Пиримидиновые производные, обладающие активностью в отношении мсн

Пиримидиновые производные, обладающие активностью в отношении мсн

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые действуют в качестве антагонистов рецепторов MCH, и к применению этих соединений в фармацевтических композициях.

Предшествующий уровень техники

Меланинконцентрирующий гормон (MCH), циклический пептид, идентифицирован как эндогенный лиганд связанного с G-белками орфанового рецептора SLC-1. См., например, Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999). Исследования показали, что MCH действует как нейротрансмиттер/нейромодулятор для изменения ряда поведенческих реакций, таких как пищевые привычки. Например, сообщалось, что инъекция MCH крысам увеличивает потребление ими пищи. Сообщения показывают, что генетически модифицированные мыши с отсутствием MCH демонстрируют меньшую массу тела и усиленный метаболизм. См. Saito et al., TEM, vol. 11, 299 (2000). По существу, данные литературы дают возможность предположить, что открытие антагонистов MCH, взаимодействующих с экспрессирующими SCL-1 клетками, будет полезно в разработке способов лечения ожирения. См. Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999).

Связанные с G-белками рецепторы (GPCR) обладают общим структурным мотивом. У всех этих рецепторов есть семь последовательностей размером от 22 до 24 гидрофобных аминокислот, формирующих семь альфа-спиралей, каждая из которых проходит через мембрану. Четвертая и пятая трансмембранные спирали на наружной стороне клеточной мембраны связаны цепью аминокислот, формирующих относительно большую петлю. Другая большая петля, состоящая в основном из гидрофильных аминокислот, связывает пятую и шестую трансмембранные спирали на внутренней стороне клеточной мембраны. Карбокси-конец рецептора находится внутри клетки, и амино-конец находится во внеклеточном пространстве. Полагают, что связанные петлей пятая и шестая спирали, а также карбокси-конец взаимодействуют с G-белком. В настоящее время в качестве возможных белков, взаимодействующих с рецептором, идентифицированы G-белки Gq, Gs, Gi и Go.

В физиологических условиях GPCR находятся в клеточной мембране в равновесии между двумя различными состояниями или конформациями: "неактивное" состояние и "активное" состояние. Рецептор в неактивном состоянии не способен связываться с внеклеточным путем передачи сигнала для формирования биологического ответа. Изменение конформации рецептора на активное состояние дает возможность связывания путем передачи сигнала и формирует биологический ответ.

Рецептор может быть стабилизирован в активном состоянии эндогенным лигандом или экзогенным лигандом-агонистом. Недавние исследования, включающие, но без ограничения, модификации аминокислотной последовательности рецептора, предоставили альтернативные отличные от лигандов механизмы для стабилизации конформации активного состояния. Эти подходы эффективно стабилизируют рецептор в активном состоянии, имитируя эффект связывания лиганда с рецептором. Стабилизацию с использованием таких независимых от лигандов подходов назвали "конститутивная активация рецептора". В отличие от этого антагонисты могут конкурентным образом связываться с рецептором в том же участке, что и агонисты, но не активировать внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, и, следовательно, ингибировать внутриклеточные ответы, вызываемые агонистами.

Сообщалось, что некоторые производные 2-аминохиназолина являются антагонистами NPY, которые, как указывалось, являются эффективными для лечения нарушений и заболеваний, ассоциированных с подтипом Y5 рецептора NPY. См. патентную заявку PCT 97/20823. Также обнаружено, что производные хиназолина пригодны для усиления противоопухолевой активности. См. патентную заявку PCT 92/07844. Также из указанных патентных заявок WO03/070244, WO03/105850, WO03/45313, WO03/045920 и WO04/04726 известны производные хинолина, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецепторов MCH.

В последнее время современное знание об ожирении человека заметно расширилось. Ранее ожирение рассматривали как характер изменения, противодействующий несоответствующему питанию в параметрах привлекательных пищевых продуктов. Исследования на моделях ожирения животных биохимических изменений у людей и животных и комплексных взаимодействий психосоциальных и культурных факторов, создающих восприимчивость к человеческому ожирению, показали, что это заболевание у людей является комплексным и глубоко укоренившимся в биологических системах. Таким образом, уже почти точно определено, что ожирение обладает множеством причин, и что существуют различные типы ожирения. Антагонисты MCHR1 оказывают не только эффективные и длительные воздействия, противодействующие ожирению у грызунов, они также неожиданно обладают антидепрессантными и анксиолитическими свойствами (Borowsky et al., Nature Medicine, 8, 825-830, 2002). Сообщалось, что антагонисты MCHR1 демонстрируют антидепрессантную и анксиолитическую активность на таких моделях грызунов, как социальное взаимодействие, тест принудительного плавания и ультразвуковая сигнализация. Эти полученные данные указывают, что антагонисты MCHR1 могут быть полезны для лечения пациентов с ожирением с множественными причинами. Кроме того, антагонисты MCHR1 можно применять для лечения субъектов не только с ожирением, но также и с депрессией и тревогой. Эти преимущества отличают их от антагонистов рецепторов NPY, для которых можно ожидать подобного анксиогенному действия, так как сам NPY обладает подобным анксиолитическому действием.

Ожирение также рассматривают как хроническое заболевание, и вероятность длительного лечения представляет собой принцип, привлекающий все больше внимания. В данном контексте заслуживает внимания то, что снижение уровня MCH приводит к гипофагии, а также к истощению (Shimada et al., Nature, 396, 670-674, 1998). В отличие от этого мыши с разрушенным NPY (Erickson et al., Nature, 381, 415-418, 1996), а также рецепторами Y1 (Pedrazzini et al., Nature Medicine, 4, 722-726, 1998) и Y5 (Marsh et al., Nature Medicine, 4, 718-721, 1998) сохраняли стабильную массу тела или быстрее приобретали излишнюю массу. С учетом указанных выше документов антагонисты MCHR1 могут быть более привлекательными, чем антагонисты рецепторов Y1 или Y5 в отношении длительного лечения страдающих ожирением пациентов.

Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходованием энергии, у людей и экспериментальных животных значительно коррелирует с резистентностью к инсулину и диабетом. Однако молекулярные механизмы, вовлеченные в синдромы ожирения-диабета, не ясны. В течение раннего развития ожирения увеличенная секреция инсулина компенсирует резистентность к инсулину и защищает пациентов от гипергликемии (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Однако через несколько десятилетий функционирование β-клеток ухудшается и приблизительно у 20% из страдающей ожирением группы развивается инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) и (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Учитывая его высокую распространенность в современном обществе, ожирение, таким образом, стало главным фактором риска NIDDM (Hill, J.O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Однако причины, предрасполагающие часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жира, остаются неизвестными.

При классификации кого-либо как обладающего избыточной массой или страдающего ожирением, как правило, определяют индекс его массы тела (BMI), рассчитываемый делением массы тела (кг) на возведенный в квадрат рост (м²). Таким образом, единицы BMI представляют собой кг/м² и возможно рассчитать диапазон BMI, ассоциированный с минимумом смертности в каждое десятилетие жизни. Избыточную массу определяют как BMI в диапазоне 25-30 кг/м², и ожирение - как BMI превышающее 30 кг/м² (См. таблицу ниже). С этим определением существуют проблемы в том, что оно не принимает в расчет отношение массы тела, представленной мышцами, к жиру (жировая ткань). Для учета этого ожирение также можно определить на основании содержания жира в организме: более чем 25% и 30% у мужчин и женщин соответственно.

КЛАССИФИКАЦИЯ МАССЫ ПОСРЕДСТВОМ ИНДЕКСА МАССЫ ТЕЛА (BMI)
BMI	Классификация
<18,5	Недостаточная масса
18,5-24,9	Норма
25,0-29,9	Избыточная масса
30,0-34,9	Ожирение (Класс I)
35,0-39,9	Ожирение (Класс II)
>40	Крайнее ожирение (класс III)

По мере того как увеличивается BMI, существует увеличенный риск смерти от множества причин, независимых от других факторов риска. Наиболее частыми заболеваниями для ожирения являются сердечно-сосудистые заболевания (особенно гипертензия), диабет (ожирение усиливает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (особенно злокачественная опухоль) и заболевания системы репродукции. Исследование показало, что даже умеренное снижение массы тела может соответствовать значительному снижению риска развития ишемической болезни сердца.

Соединения, продаваемые в качестве средств против ожирения, включают орлистат (Orlistat) (XENICAL™) и сибутрамин (Sibutramine). Орлистат (ингибитор липазы) непосредственно ингибирует всасывание жира и с высокой частотой приводит к возникновению неприятных (хотя и относительно безвредных) побочных эффектов, таких как диарея. Сибутрамин (комбинированный ингибитор обратного захвата 5-HT/норадреналина) у некоторых пациентов может увеличивать кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Сообщалось, что средства высвобождения/ингибиторы обратного захвата серотонина фенфлурамин (Pondimin™) и дексфенфлурамин (Redux™) уменьшают всасывание пищи и массу тела в течение длительного периода (более чем 6 месяцев). Однако оба продукта были изъяты после сообщений о предварительных данных об аномалиях сердечных клапанов, ассоциированных с их применением. Таким образом, существует необходимость в разработке более безопасного средства против ожирения.

Также ожирение значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. На первом плане индуцированных ожирением сердечно-сосудистых осложнений находятся коронарная недостаточность, атероматозное заболевание и сердечная недостаточность. Рассчитано, что если в целой популяции была бы идеальная масса, риск коронарной недостаточности мог бы снизиться на 25% и риск сердечной недостаточности и церебральных острых сосудистых расстройств на 35%. У субъектов в возрасте менее 50 лет с 30% избыточной массой заболеваемость ишемической болезнью сердца удваивается. Пациенты с диабетом сталкиваются с 30% снижением продолжительности жизни. В возрасте старше 45 лет у людей с диабетом приблизительно в три раза более вероятно, чем у людей без диабета существенное сердечное заболевание и вплоть до величины в пять раз более вероятен удар. Эти открытия подчеркивают взаимоотношения между факторами риска для NIDDM и ишемической болезни сердца и потенциальную ценность комплексного подхода к профилактике этих состояний на основе профилактики этих состояний на основе профилактики ожирения (Perry, I.J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).

Излишней массой страдает увеличивающееся количество детей и подростков. Хотя не все дети с излишней массой обязательно станут взрослыми с излишней массой, увеличивающееся распространение ожирения в детстве, вероятно, будет отражаться в увеличивающемся ожирении во взрослые годы. Высокая распространенность ожирения у взрослого населения и вероятность того, что население в будущем будет становиться даже более тучным, требует повторной проверки последствий этого заболевания для здоровья. См., Health Implications of Obesity. NIH Consens. Statement Online 1985 Feb 11-13; 5(9):1-7.

"Клиническое ожирение" является мерой избытка жира в организме относительно безжировой компоненты массы тела, и ее определяют как массу тела, более чем на 20% превышающую идеальную массу тела. Недавние подсчеты дают возможность предположить, что 1 из 2 взрослых в Соединенных Штатах страдает клиническим ожирением, увеличение более чем на 25% в течение последнего десятилетия. Flegal М.D. et al., 22 Int. J. Obes. Relat. Metab. Disor. 39 (1998). Как состояния излишней массы, так и клиническое ожирение являются важной заботой здравоохранения во всем мире, в частности, потому что клиническое ожирение часто сопровождается многочисленными осложнениями, т.е. гипертензией и диабетом типа II, которые в свою очередь могут вызывать заболевание коронарных артерий, удар, осложнения поздней стадии диабета и преждевременную смерть. (См., например, Nishina P.М. et al., 43 Metab. 554 (1994)).

Хотя этиологические механизмы, лежащие в основе ожирения, требуют дальнейшего прояснения, конечный эффект таких механизмов приводит к дисбалансу между поступлением и расходованием энергии. В патогенез ожирения, вероятно, вовлечены и генетические факторы, и факторы внешней среды. Они включают избыточное потребление колоний, сниженную физическую активность и метаболические или эндокринные аномалии.

Лечение состояний, связанных с излишней массой, и клинического ожирения посредством фармацевтических средств являются важными не только по отношению к самим состояниям, но также и по отношению к возможности профилактики других заболеваний, ассоциированных, например, с клиническим ожирением, а также улучшению положительной самооценки, что часто свойственно лицам с излишней массой или с клиническим ожирением и у кого произошло значительное снижение массы тела. Учитывая приведенное выше обсуждение, очевидно, что соединения, способствующие лечению таких заболеваний, могут быть полезными и могут обеспечивать продвижение в исследованиях и в клинической медицине. Настоящее изобретение относится к ним, а также к другим важным целям.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с и модулируют активность GPCR, обозначаемым в настоящем описании как MCH, и их применению. Как используют в настоящем описании, термин MCH включает человеческие последовательности, находящиеся под инвентарным номером Genbank NM_005297, их природные аллельные варианты, ортологи у млекопитающих, биологически активные фрагменты и рекомбинантные мутанты.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к определенным соединениям замещенного пиримидина, представленным формулой (I):

где Q представляет собой:

или ]

R₁ выбран из группы, состоящей из:

(i) C_1-16алкила и

C_1-16алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

оксо,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

карбоциклического арила,

гетероциклила и

гетероциклила, замещенного C_1-5алкиломом,

C_1-5алкилкарбонилокси,

карбоциклилокси,

карбоциклического арилокси,

карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

нитро,

циано,

амино,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

оксо,

моно-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино,

моно-C_1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,

ди-C_1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,

моно-C_1-5алкиламино, замещенного галогенированным карбоциклическим арилом,

ди-C_1-5алкиламино, замещенного галогенированным карбоциклическим арилом,

карбоциклического арилкарбониламино и

карбоциклического арилкарбониламино, замещенного галогеном,

гетероциклилокси,

гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

нитро,

циано,

амино,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

замещенного гетероциклилэтилиденаминоокси,

C_1-5алкоксикарбонила,

C_1-5алкоксикарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,

моно-C_1-5алкиламинокарбонила,

ди-C_1-5алкиламинокарбонила,

моно-C_1-5алкиламино,

моно-C_1-5алкиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

циано,

карбоциклического арила и

гетероциклила,

ди-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

циано,

карбоциклического арила и

гетероциклила,

монокарбоциклического ариламино,

монокарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

нитро,

циано,

амино,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

дикарбоциклического ариламино,

дикарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

нитро,

циано,

амино,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

моногетероциклиламино,

моногетероциклиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

нитро,

циано,

амино,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

дигетероциклиламино,

дигетероциклиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

нитро,

циано,

амино,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси и

карбокси,

C_1-5алкилкарбониламино,

C_1-5алкилкарбониламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

C_1-5алкилкарбониламино,

карбоциклического арилкарбониламино и

гетероциклила,

C_1-5алкоксикарбониламино,

карбоциклического арилкарбониламино,

гетероциклилкарбониламино,

карбоциклического арилсульфониламино,

карбоциклического арилсульфониламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

нитро,

C_1-5алкила,

моно-C_1-5алкиламино и

ди-C_1-5алкиламино,

C_1-5алкилтио,

C_1-5алкилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

монокарбоциклического ариламинокарбонила,

монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного галогеном,

дикарбоциклического ариламинокарбонила,

дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного галогеном,

монокарбоциклического ариламино,

монокарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,

дикарбоциклического ариламино,

дикарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,

карбоциклического арила и

карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена и

C_1-5алкокси,

карбоциклического арилтио,

карбоциклического арилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного галогеном,

карбоциклического арилсульфинила

карбоциклического арилсульфинила замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного галогеном,

карбоциклического арилсульфонила,

карбоциклического арилсульфонила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного галогеном,

гетероциклилтио,

гетероциклилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

нитро и

C_1-5алкила,

C_3-6циклоалкила,

C_3-6циклоалкила, замещенного C_1-5алкилом,

C_3-6циклоалкила, замещенного карбоциклическим арилом,

C_3-6циклоалкенила,

карбоциклила,

карбоциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

C_1-5алкила,

C_1-5алкокси,

C_2-5алкенила и

C_2-5алкенила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

карбоциклического арила и

карбоциклического арила, замещенного C_1-5алкиломсульфинилом,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

циано,

нитро,

амино,

C_1-5алкилкарбониламино,

C_3-6циклоалкилкарбониламино,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

оксо,

карбоциклического арила,

гетероциклила,

монокарбоциклического ариламино,

дикарбоциклического ариламино,

монокарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

нитро,

C_1-5алкила,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

дикарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

нитро,

C_1-5алкила,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

C_2-5алкенила,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена и

карбоциклического арила,

карбоциклического арилокси,

C_1-5алкоксикарбонила,

C_1-5алкилкарбонилокси,

моно-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино,

монокарбоциклического ариламино,

монокарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,

дикарбоциклического ариламино,

дикарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,

монокарбоциклического ариламинокарбонила,

монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

нитро,

C_1-5алкила,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

дикарбоциклического ариламинокарбонила,

дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

нитро,

C_1-5алкила,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

меркапто,

C_1-5алкилтио,

C_1-5алкилтио, замещенного галогеном,

C_1-5алкилсульфонила,

C_3-6циклоалкила,

карбоциклического арила и

гетероциклила,

гетероциклила и

гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

циано,

нитро,

амино,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси и

карбамоила,

C_1-5алкила, замещенного карбоциклическим арилом,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

C_1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,

карбоциклического арила и

карбоциклического арила, замещенного галогеном,

(ii) C_2-8алкенила и

C_2-8алкенила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

оксо,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

нитро,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного галогеном,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

гетероциклила и

гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

гидрокси,

нитро,

C_1-5алкила и

C_1-5алкокси,

(iii) C_2-5алкинила и

C_2-5алкинила, замещенного карбоциклическим арилом,

(iv) C_3-12циклоалкила и

C_3-12циклоалкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

гидрокси,

оксо и

карбоциклического арила,

моно-C_1-5алкиламино,

моно-C_1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,

ди-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,

карбоциклического арилкарбониламино,

карбоциклического арила и

карбоциклического арила, замещенного галогеном,

(v) C_3-6циклоалкенила и

C_3-6циклоалкенила, замещенного C_1-5алкиломом,

(vi) карбоциклила и

карбоциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

гидрокси и

нитро,

(vii) карбоциклического арила и

карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

циано,

нитро,

C_1-10алкила,

C_1-10алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

оксо,

C_1-5алкокси,

карбоциклического арилокси,

моно-C_1-5алкиламино-N-окси,

ди-C_1-5алкиламино-N-окси,

моно-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино,

моно-C_1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,

ди-C_1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,

монокарбоциклического ариламино,

дикарбоциклического ариламино,

карбоциклилимино,

карбоциклилимино, замещенного карбоциклическим арилом,

монокарбоциклического ариламино,

дикарбоциклического ариламино,

монокарбоциклического ариламино, замещенного C_1-5алкокси,

дикарбоциклического ариламино, замещенного C_1-5алкокси,

монокарбоциклического ариламинокарбонила,

дикарбоциклического ариламинокарбонила,

монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C_1-5алкокси,

дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C_1-5алкокси,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного галогеном,

гетероциклила и

гетероциклила, замещенного C_1-5алкиломом,

C_2-5алкенила,

C_2-5алкенила, замещенного карбоциклическим арилом,

C_1-9алкокси,

C_1-9алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

гидрокси,

галогена,

карбокси,

моно-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино,

карбоциклического арила,

галогенированного карбоциклического арила,

гетероциклила,

гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гетероциклила и

гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного галогеном,

C_2-5алкенилокси,

C_3-6циклоалкокси,

C_1-5алкилкарбонилокси,

карбоциклического арилокси,

карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

циано,

нитро,

амино,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси и

карбамоила,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

гетероциклилокси,

гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

циано,

нитро,

амино,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси и

карбамоила,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

(карбоциклический арил)S(O)₂O,

карбокси,

карбамоила,

C_1-5алкоксикарбонила,

моно-C_1-5алкиламинокарбонила,

ди-C_1-5алкиламинокарбонила,

моно-C_1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,

ди-C_1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,

монокарбоциклического ариламинокарбонила,

дикарбоциклического ариламинокарбонила,

монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C_1-5алкиломом,

дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C_1-5алкилом,

амино,

моно-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино,

моно-C_1-5алкиламино, замещенного циано,

ди-C_1-5алкиламино, замещенного циано,

монокарбоциклического ариламино,

дикарбоциклического ариламино,

C_1-5алкилкарбониламино,

C_3-6циклоалкилкарбониламино,

C_2-5алкинилакарбониламино,

C_2-5алкинилакарбониламино, замещенного карбоциклическим арилом,

C_1-5алкоксикарбониламино,

карбоциклического арилсульфониламино,

карбоциклического арилсульфониламино, замещенного C_1-5алкилом,

(карбоциклический арил)NHC(O)NH,

(карбоциклический арил)NHC(O)NH, замещенного C_1-5алкокси,

(карбоциклический арил)NHC(O)NH, замещенного галогенированным C_1-5алкокси,

карбоциклического арилазо,

карбоциклического арилазо, замещенного моно-C_1-5алкиламино,

карбоциклического арилазо, замещенного ди-C_1-5алкиламино,

C_1-5алкилтио,

C_1-5алкилтио, замещенного галогеном,

карбоциклического арилтио,

карбоциклического арилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

нитро,

циано и

C_1-5алкила,

аминосульфонила,

гетероциклилтио,

C_1-5алкилсульфонила,

моно-C_1-5алкиламиносульфонила,

ди-C_1-5алкиламиносульфонила,

гетероциклилсульфонила,

C_3-6циклоалкила,

C_3-6циклоалкила, замещенного C_1-5алкилом,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

C_1-7алкила и

C_1-7алкила, замещенного галогеном,

гетероциклила и

гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

C_1-5алкила,

карбоциклического арила и

галогенированного карбоциклического арила,

C_1-5алкоксикарбонила, замещенного карбоциклическим арилом, и

(viii) гетероциклила и

гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

циано,

нитро,

амино,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

оксо,

C_1-5алкилкарбонилокси,

карбоциклического арилкарбониламино,

карбоциклического арилкарбониламино, замещенного галогеном,

C_1-5алкоксикарбонила,

C_1-5алкилтио,

C_1-5алкилтио, замещенного карбоциклическим арилом,

C_1-5алкилтио, замещенного галогенированным карбоциклическим арилом,

карбоциклического арила,

карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена и

нитро,

гетероциклила и

гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

C_1-5алкила и

C_1-5алкила, замещенного галогеном,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

C_1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,

карбоциклического арилокси,

карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

нитро,

циано,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

амино,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси и

карбамоила,

моно-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино,

C_1-5алкилкарбониламино,

C_3-6циклоалкилкарбониламино,

C_1-5алкокси,

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

C_3-6циклоалкила,

C_2-5алкенила,

C_2-5алкинила,

карбокси,

C_1-5алкоксикарбонила,

моно-C_1-5алкиламинокарбонила,

ди-C_1-5алкиламинокарбонила,

моно-C_3-6циклоалкиламинокарбонила,

ди-C_3-6циклоалкиламинокарбонила,

моно-C_1-5алкиламинокарбониламино,

ди-C_1-5алкиламинокарбониламино,

моно-C_3-6циклоалкиламинокарбониламино,

ди-C_3-6циклоалкиламинокарбониламино,

C_1-5алкилтио,

C_1-5алкилтио, замещенного галогеном,

C_1-5алкилсульфинила,

C_1-5алкилсульфинила, замещенного галогеном,

C_1-5алкилсульфонила и

C_1-5алкилсульфонила, замещенного галогеном,

гетероциклилокси,

гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

нитро,

гидрокси,

карбокси,

карбамоила,

циано,

амино,

C_1-5алкила,

C_1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:

галогена,

гидрокси,

карбокси и

карбамоила,

C_1-5алкокси и

C_1-5алкокси, замещенного галогеном,

моно-C_1-5алкиламино,

ди-C_1-5алкиламино,

C_1-5алкилкарбониламино,

C_1-5алкилтио,

C_2-5алкенилтио,

карбоциклического арилтио,

карбоциклического арилтио, замещенного галогеном,

карбоциклического арилтио, замещенного C_1-5алкоксикарб