Лекарственная форма, содержащая аллерген

Лекарственная форма, содержащая аллерген

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение имеет отношение к фармацевтическому продукту, содержащему аллерген, и, в частности, к быстродиспергируемым твердым лекарственным формам, содержащим аллерген, и способу приготовления таких лекарственных форм.

Уровень техники изобретения

Аллергия является значимой проблемой здравоохранения в странах, где придерживаются западного образа жизни. Кроме того, в упомянутых странах распространение аллергических заболеваний возрастает. Хотя аллергия вообще не может рассматриваться как заболевание, угрожающее жизни, астма является причиной значительного количества смертей ежегодно. Исключительное распространение приблизительно у 30% подростков выражается значительным ухудшением качества жизни, потерей работоспособности и денег и оправдывает классификацию аллергии в числе главных проблем здравоохранения в западном мире.

Аллергия представляет собой комплексное заболевание. Многие факторы способствуют процессу сенсибилизации. Из их числа восприимчивость индивидуума обусловлена все еще недостаточно изученным взаимодействием нескольких генов. Другим важным фактором является воздействие аллергена в дозе свыше определенных порогов. Некоторые факторы окружающей среды могут быть важными для процесса сенсибилизации, включая загрязнение, детские инфекции, паразитарные инфекции, кишечные микроорганизмы и так далее. Как только индивидуум оказывается сенсибилизированным и развивается аллергическая иммунная реакция, присутствие исключительно незначительных количеств аллергена эффективно трансформируется в симптомы.

Естественное течение аллергического заболевания сопровождается ухудшением в две стадии. Сначала происходит прогрессирование симптомов и тяжести заболевания. Например, имеет место прогрессирование от поллиноза до астмы. Во-вторых, происходит диссеминация специфических аллергенов, что довольно часто приводит к аллергической мультиреактивности. Хроническое воспаление ведет к общему ослаблению защитных механизмов слизистой оболочки, приводя к неспецифической, болезненной чувствительности и, в конце концов, к деструкции слизистой ткани. У младенцев может развиваться повышенная чувствительность сначала к пище, то есть к молоку, приводя в результате к экземе или желудочно-кишечным нарушениям; однако довольно часто упомянутые симптомы у них появляются спонтанно. Такие младенцы представляют собой группу повышенного риска развития позднее в их жизни ингаляционной аллергии.

Наиболее важные источники аллергенов обнаружены среди многочисленных распространенных частиц определенного размера во вдыхаемом воздухе. Эти источники являются в высшей степени универсальными и включают в себя пыльцу трав и экскременты клещей, живущих в домашней пыли, которые вместе ответственны приблизительно за 50% всех аллергий. Также важное значение придают перхоти животных, то есть перхоти кошек и собак, другим видам пыльцы, таким как пыльца полыни, и микрогрибы, такие как Alternaria. В зависимости от местных условий могут доминировать разные виды пыльцы, такие как пыльца березы в Северной и Центральной Европе, амброзии в Восточных и Центральных Соединенных Штатах и пыльца японского кедра в Японии. Насекомые, то есть пчелиный и осиный яды, и пищевые продукты составляют приблизительно по 2% всех аллергенов, каждый в отдельности.

Причиной аллергии, то есть повышенной чувствительности, является несоответствующая иммунная реакция на чужеродные непатогенные вещества. Важные клинические проявления аллергии включают в себя астму, поллиноз, экзему и желудочно-кишечные нарушения. Аллергическая реакция возникает и спадает в течение 20 минут при контакте со специфическим аллергеном. Кроме того, аллергическая реакция является специфической в том смысле, что определенный индивидуум сенсибилизируется определенным аллергеном(ами), в то время как у индивидуума не возникает непременно аллергическая реакция на другие вещества, которые, как известно, вызывают аллергическое заболевание. Аллергический фенотип определяют по резко выраженному воспалению слизистой органа-мишени и по присутствию аллергенспецифических антител класса IgE в кровообращении и на поверхности тучных клеток и базофилов.

Аллергический приступ инициируется реакцией чужеродного аллергена с аллергенспецифическими IgE-антителами, когда антитела связывают с высоким сродством IgE-рецепторы на поверхности тучных клеток и базофилов. Тучные клетки и базофилы содержат преформированные медиаторы, то есть гистамин, триптазу и другие вещества, которые высвобождаются при перекрестном связывании двух и более связанных с рецептором IgE-антител. IgE-антитела оказываются перекрестно связанными в результате одновременного связывания одной молекулой аллергена. Перекрестное сшивание связанного с рецептором IgE на поверхности тучных клеток также приводит к высвобождению передающих сигнал молекул, ответственных за аттракцию эозинофилов, аллергенспецифических Т-клеток и других типов клеток в участок аллергической реакции. Названные клетки при взаимодействии с аллергеном, IgE и эффекторными клетками приводят к возобновленной вспышке симптомов, происходящей через 12-24 часа после столкновения с аллергеном (реакция поздней фазы).

Устранение аллергического заболевания включает в себя распознавание заболевания и лечение, включая профилактические мероприятия. Диагностика аллергии сопряжена с выявлением аллергенспецифических IgE и идентификацией источника аллергена. В большинстве случаев тщательный анамнез может быть достаточным для установления аллергии и для идентификации источника специфического аллергена. Однако наиболее часто диагноз подтверждают объективными исследованиями, такими как инъекционная кожная проба/ анализ крови или провокационная проба.

Терапевтический подход базируется на трех основных категориях возможностей. Первая благоприятная возможность представляет собой устранение аллергена или уменьшение воздействия. В одних случаях устранение аллергена является очевидным, например, в случае пищевых аллергенов, в других устранение может оказаться трудным или дорогостоящим, когда это касается экскрементов клещей, живущих в домашней пыли, или это может быть невыполнимым, как в отношении пыльцевых аллергенов. Второй и наиболее широко используемый терапевтический подход заключается в назначении классических симптоматических лекарственных средств, подобных антигистаминным препаратам и стероидам. Симптоматические лекарственные средства являются безопасными и эффективными; однако они не воздействуют на естественную причину заболевания и они не подавляют распространение заболевания. Третьей терапевтической альтернативой является специфическая вакцинация против аллергии, которая в большинстве случаев уменьшает или облегчает симптомы аллергии, вызванные аллергеном, о котором идет речь.

Общепринятая специфическая вакцинация против аллергии является этиологической терапией для аллергического заболевания. Она препятствует основным иммунным механизмам, приводя к стойкому улучшению иммунного статуса пациентов. Таким образом, в отличие от симптоматической лекарственной терапии защитное действие специфической вакцинации против аллергии распространяется за пределы периода лечения. Некоторых пациентов, получавших лечение, вылечивают, а большинство пациентов испытывает ослабление тяжести заболевания и имеющихся симптомов или, по крайней мере, замедление прогрессирования заболевания. Так, специфическая вакцинация против аллергии оказывает защитное действие, снижая риск превращения поллиноза в астму и снижая риск развития новых реакций повышенной чувствительности.

Иммунный механизм, лежащий в основе успешной вакцинации против аллергии, в деталях не установлен. Специфический иммунный ответ, такой как образование антител против определенного патогенного фактора, известен как адаптивный иммунный ответ. Такой ответ отличается от врожденного иммунного ответа, который является неспецифической реакцией против патогенных факторов. Вакцина против аллергии направлена на адаптивный иммунный ответ, который вовлекает клетки и молекулы с антигенной специфичностью, такие как Т-клетки и продуцирующие антитела В-клетки. В-клетки не могут созревать в клетки, продуцирующие антитела, без помощи Т-клеток с соответствующей специфичностью. Т-клетки, которые участвуют в стимуляции аллергических иммунных ответов, представляют собой, главным образом, клетки типа Th2. Полагают, что установление нового баланса между клетками Тh1 и Th2 является благоприятным и главным в иммунологическом механизме специфической вакцинации против аллергии. Осуществляется ли это посредством снижения клеток Th2, сдвига от клеток Th2 к клеткам Th1 или активацией клеток Th1, представляет собой спорный вопрос. В последнее время высказывают предположение, что регуляторные Т-клетки являются важными для механизма вакцинации против аллергии. В соответствии с этой моделью регуляторные Т-клетки, то есть клетки Th3 или Tr1, подавляют как клетки Th1, так и клетки Th2 с соответствующей антигенной специфичностью. Несмотря на упомянутую двусмысленность вообще полагают, что активная вакцина должна обладать способностью стимулировать аллергенспецифические Т-клетки, предпочтительно Thl-клетки.

Несмотря на ее достоинства, специфическая вакцинация против аллергии не имеет широкого применения главным образом по двум причинам. Одной причиной являются неудобства, связанные с традиционной программой вакцинации, которая включает в себя повторные вакцинации, такие как инъекции в течение нескольких месяцев. Другой причиной, более важной, является риск появления аллергических побочных реакций. Обычные вакцинации против инфекционных возбудителей эффективно проводят, используя иммунизации однократной дозой или несколькими высокими дозами. Такую стратегию, однако, нельзя использовать для вакцинации против аллергии, так как патологический иммунный ответ уже является образом жизни.

Поэтому общепринятую специфическую вакцинацию против аллергии проводят, используя множественные подкожные иммунизации, осуществляемые в течение продолжительного периода времени. Курс разделяют на две фазы, фазу «повышения» дозы и фазу стабилизации. В фазе повышения дозы применяют возрастающие дозы, обычно в течение 16-недельного периода, начиная с незначительных доз. Когда достигают рекомендованной стабилизирующей дозы, такую дозу применяют в фазе стабилизации обычно в виде инъекций каждые шесть недель. После каждой инъекции пациент должен оставаться под медицинским наблюдением в течение 30 минут из-за риска возникновения анафилактических побочных реакций, которые в принципе, хотя крайне редко, могут угрожать жизни. Кроме того, клиника должна быть оборудована так, чтобы можно было оказывать неотложную терапию. Нет никаких сомнений, что вакцина, разработанная для другого способа введения, будет устранять или снижать риск аллергических побочных реакций, свойственных общераспространенной подкожной вакцине, а также будет способствовать более широкому ее применению, возможно, даже позволит проводить саму вакцинацию дома.

Попытки улучшить вакцины для специфической вакцинации против аллергии предпринимают в течение более 30 лет, и они включают в себя разнообразные подходы. Некоторые подходы направлены на сам аллерген через модификацию реактивности IgE. Другие направлены на способ введения.

Доступ к иммунной системе возможен через полость рта и слизистую оболочку полости рта, например, сублингвальное введение аллергенов является известным способом введения.

Обычно вакцинация против аллергии с использованием способа введения через слизистую полости рта состоит из периодического введения определенных доз раствора аллергена с интервалами протяженностью, по крайней мере, один день. Для сравнения, терапевтические (суммарные) поддерживающие дозы превышают потребность в сравнимой подкожной дозе в 5-500 раз. Явным недостатком такой лекарственной формы и способа введения являются проблемы, связанные с достоверным и единообразным самим введением точной дозы пациенту (может быть назначено по несколько капель, однородность индивидуальных капель, достоверность участка применения и так далее). Кроме того, существует необходимость охлаждать лекарственное средство и включать в препарат консерванты.

Netien et al. ("Galenica 16 - Medicaments homeopathiques" ed. 2, 1986, стр.77-99) описывают жидкий раствор, импрегнированный в твердые частицы (гранулы), или обычные прессованные таблетки из лактозы, сахарозы или их смесей для сублингвального введения лекарственных средств, таких как аллерген.

В DD-A.0107208 описывают способ приготовления обычной прессованной таблетки, содержащей аллерген. При введении таблетка растворяется в слюне, а аллерген затем всасывается через слизистую полости рта. Препарат содержит нерастворимый в воде наполнитель, называемый тальком, а также парафин и жирные кислоты, которые являются нежелательными, так как они оставляют неприятный вкус во рту пациента. Кроме того, растирание, производимое в ходе процесса таблетирования, может быть вредным для физической стабильности аллергенов.

В ЕР 278877 обсуждают фармацевтическую композицию для сублингвального применения, в которой твердую основу покрывают раствором аллергена при распылении раствора на твердые шарики основы. Утверждают, что полученный препарат дезинтегрирует быстро, но не мгновенно. Однако не приводят никакого объяснения, как достигают цели. Кроме того, препарат содержит восстанавливающие сахара в виде лактозы, которые склонны взаимодействовать с аллергенами.

Для того, чтобы гарантировать, что столько вводимой дозы определенного аллергена, сколько возможно, присутствует на слизистой полости рта и что, кроме того, время контакта дезинтегрированного продукта со слизистой увеличено до предела, оказывается очень важным, чтобы лекарственная форма дезинтегрировала бы мгновенно при контакте со слюной полости рта. Быстродиспергируемые твердые лекарственные формы, которые быстро высвобождают активный ингредиент в полость рта, известны в данной области.

В патенте США №4371516 представляют фармацевтические лекарственные формы, содержащие активные ингредиенты, которые быстро дезинтегрируют в воде. Фармацевтические лекарственные формы содержат непокрытую матриксную сетку из материала носителя, которая дезинтегрирует в течение 10 секунд.

Носитель на основе высушенного вымораживанием рыбьего желатина, который описывают в WO 00/61117, сконструирован для того, чтобы мгновенно высвобождать активный ингредиент при контакте со слюной при введении в полость рта.

Носитель из высушенного вымораживанием модифицированного крахмала, который описывают в WO 00/44351, предназначен для мгновенного высвобождения активного ингредиента при контакте со слюной при введении в полость рта.

В WO 99/21579 описывают быстродиспергируемую лекарственную форму, содержащую вакцину и адъювант для перорального применения.

В WO 02/13858 представляют быстро растворяющуюся фармацевтическую композицию, содержащую вакцины в виде быстро растворяющейся «лепешки» для перорального применения. Оказалось, что цель WO 02/13858 заключается в обеспечении вирусными и бактериальными вакцинами, которые будут оставаться интактными в желудочно-кишечном тракте. Этого достигают защитой антигена от кислого содержимого желудка введением в лепешку антацидов, таких как карбонат кальция.

В WO 00/51568 описывают быстродезинтегрирующую прессованную таблетку с низкой хрупкостью, которую предназначают для растворения во рту при контакте со слюной менее чем за 30 секунд с образованием «легко проглатываемой» суспензии.

В патенте США №4371516 утверждают, что препарат является полезным для пероральных вакцин. В случае патентов WO 00/61117, WO 00/44351, WO 99/21579 и WO 02/13858 также утверждают, что изобретения направлены на неинфекционные иммуномодулирующие состояния, такие как системные аллергические состояния, например, поллиноз. Однако не существует никаких описаний в каком-либо из упомянутых сообщений по технической информации или в примерах, как можно производить быстродиспергируемую вакцинную твердую лекарственную форму, содержащую аллерген. Например, нет никаких указаний относительно соответствующей дозировки определенного аллергена в каком-либо из описанных препаратов. Очень важно вводить точную дозу аллергена пациенту, так как избыточная доза может вызвать анафилактический шок у пациента. Кроме того, не приводят никакого описания соответствующих критериев или указаний на такие критерии в отношении стабильности или хрупкости таких препаратов.

Краткое изложение изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическому продукту, подходящему для введения аллергена через слизистую оболочку полости рта, содержащему, по крайней мере, один аллерген и матрикс, в виде быстродиспергируемой твердой лекарственной формы, характеризующееся тем, что содержащая аллерген лекарственная форма является стабильной, достаточно прочной и не высвобождает опасных количеств остатков аллергена при использовании пациентом.

Кроме того, быстродиспергируемая непрессованная твердая лекарственная форма, подходящая для введения через слизистую оболочку полости рта, содержит вещество, образующее матрикс, и аллерген, в которой аллерген стабилен, а лекарственная форма имеет низкую хрупкость с учетом высвобождения аллергена, лекарственная форма быстро растворяется и не требует присутствия адъюванта.

В частности, изобретение относится к фармацевтическому продукту, который подходит для введения аллергена, содержащему:

быстродиспергируемую непрессованную твердую лекарственную форму, подходящую для введения через слизистую полости рта, которая заключает в себе:

(a) матрикс, образованный, по крайней мере, одним образующим матрикс веществом, и

(b) эффективную дозу аллергена для десенсибилизации индивидуума относительно названного аллергена, в которой

(c) потеря содержания аллергена в названной лекарственной форме составляет менее 50% от исходного содержания аллергена после хранения в течение 3 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности, и

(d) потеря аллергена из названной твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,5 мкг экстракта аллергена или приблизительно менее 0,05 мкг основного аллергена при испытании на хрупкость.

В одном предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма содержит рыбий желатин и маннит в качестве веществ, образующих матрикс.

В другом предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма содержит крахмал и маннит в качестве веществ, образующих матрикс.

В данном изобретении также представляют способы получения рассматриваемых твердых лекарственных форм и способы лечения аллергии введением названных твердых лекарственных форм.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение базируется на ряде удивительных результатов, ни один из которых исходно не мог обоснованно ожидаться. Во-первых, оно базируется на выводе, что оказывается возможным применять быстродиспергируемую непрессованную лекарственную форму для введения аллергена и что оказывается возможным достижение эффективного лечения аллергии в результате применения такого препарата. В частности, показано, что действительно возможно осуществлять доставку достаточного количества аллергена в иммунную систему пациента через слизистую оболочку полости рта, используя быстродиспергируемую непрессованную твердую лекарственную форму, не вызывая нежелательного уровня побочных эффектов. Кроме того, в данном изобретении предусматривают подходящие уровни доз для получения терапевтического эффекта без неприемлемых побочных эффектов.

Во-вторых, изобретение базируется на данных, что эффективное лечение может быть достигнуто при использовании быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы без применения адъюванта.

В-третьих, изобретение базируется на данных, что оказывается возможным приготовление аллергена в виде быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, хотя аллерген требует ряд специальных условий для его стабильности и низкой хрупкости. В частности, показано, что возможно сбалансировать противоположные требования, чтобы лекарственная форма, с одной стороны, была быстродиспергируемой и, с другой стороны, как стабильной, так и характеризовалась низкой хрупкостью с тем, чтобы получить лекарственную форму, которая является в достаточной степени быстродиспергируемой, стабильной и обладает низкой хрупкостью.

Аллергенные белки чувствительны к деградации, на которую оказывает влияние ряд факторов окружающей среды, где они встречаются. Утверждают, что это имеет отношение к лечению аллергии и, в частности, вакцинации против аллергии, чтобы аллерген доставлялся интактным в иммунную систему в терапевтически подходящих дозах. Так, аллерген должен оставаться стабильным во время получения, хранения и применения. В данной работе показано, что действительно возможно вводить аллергенные белки в состав быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, которая стабильна в отношении доз аллергена и активности аллергена. Кроме того, неожиданно было установлено, что описанные препараты действительно стабильны при комнатной температуре. Этот результат имеет существенное значение для способов обработки конечного продукта. Охлаждение в производственном оборудовании, во время транспортировки или во время хранения в аптеке часто связано с высокой стоимостью, так как охлаждающее оборудование необходимо внимательно контролировать, а вложение денег в надежное охлаждающее оборудование оказывается очень дорогостоящем. Кроме того, для удобства пациентов также предпочтительно, чтобы лекарственную форму можно было хранить при комнатной температуре.

Таким образом, в данной работе показано, что действительно возможно вводить аллергенные белки в состав быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, которая терапевтически эффективна, без потребности в адъюванте. Такие содержащие аллерген твердые лекарственные формы, кроме того, стабильны при благоприятных условиях.

Когда аллергенные белки производят в виде быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, преимуществом оказывается еще то, что полученная лекарственная форма по существу не высвобождает аллергены в окружающую среду или на субъекта, прикасающегося к лекарственной форме, при непосредственном контакте. Предшествующие непрессованные быстродиспергируемые твердые лекарственные формы характеризовались низкой механической прочностью по сравнению с прессованными таблетками, что обусловлено природой непрессованного матрикса, который является хрупким и ломким, почти подобно вафле. Во время, например, упаковки, хранения, транспортировки дозированной формы и манипуляций с ней пациентом оставшиеся частицы, содержащие аллерген, могут высвобождаться в окружающую среду и на пациента. Это оказывается особенно опасным, когда активный ингредиент представляет собой аллерген, так как аллерген может вызвать аллергическую реакцию у манипулирующего субъекта или индуцировать аллергическую реакцию, такую как сенсибилизация, или аллергический ответ в зависимости от дозы. Полагают, что максимально допустимые уровни для загрязнения окружающей среды в виде, например, аллергена в пыли зависят от рассматриваемого аллергена и должны составлять до 2 микрограммов основного аллергена на грамм домашней пыли (Allergy. Principles and practice (1993, 4 ed.), Mosby-Year book. Vol.I, стр.520).

Непрессованные быстродиспергируемые лекарственные формы, которые получают удалением жидкости из затвердевающей системы, содержащей вещества, образующие матрикс, активный ингредиент и другие возможные вещества, предпочтительно производят in situ. Способ производства in situ в основном включает в себя удаление растворителя из затвердевающей системы, состоящей из активного ингредиента и образующих матрикс наполнителей, в конечном контейнере, таком как блистер-упаковка. Способ in situ, используемый для коммерческих целей, не предусматривает общепринятого покрытия лекарственной формы. Применение покрытия лекарственной формы в большинстве случаев может оказывать влияние на диспергирование твердой лекарственной формы, таким образом, подвергая риску свойства лекарственной формы мгновенного высвобождения.

Поэтому, несмотря на противоположную природу упомянутых требований, в данной работе показано, что действительно возможно приготовить эффективные дозировки аллергенных белков в быстродиспергируемой непрессованной лекарственной форме, при достижении в то же время низкой хрупкости и поддержании способности быстро диспергировать.

Все из приведенных выше результатов подтверждены экспериментальной лабораторной работой или предклиническими экспериментами с использованием опытных животных, когда это требовалось, или клинических испытаний при необходимости.

Термин «быстродиспергируемая лекарственная форма» имеет отношение к лекарственным формам, которые дезинтегрируют приблизительно менее чем за 90 секунд, предпочтительно приблизительно менее чем за 60 секунд, предпочтительно менее чем за 30 секунд, более предпочтительно менее чем за 20, даже более предпочтительно приблизительно менее чем за 10 секунд в полости рта, еще более предпочтительно менее чем за 5 секунд и наиболее предпочтительно приблизительно менее чем за 2 секунды после введения в полость рта. Твердая лекарственная форма изобретения может быть в виде таблеток, капсул, лепешек или таблеток в форме капсулы.

Термин «непрессованный» относится к твердой лекарственной форме, которую готовят удалением жидкости из затвердевающей системы, содержащей вещества, образующие матрикс, активный ингредиент и другие подходящие ингредиенты, получая в результате содержащий аллерген твердый матрикс.

Термин «твердая лекарственная форма» относится к стандартной лекарственной форме, которая не является жидкостью или порошком, когда вводят в ротовую полость, таким образом, термин «твердые лекарственные формы» имеет отношение, например, к таблеткам, содержащим стандартную дозу активного ингредиента.

Термины «таблетки», «твердая лекарственная и вакцинная форма» используют взаимозаменяемо.

Термин «вещество, образующее матрикс» имеет отношение к любому фармацевтически подходящему растворимому в воде или диспергируемому в воде наполнителю, который будет служить в качестве носителя для активного ингредиента в твердой лекарственной форме.

Термин «наполнитель» имеет отношение к любому ингредиенту, который можно добавлять в препарат, помимо активного ингредиента.

Термин «потеря содержания аллергена в названной лекарственной форме» подразумевает, например, деградацию или инактивацию аллергена в лекарственной форме во время, например, хранения, транспортировки и применения. Потеря может быть установлена или как потеря в биологической активности/эффективности, или как утрата фактического содержания аллергена. Предпочтительно, потерю содержания аллергена определяют как потерю, по крайней мере, одного основного аллергена. Потерю, например, можно оценивать с помощью метода ELISA, описанного Obispo et al. (Allergy, 1997, 52, стр.806-813), используя аллергенспецифические реагенты.

Термин «потеря содержания аллергена из названной лекарственной формы» подразумевает, например, высвобождение аллергена в лекарственной форме во время, например, хранения, транспортировки и применения. Потеря может быть установлена или как потеря в биологической активности/эффективности, или как утрата фактического содержания аллергена. Предпочтительно, потерю содержания аллергена определяют как потерю, по крайней мере, одного основного аллергена. Потерю, например, можно оценивать с помощью метода ELISA, описанного Obispo et al. (Allergy, 1997, 52, стр.806-813), используя аллергенспецифические реагенты.

Термин «стабильная» имеет отношение к лекарственным формам, в которых снижение в содержании аллергена составляет менее 50% от исходного содержания после хранения в течение 3 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности в конечном контейнере или в которых установлено снижение биологической активности/эффективности, или как потеря в содержании, по крайней мере, одного основного аллергена. Потерю, например, можно оценивать методом ELISA, как описано выше.

Термин «низкая хрупкость» относится к количеству аллергенсодержащего материала, которое утрачивается из лекарственной формы при воздействии на нее внешней силы. Твердая лекарственная форма обладает достаточной хрупкостью и прочностью, чтобы ее можно было транспортировать, хранить и перекладывать, если утраченный материал, содержащий аллерген, содержит менее 0,5 мкг экстракта аллергена или 0,05 мкг основного аллергена на твердую лекарственную форму. Для цели данного изобретения хрупкость можно оценивать по способу согласно данному изобретению.

«Прочность на разрыв 5» рассчитывают согласно следующему уравнению:

δ=3Wa×9,8Нмм^-2/2d²b

где W - максимальная нагрузка на разрыв (кгс),

а - расстояние между носителями,

d - толщина быстродиспергируемой твердой лекарственной формы (мм),

b - диаметр быстродиспергируемой твердой лекарственной формы (мм).

«Максимальная нагрузка на разрыв» означает максимальную силу, требуемую для разрыва целой формы при испытании на трехточечный изгиб с использованием соответствующего инструмента (например, СТ5, Engineering Systems, I Loach Court, Radford Bridge Road, Nottingham NG8 1NA, UK).

Выражение «введение через слизистую оболочку полости рта» относится к способу введения, при котором лекарственную форму помещают под язык или куда-нибудь еще в полости рта, что позволяет активному ингредиенту контактировать со слизистой полости рта или глотки пациента для достижения местного или системного действия активного ингредиента. Примером способа введения через слизистую полости рта является сублингвальное введение.

Выражение «сублингвальное введение» подразумевает способ введения, при котором лекарственную форму помещают вниз под язык для достижения местного или системного действия активного ингредиента.

Термин «аллерген» имеет отношение к любому встречающемуся в природе белку или смесям белков, которые, как описывают, индуцируют аллергические, то есть опосредованные IgE, реакции при их повторном воздействии на индивидуума. Примеры встречающихся в природе аллергенов включают в себя пыльцевые аллергены (аллергены пыльцы дерева, сорняка, растений и трав), клещевые аллергены (например, клещей, живущих в домашней пыли, и клещей, живущих в хранилище), инсектицидные аллергены (летучие и происходящие из слюны и яда аллергены), животные аллергены из, например, слюны, волос и перхоти, например, собаки, кошки, лошади, крысы, мыши и так далее, грибковые аллергены и пищевые аллергены. Аллергены можно использовать в виде экстракта аллергена, очищенного аллергена, модифицированного аллергена, или рекомбинантного аллергена, или рекомбинантного мутантного аллергена, любого фрагмента аллергена, содержащего свыше 30 аминокислот, или любых их комбинаций.

Используемое в описании выражение «экстракт аллергена» имеет отношение к экстракту, полученному при экстракции биологического материала источника аллергена, как в основном описывают в "Allergenic extracts", H.Ipsen et al., chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S.Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis. Такой экстракт можно получать водной экстракцией растворимого в воде материала с последующими стадиями очистки, подобными фильтрации, чтобы получить раствор, то есть экстракт. Затем экстракт можно подвергать дальнейшей очистке и/или обработке, такой как сушка вымораживанием, при которой удаляют по существу всю воду. Вообще, экстракт аллергена содержит смесь белков и других молекул. Аллергенные белки часто классифицируют как основной аллерген, промежуточный аллерген, минорный аллерген или неклассифицируемый. Экстракт аллергена обычно содержит как основной, так и минорный аллергены. Основные аллергены обычно составляют приблизительно 5-15% среднего экстракта аллергена, чаще приблизительно 10%. Классификация аллергенов базируется на оценке клинического значения отдельного аллергена и представлена ниже. Примеры важных основных аллергенов, обнаруживаемых в экстракте, включают в себя аллергены травяной группы 1 и 5 и 6 (например. Phi p 1, 5 и 6), аллергены группы пылевых клещей 1 и 2 (например, Der p 1, Der p 2), аллерген пыльцы дерева 1 (Bet v 1), аллерген кедровой пыльцы 1 и 2 (например. Cry j 1, Cry j 2), аллерген пыльцы амброзии 1 и 2 (Amb a 1, Amb a 2), кошачий аллерген 1 (то есть Fel d 1). Средний аллергический субъект может сенсибилизироваться одним или более основными аллергенами и реагировать на один или более основных аллергенов, а в дальнейшем также может сенсибилизироваться минорными аллергенами и реагировать на них.

Количества экстракта аллергена, упоминаемые в описании, относятся к содержанию сухого вещества таких экстрактов аллергена.

Предпочтительно, содержание воды сухого вещества не превышает 10%, более предпочтительно 5% от массы.

Используемое в описании выражение «биологический материал источника аллергена» относится к любому биологическому материалу, содержащему один или более аллергенов. Примерами таких материалов являются клещевые РМВ (чистое туловище клеща) или WMC (культура целого клеща), обезжиренная или необезжиренная пыльца, например, трав, растений, сорняка и деревьев, волос и перхоти животных, кожа, грибницы и споры грибов, тела, яд или слюна насекомых и пищевые продукты.

Биологические материалы источника аллергена могут содержать загрязняющие материалы, такие как чужеродная пыльца и обрывки растений и цветов на материале источника аллергенной пыльцы.

Степень загрязнения следует минимизировать. Предпочтительно, содержание примесей не должно превышать 10% (мас./мас.) массы биологического материала источника.

Обычно экстракт аллергена содержит, по крайней мере, 10% белка от содержания сухого вещества экстракта аллергена, который определяют по стандартному методу исследования белка, такому как ВСА или метод Лоури, а остаток состоит из другого «небелкового материала», который может представлять собой компоненты, такие как липиды, углеводороды или связанная вода, которые происходят из биологического источника аллергена.

Экстракт аллергена можно приготовить и хранить в виде высушенного вымораживанием материала, полученного при сушке вымораживанием жидкого экстракта аллергена при давлении ниже 800 микробар и в течение периода до 100 часов удаления воды.

В области экстрактов аллергенов не существует никакого международного признанного способа стандартизации. Существует ряд единиц активности экстракта, то есть биоактивности. Применяемые способы и используемые единицы обычно оценивают содержание аллергена и биологическую активность. Примерами этого являются SQ-единицы (стандартизированные единицы качества), BAU (биологические единицы аллергена), BU (биологические единицы), UM (единицы массы), IU (международные единицы) и IR (показатель реактивности). Следовательно, если использовали экстракты источников, помимо тех, которые рассматривают в описании, их необходимо стандартизовать относительно рассматриваемого в описании экстракта для того, чтобы определить его активность в единицах SQ или любых упомянутых выше единицах. Предмет обсуждения рассматривают в "Allergenic extracts", H.Ipsen et al., chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis and Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75:122.

Биоактивность, то есть аллергенная активность in vivo, данного экстракта зависит от ряда факторов, наиболее важным фактором является содержание основных аллергенов в экстракте, которое изменяется в зависимости от состава биологического материала источника.

Количество экстракта аллергена в граммах, которое следует использовать для получения требуемой биоактивности, изменяется в зависимости от типа рассматриваемого экстракта, а для данного типа экстракта количество экстракта аллергена изменяется от одной партии к другой в зависимости от фа