или «около» можно подразумевать, когда он не указан прямо.

Составление, дозирование и введение

Мемантин (NAMENDA®) является коммерчески доступным в виде гидрохлоридной соли. Согласно настоящему изобретению лекарственная форма мемантина может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий состав. Составление мемантина в полутвердой или жидкой форме известно в данной области, поскольку активный ингредиент является высокорастворимым в водной среде. Обычно активное вещество, т.е. мемантин, будет составлять между 0,1 и 99% по массе состава, более конкретно, между 0,5 и 20% по массе для составов, предназначенных для инъекции, и между 0,2 и 50% по массе для составов, подходящих для перорального введения.

Фармацевтический состав содержит активные ингредиенты, необязательно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантами, растворителями, эксципиентами и/или инертными носителями.

Для получения фармацевтических составов комбинации по изобретению в форме единиц дозирования для перорального применения выбранные соединения можно смешивать с твердым эксципиентом, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, производными целлюлозы, связующим, таким как желатин или поливинилпирролидон, дезинтегрирующими средствами, например, натриевым гликолятом крахмала, перекрестно-сшитым PVP, кросс-кармеллозой натрия и скользящими веществами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и т.п., и затем прессовать в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, сердцевины, полученные как описано выше, можно покрывать концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно, таблетки могут быть покрыты полимером, известным специалисту в данной области, где полимер растворяют в легколетучем органическом растворителе или смеси органических растворителей. К этим покрытиям можно добавлять красители, чтобы легко различать таблетки, содержащие различные активные вещества или различные количества активных соединений.

Для составления мягких желатиновых капсул активные вещества можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием либо вышеупомянутых эксципиентов для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы, либо желатина. Можно также наполнять твердые желатиновые капсулы жидким или полутвердым лекарственным средством.

Стандартную лекарственную форму для перорального введения можно получать, например, в блистерной упаковке. Таблетки мемантина доступны в блистерных упаковках по 50 или 100 таблеток.

Лекарственные формы для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или их можно получать в форме суппозиториев, содержащих активные вещества в смеси с нейтральной жировой основой, или желатиновых ректальны