Композиция на основе гиндарина

Композиция на основе гиндарина

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным препаратам на основе гиндарина, обладающего транквилизирующими свойствами.

Известен алкалоид гиндарин (L-тетрагидропальматин, 5,8,13,13а-тетрагидро-2,3,9,10-тетраметокси-6H-дибензо[а,g]хинолизин), который в виде гиндарина гидрохлорида выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой с содержанием активного вещества 0,05 г и содержащих также вспомогательные компоненты (//lekmed.ru/lekarstva/ psiholepticheskie/ gindarin.html).

Гиндарина гидрохлорид представляет собой порошок, труднорастворимый в воде, хлороформе и 95% спирте (от 1 до 3%), практически нерастворимый в эфире (ФС 42-1036-76, стр.2).

Данный препарат эффективен при лечении функциональных расстройств ЦНС (неврастения, невроз навязчивых состояний), травматической энцефалопатии, шизофрении, сосудистых заболеваний головного мозга, эпилепсиий (судорожные припадки, эпилептический психоз), хроническом алкоголизме благодаря выраженному успокаивающему действию. Благоприятное действие этот препарат оказывает и на детей с невротическими состояниями. Препарат обладает мягким действием, хорошо переносится больными, не вызывает чувства тяжести в голове и общего угнетения при пробуждении (www.golkom.ru/price/group/4630.html?hn=0159).

Недостатками перорального лекарственного препарата гиндарин в виде таблеток является многостадийность и длительность получения таблетированной лекарственной формы, покрытой оболочкой, то есть сложность технологического процесса, и вследствие этого значительное удорожание препарата гиндарин в данной лекарственной форме. Кроме того, при прессовании таблетки могут перегреваться, что может привести к браку.

Задачей предлагаемого изобретения является создание композиции, содержащей гиндарин, для применения в качестве перорального лекарственного препарата в виде капсул.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: упрощение технологического процесса изготовления перорального лекарственного препарата гиндарин и, как следствие - снижение стоимости изготовления данного препарата, снижение количества брака при изготовлении, увеличение длительности действия (пролонгация) гиндарина в пероральной лекарственной форме в виде капсул.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается композиция, включающая в качестве активного вещества гиндарин в виде физиологически приемлемого соединения, например гиндарина гидрохлорида, и химически инертное к активному веществу и физиологически приемлемое вспомогательное вещество или несколько вспомогательных веществ, при следующем соотношении компонентов в композиции (мас.%):

гиндарина гидрохлорид	- 2,0 - 50,0
вспомогательное вещество	- остальное

Причем вспомогательное вещество или некоторые из вспомогательных веществ, входящих в состав композиции, обеспечивают пролонгированное высвобождение активного вещества гиндарина гидрохлорида из предлагаемой лекарственной формы.

При этом предлагаемая композиция представляет собой гранулы, или смесь порошков, или смесь порошка и гранул, или жидкость, или мягкую форму.

Предлагается композиция, включающая гиндарин в виде физиологически приемлемого соединения, например гиндарина гидрохлорида, представляющая смесь порошков, или гранулы, или смесь порошка и гранул, которая в качестве вспомогательных веществ содержит дезинтегрант (разрыхлитель), или антифрикционное вещество, или связывающее вещество, или наполнитель, или их смесь при, например, следующем содержании компонентов в композиции (мас.%):

гиндарина гидрохлорид	- 2,0-50,0
дезинтегрант	- 0,5-10,0
антифрикционное вещество	- 0,2-10,0
связывающее вещество	- 0,5-5,0
наполнитель	- остальное

Предлагается также композиция, включающая гиндарин в виде физиологически приемлемого соединения, например гиндарина гидрохлорида, представляющая собой жидкость, например суспензию, или мягкую форму, например гель, которая в качестве вспомогательных веществ содержит жидкую основу, или жидкую основу, смешанную, например, с загустителем, или консервантом, или их смесью, при следующем содержании компонентов в композиции (мас.%):

гиндарина гидрохлорид	- 2,0-50,0
загуститель	- 0,1-20,0
консервант	- 0,5-5,0
жидкая основа	- остальное

Наполнителем (разбавителем), в том числе обеспечивающим пролонгирующее действие активного вещества - гиндарина, являются, например, коллаген, или метилцеллюлоза (МЦ), или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), или целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), или поливинилпирролидон (ПВП), или альгинат кальция, или полиакриловая кислота, или интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля эквимольного состава КПН-1, или смесь указанных компонентов.

Дезинтегрантом (разрыхлителем) являются, например, агар-агар, или альгиновая кислота, или крахмал (рисовый, пшеничный, кукурузный, картофельный), или смесь указанных компонентов.

Антифрикционным веществом, в том числе обеспечивающим пролонгирующее действие активного вещества - гиндарина, являются, например, аэросил, или полиэтиленоксид-4000, или их смесь.

Связывающим веществом, в том числе обеспечивающим пролонгирующее действие активного вещества - гиндарина, являются, например, оксиэтилцеллюлоза, или поливиниловый спирт, или альгинат натрия или калия, или смесь указанных компонентов.

Загустителем, в том числе обеспечивающим пролонгирующее действие активного вещества - гиндзрина, являются, например, микрокристаллическая целлюлоза, или коллаген, или метилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или ее натриевая соль, или поливинил-пирролидон, или аэросил, или поливиниловый спирт, или смесь указанных компонентов.

Консервантом являются, например, парабены (нипагин, нипазол, или их смесь 1:3), или кислота сорбиновая.

В случае композиции для перорального препарата гиндарин, представляющей жидкость, например суспензию, или мягкую форму, например жидкий гель, основой является, например, глицерин, или лактулоза, или смесь вышеуказанных компонентов.

Гиндарин в экспериментальных условиях показал значительное угнетение двигательной активности, вызвал явления центральной миорелаксации, торможение условно-рефелектороной деятельности, уменьшение агрессивности животных, противосудорожное и обезболивающее действие. Гиндарин уменьшает содержание серотонина и норадреналина в головном мозге и тонком кишечнике, оказывает тормозящее действие на подкорковые образования ЦНС, устраняет влияние адреналина на артериальное давление, понижает токсичность фенамина (www.golkom.ru/price/group/4630.html?hn=0159).

Вспомогательные вещества, входящие в предлагаемую композицию, должны удовлетворять следующим требованиям:

- соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, то есть обеспечивать проявление лечебного действия лекарственного вещества с учетом его фармакокинетики;

- используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действия;

- обеспечивать соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме;

- не должны химически и физико-химически взаимодействовать с лекарственными веществами, упаковочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении;

- соответствовать требованиям допустимой микробной контаминации, обеспечивать возможность стерилизации;

- быть экономически доступными.

Для многих лекарственных веществ, к которым относится гиндарин в виде, например, гиндарина гидрохлорида, подбор вспомогательных веществ для композиции, удовлетворяющих вышеперечисленным свойствам, является индивидуальным, зависящим от свойств активного вещества.

В ряде случаев функциональных расстройств центральной нервной системы с явлениями повышенного возбуждения, например навязчивом двигательном неврозе и других состояниях навязчивости, хроническом алкоголизме и наркомании в стадии денаркотизации, необходимо пролонгированное действие активного вещества - гиндарина. При пролонгации действия препарата концентрация препарата в плазме не превышает нежелательного уровня, выше которого возможно проявление побочного действия лекарственного средства.

Для пролонгирующих компонентов, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, относится поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выведения вещества из организма.

Существуют различные технологические методы пролонгирования действия лекарственных препаратов: повышение вязкости дисперсионной среды (включение активного вещества в гель); заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки; суспендирование нерастворимых лекарственных веществ и др. Наиболее предпочтительным для жидких пероральных форм пролонгированного действия является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей. В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов чаще используются растворы высокомолекулярных соединений различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Существует ряд решений регулирования скорости высвобождения активного вещества из пероральной лекарственной формы, например, в виде капсул. Некоторые из этих решений приведены ниже.

Капсулы с модифицированным высвобождением имеют в составе содержимого или оболочки (или в том и другом одновременно) специальные вспомогательные вещества, предназначенные для изменения скорости или места высвобождения действующих веществ. Для придания капсулам пролонгированных свойств используются технологические приемы введения специальных ингредиентов в составы наполнителей. Обычно применяются комбинации веществ, препятствующих быстрому высвобождению действующих компонентов, среди которых чаще всего используют акриловые полимеры, производные целлюлозы и другие вещества («Промышленная технология лекарств» под. ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.394 и стр.398).

На биологическую доступность капсулированных препаратов оказывают влияние активное вещество и вспомогательные вещества в составе содержимого капсул, а также метод заполнения капсул («Промышленная технология лекарств» под ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.414). Известно, что утрамбованные порошки в капсулах распадаются в два раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной при введении дезинтегрантов («Промышленная технология лекарств» под. ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.407). Кроме того, известно, что с увеличением концентрации связывающего вещества уменьшается скорость высвобождения лекарственного вещества (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Таким образом, плотностью композиции, заполняющей капсулы, содержанием в ней дезинтегранта и связывающего вещества можно регулировать время высвобождения активного вещества из перорального средства в виде капсул.

Кроме того, скорость высвобождения содержимого капсулы можно регулировать либо изменением размера капсулы, либо изменением соотношения активного вещества и вспомогательных веществ в композиции, заполняющей капсулы.

Еще одним способом, обеспечивающим пролонгацию твердых формируемых пероральных средств, является создание пероральных каркасных препаратов с нерастворимым скелетом. Для их получения используются вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего времени пребывания в организме и выводится неизменной в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Лекарственное вещество из матрицы высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения препарата через желудочно-кишечный тракт.

Скорость высвобождения лекарственного вещества определяют такие факторы, как природа вспомогательных веществ и их свойства, растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарственных веществ в композиции препарата и образующих матрицу веществ, пористость формируемой формы твердого перорального препарата и способ его получения. Для создания каналов в нерастворимой матрице в фармацевтическую композицию добавляют вещества, растворимые в воде и желудочном соке. Вымываясь из каркаса препарата, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №12 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

В предложенной композиции для пероральных лекарственных препаратов используются в качестве вспомогательных веществ инертные к гиндарину гидрохлориду компоненты.

Перспективным наполнителем и загустителем для предлагаемой композиции является коллаген, который удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. При этом лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение - включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Способ получения коллагена в виде порошка, используемого при производстве различных лекарственных форм, в том числе в качестве пролонгатора, описан в патенте RU 2076718, А61К 35/36, 1997.04.10; поставляется как вспомогательное вещество в виде коллагена сухого фармацевтического (www.medgate.ru/drug/11/914).

Перспективным наполнителем и загустителем для предлагаемой композиции является полиакриловая кислота или полиметакриловая кислота, которые удовлетворяют вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом.

Полиакриловая и полиметакриловая кислоты являются полимерами акриловой кислоты, растворимой в воде, спиртах и других органических растворителях, имеющей температуру плавления +13°С, температуру кипения +141°С. Полиакриловая кислота - белый порошок, нерастворимый в мономере, но растворимый в воде, этаноле и формамиде (www.ntcp.rn/work/ library/p/2916).

Полиметакриловая кислота представляет собой твердое вещество матово-белого цвета, растворимое в воде, но нерастворимое в неполярных органических растворителях. Полиметакриловая кислота с высоким молекулярным весом в воде не растворяется, а только набухает в ней (www.ntcp.ru/work/library/p/2952). Из нее промышленно изготавливается композиционный полимерный носитель КПН-1 для лекарственных средств пролонгированного действия, представляющий интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля эквимольного состава.

Данный носитель обеспечивает защиту активного вещества от инактивации желудочным соком и его равномерное поступление в среду желудочно-кишечного тракта в течение длительного времени (до 24 часов) (www.advtech.ru/Nipolymer/kpn1ru.htm). На основе полиакриловой кислоты разработаны полимерные матрицы, чувствительные к рН среды. Эти матрицы дозировано выделяют активное вещество в определенных отделах пищеварительного тракта, а также служат защитной оболочкой. Набухание матрицы, при котором выделяется лекарственное вещество, происходит при определенном рН, который в желудке составляет величину рН 1,4, а в кишечнике рН 6,7-7,4 (Филиппова О.Е. ««Умные» полимерные гидрогели», «Природа» №8, 2005 г, // vivovoco.ibmh.msk.su/VV/ JOURNAL/NATURE / 08_05/GELS.HTM).

Перспективным наполнителем и загустителем для предлагаемой композиции является микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), которая удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом.

Целлюлоза - один из наиболее распространенных биополимеров, входящих в состав стенок растений и микроорганизмов. Развитая капиллярно-пористая структура целлюлозы включает: внутрифибриллярные нерегулярности упаковки (размер 1,5 нм); межфибриллярные поры (1,5-10 нм); поры, возникающие как результат внутренних напряжений (несколько десятков нм); каналы и поры диаметром несколько мкм. При гидролизе хлопковой целлюлозы получается микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), степень кристалличности которой составляет 70-85%, средняя длина кристаллов 7-10 нм (www.xumuk.ru/encyklopedia/2/5126.html).

МКЦ является концентратом пищевых волокон, представляющим собой наиболее чистую форму целлюлозы и получаемым в результате тонкого измельчения и тщательной очистки хлопковой целлюлозы. МКЦ применяется в фармацевтической, пищевой промышленности, в медицине как в качестве пищевой добавки, так и в качестве инертного наполнителя для лекарственных препаратов (www.biysk.ru/~bialt/mkc.htm).

Порошок микрокристаллической целлюлозы нерастворим в воде, хорошо диспергируется в воде и разбавленных кислотах (www.propartners.ru/rus/tables/mcc_info_and_qc.html). Микрокристаллическая целлюлоза обладает сорбционными свойствами, которые используются в лечебной практике для нормализации работы кишечно-желудочного тракта (www.herpes.ru/hudo/prep/mkts.htm). Микрокристаллическая целлюлоза образует в твердой лекарственной форме инертную нерастворимую матрицу, в которой равномерно распределено активное лекарственное вещество. Эта матрица является барьером, который ограничивает контакт лекарственного вещества с жидкостями ЖКТ и контролирует ее высвобождение («Промышленная технология лекарств» под. ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.693-694).

Наполнителем, загустителем и связывающим веществом для предлагаемой композиции является также натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, которая удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. Она растворима в воде, водных растворах щелочей. При растворении в воде (растворимость до 15%) образует вязкие прозрачные псевдопластичные растворы в виде гелей, которые применяются для получения лекарственных препаратов, пролонгированного действия. Причем подбором концентрации натриевой соли КМЦ регулируется время пролонгирования (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Наполнителем, загустителем и дезинтегрантом для предлагаемой композиции является также метилцеллюлоза, которая удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. Она растворима в холодной воде, муравьиной и уксусной кислотах, молочной кислоте, горячих гликоле, глицерине и др. В водных растворах метилцеллюлоза совместима с другими водорастворимыми эфирами целлюлозы, синтетическими и природными полимерами.

При растворении в воде образует псевдопластичные растворы, практически не обладающие тиксотропными свойствами, с резко выраженной зависимостью вязкости от молекулярной массы и концентрации, которые применяются для лекарственных препаратов, пролонгированного действия. Причем подбором концентрации МЦ регулируется время пролонгирования (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Наполнителем, загустителем и связывающим веществом для предлагаемой композиции является также поливинилпирролидон, который удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. Он растворим в воде, спиртах, глицерине. Используется как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, наполнитель для пероральных форм лекарственных средств (//protabletki.ru/rus/tehno/page6.html). Причем подбором концентрации ПВП регулируется время пролонгирования (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Дезинтегрантом для предлагаемой композиции является агар-агар, который удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. Агар-агар получают из морских красных водорослей (например, Cracilaria). Он не растворяется в холодной воде, но набухает в ней. При внесении воздушно-сухой агар связывает воду в 4-10-кратном количестве к его массе. В горячей воде (полностью растворим в диапазоне от 95 до 100°С) образует коллоидный раствор, который при охлаждении до 35-40°С дает гель, обладающий стекловидным изломом. Поставляется в виде порошка (www.neo-plan.ru/). Агар-агар относится к гидрофильным матрицам, применяемым при производстве пероральных препаратов пролонгированного действия («Промышленная технология лекарств» под. ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.693).

Дезинтегрантом, а также наполнителем, загустителем и связывающим веществом для предлагаемой композиции является альгиновая кислота и ее соли, которые удовлетворяют вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. Альгиновая кислота - высокомолекулярное соединение, получаемое из бурых водорослей. Она плохо растворима в воде и набухает в ней. При набухании может поглощать 200-300-кратное количество воды. Растворима в горячей воде и растворах щелочей. Растворы при подкислении образуют гели.

Натриевые и калиевые соли альгиновой кислоты легкорастворимы в воде и дают высоковязкие растворы. С двухвалентными катионами альгиновые кислоты образуют гели или нерастворимые альгинаты. Альгиновая кислота и ее соли являются загустителями, стабилизаторами суспензий и эмульсий, гелеобразователями при производстве фармацевтических средств (Альгиновые кислоты, www.chemport.ru/ chemical_encyclopedia_article_128.html). Образование гелевой структуры в растворах альгинатов происходит в результате взаимодействия их молекул между собой с участием ионов бивалентного кальция.

При этом формирование геля при взаимодействии альгината с ионами кальция рассматривается как ионообменный процесс замены одновалентного катиона (например, натрия) в молекуле водорастворимой соли альгиновой кислоты с образованием стыковых зон через катион двухвалентного металла. Применение альгинатов в фармации основано на взаимодействии их водорастворимых солевых форм в присутствии ионов кальция, что приводит к модификации реологических свойств (повышению вязкости или образованию гелиевых структур (www.rusnauka.com/NPM_2006/Chimia/4_polischuk%20t.s.doc.htm). Для депонирования лекарственных веществ с последующим их замедленным высвобождением применяются также гранулы, изготовленные на основе альгината кальция.

Молекулы альгиновой кислоты, представляющие гидрофильные макроанионы, используются в качестве матриц для создания различных фармацевтических средств с пролонгацией их действия в живом организме. Для этой цели применяется липосомальный гель на основе альгиновой кислоты и ее солей, в который вводятся гидрофильные или гидрофобные лекарственные вещества (до 98%).

Известен способ регулирования скорости высвобождения лекарственных веществ из матриц на основе альгината натрия путем создания на поверхности этих матриц покрытия из кальция альгината. Полимерная пленка на поверхности матрицы создавалась путем ее обработки водными или спиртовыми растворами хлористого кальция (Сливкин А.И. «Полиурониды, структура, свойства, применение (обзор)», Вестник ВГУ, серия химия, биология, 2000, стр.32, 40, 41).

Альгиновая кислота и ее соли являются сорбентом. Альгинаты связывают и выводят из организма радионуклиды, тяжелые металлы и токсины, не нарушая при этом макро- и микроэлементного баланса. Альгинаты способны сорбировать не только стабильные металлы, но и их радиоизотопы. Альгиновая кислота и ее соли помимо сорбционной способности останавливают кровотечение, улучшают регенерацию тканей, обладают антацидным действием, усиливают облигатную микрофлору кишечника, подавляют деятельность патогенных бактерий, проявляют антимикробное действие, усиливают ослабленную перистальтику кишечника, обладают противосклеротическим действием (Титов A.M. «Профилактическое и лечебное действие ламинарии», ООО «Центр Биотехнологий «БИОНЕТ», www.npacific.ru/np/gazeta/2004/?n=7&id=3114&nb-13114 S&cHZ&t-h).

Альгинаты в разной степени оказывают иммуностимулирующее действие, повышая фагоцитарную активность макрофагов и противоинфекционный иммунитет. Известна лечебная эффективность альгинатов при инфекции кожи и мягких тканей различной этиологии, а также их гепатопротекторное действие (Богданова Т.Я. и др. «Медико-биологические исследования солей альгиновой кислоты» www.esus.ru/php/content.php?id=5119).

Альгинаты сорбируют через стенку кишечника и делают тем самым неактивными циркулирующие в крови иммунные комплексы, состоящие из антигена иммуноглобулина. При высокой концентрации таких комплексов организм не успевает от них очиститься. Избыточное количество циркулирующих иммунных комплексов повреждает сосудистую стенку мелких кровеносных сосудов практически во всех органах и вызывает воспалительную реакцию, что происходит при многих заболеваниях (бронхиальная астма, ревматизм, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, хронический гепатит, миастения, аутоиммунные анемии, тромбоцитопении).

Альгинат натрия нейтрализует соляную кислоту желудочного сока, образуя при реакции нейтрализации вязкий гель альгиновой кислоты, обволакивающий слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, способствуя тем самым остановке местных кровотечений при язвенных поражениях слизистой желудка и кишечника. Сама альгиновая кислота в процессе пищеварения разбухает, оказывая также обволакивающее действие на стенки желудочно-кишечного тракта, способствуя значительному ослаблению патологических рефлексов, в том числе и болевых. Обволакивающее действие альгиновой кислоты способствует задержанию всасывания воды в кишечнике, что дает нормализацию стула («Альгинаты», //co.tcw.ru/energolam/alginate).

Дезинтегрантом, а также наполнителем (разбавителем) для предлагаемой композиции является крахмал (рисовый, кукурузный, пшеничный, картофельный), который удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом.

Крахмал состоит из 2-х фракций - амилазы и амилопектина. Амилаза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Крахмал в основном используется при изготовлении твердых лекарственных форм. Он улучшает подвижность сыпучей массы композиции и способствует как дезинтегрант распадаемости капсул и таблеток. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий крахмал используется в виде 10% раствора (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №5 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc). Крахмальный клейстер используется как связывающее вещество («Промышленная технология лекарств» под. ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.331).

Антифрикционным веществом, а также загустителем для предлагаемой композиции является аэросил, который удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. Аэросил - кремния диоксид, микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами. Он применяется для стабилизации суспензий. Загущающая способность аэросила используется при получении гелей. Его адсорбционные свойства используются для стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). В порошках аэросил применяется при изготовлении гигроскопических смесей и как диспергатор (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №5 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Аэросил способен связывать воду в количестве до 40% относительно своей массы без потери сыпучести. Связывание воды происходит по механизму хемосорбции в результате присутствия на поверхности и частично внутри частиц силаноловых групп (Si-OH) и их взаимного связывания при помощи водородных мостиков, которые не позволяют проникать влаге к частицам активного вещества (Ярных Т.Г. и др. «Разработка состава и исследование капсулированной лекарственной формы с препаратом прополиса» //capsulator.narod,ru/propolis.html). При изготовлении композиций для капсул и таблеток аэросил используется как антифрикционное вещество в количестве до 10% от общей массы композиции. Он используется также как неорганическая матрица в препаратах пролонгированного действия («Промышленная технология лекарств» под. ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.331 и стр.693).

Антифрикционным веществом для предлагаемой композиции является полиэтиленоксид-4000, который удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом. Полиэтиленоксид-4000 растворим в воде и этиловом спирте (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №5 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Связующим веществом и наполнителем для предлагаемой композиции является поливиниловый спирт, который удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом.

Поливиниловый спирт (ПВС) - твердый кристаллический полимер с молекулярным весом 10000-1000000. Поливиниловый спирт различных марок различается по растворимости в воде и вязкости (чем ниже степень гидролиза, тем ниже растворимость, чем выше молекулярная масса - тем выше вязкость раствора полимера). При содержании ацетатных групп до 5% ПВС набухает в холодной воде и растворяется в нагретой до 90-100°С. При содержании ацетатных групп до 10% ПВС растворяется в воде при температуре выше 65°С. При содержании ацетатных групп 10-15% полимер растворяется в холодной воде, но осаждается из раствора при нагревании свыше 40°С. При содержании ацетатных групп выше 30% ПВС в воде только набухает, а растворяется в водных растворах спиртов. При добавлении желатина или другого коллагенового клея, крахмала, декстрина, КМЦ растворимость ПВС в воде растет. ПВС растворяется в алифатических гликолях, глицерине, водных растворах мочевины, диметилформамиде, диметилсульфаксиде.

В качестве пластификатора используется глицерин и вода. Молекулы ПВС отличаются сильной полярностью, вследствие чего пленки полимера обладают хорошей адгезией к разным типам подложек («Поливиниловый спирт», www.art-con.ru/node/575). На практике растворителем для поливинилового спирта служит вода. Он не растворяется в органических растворителях, а также устойчив к действию разбавленных кислот и щелочей. Используется, например, в качестве эмульгатора, загустителя, клея. Низкомолекулярный поливиниловый спирт используется в пищевой промышленности, а также в медицине (при изготовлении лекарств, плазмозаменителя при переливании крови и др.) («Поливиниловый спирт», www.slantsy.spb.ru/show _prod.php?id=2).

Известны макропористые гидрогели на основе поливинилового спирта, образующиеся при замораживании и последующем оттаивании растворов этого полимера, которые могут применяться как компоненты систем с контролируемым высвобождением активного вещества. Они представляют собой систему, состоящую из набора связанных между собой пор с пористостью до 90% и размером пор от единиц до сотен микрометров, занимающих основную часть объема, разделенных участками сшитого полимера.

Такая открытая пористая структура обеспечивает возможность быстрой сорбции жидкости в направлении центра высушенной матрицы за счет капиллярных сил, что делает возможным быстрое набухание макропористого гидрогеля вне зависимости от размера его частиц. При этом большая часть жидкости, поглощаемой гидрогелем при набухании, заполняет свободное пространство пор, занимающих основной объем матрицы (до 90%). Вклад же полимерной части материала, имеющей небольшую степень набухания, мал (равновесная набухаемость полимерной части данного гидрогеля составляет около 4 мл воды на 1 г сухого материала).

Макропористый гидрогель на основе поливинилового спирта в силу своего строения незначительно изменяет свое равновесное набухание при изменении внешних условий, например при изменении ионной силы или величины рН. Данный гидрогель имеет высокую биосовместимость и отсутствие токсичных свойств (Артюхов А.А. «Макропористые гидрогели на основе сшитого поливинилового спирта», Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук, Москва-2006 г.).

Связующим веществом для предлагаемой композиции является оксиэтилцеллюлоза, которая удовлетворяет вышеперечисленным свойствам вспомогательных веществ в сочетании с гиндарином гидрохлоридом.

Оксиэтилцеллюлоза - твердое аморфное вещество, хорошо растворимое в воде, в смесях этанол-вода (30:70), во всех растворителях целлюлозы и др. Не кристаллизуется, биологически не активна (www.xumuk.ru/encvklopedia/2/ 3069.html). Она используется при производстве пероральных лекарственных средств как связующее вещество («Промышленная технология лекарств» под. ред. проф. В.И.Чуешова, т.2, стр.331).

Консерванты, применяемые в данной компорзиции, например, парабены (нипагин, нипазол, или их смесь 1:3), или кислота сорбиновая.

Нипагин - метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Нипазол - пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Более сильное действие оказывает их сочетание в виде одной части нипазола и трех частей нипагина. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их в лекарственных препаратах для внутреннего применения - сиропов, настоек, суспензий, желатиновых капсул и др.

Кислота сорбиновая используется для консервирования сиропов, экстрактов, линиментов, мазей и др. (Марченко С.И. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Для определения вида и количества вспомогательных веществ при разработке композиции для перорального препарата гиндарин учитывались физико-химические и технологические свойства действующей субстанции. Анализ этих свойств показал необходимость использования вспомогательных веществ, которые были бы химически инертными по отношению к действующей субстанции, уменьшали комкование субстанции, снижали влагосорбционную активность и улучшали сыпучесть композиции в виде смеси порошков.

При производстве композиции в виде суспензии или жидкого геля, в том числе и для заполнения капсул, учитывались реологические свойства суспензии, обеспечивающие заполнение капсул и химическую инертность жидкого наполнителя по отношению к активной субстанции, например к гиндарину гидрохлориду.

При этом в состав композиции введены вспомогательные вещества, обеспечивающие пролонгированное высвобождение из препарата активного вещества в виде гиндарина гидрохлорида.

Изготовление композиции для перорального препарата в виде капсул, включающей в качестве активного вещества гиндарин, в виде физиологически приемлемого соединения, например гиндарина гидрохлорида, проводится известными способами, при которых порошки гиндарина гидрохлорида и вспомогательных веществ просеивают, взвешивают и смешивают в соответствующих пропорциях. После чего непосредственно полученной в виде смеси порошков массой заполняют капсулы или полученную смесь порошков гранулируют методом сухой или влажной грануляции с использованием связывающих веществ, в том числе обеспечивающих пролонгированное действие препарата. Затем заполняют гранулятом твердые желатиновые капсулы, в том числе с уплотнением композиции, обеспечивающим увеличение времени поступления гиндарина гидрохлорида в среду желудочно-