2373208 - Производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты

Производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-с]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) или к его солям:

где R¹ представляет собой

, ,

в которой n представляет собой целое число от 0 до 6; Y представляет собой арил, где указанный арил является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или C_1-6алкила, необязательно, замещенного моно-, ди- или тригалогеном; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород или галоген; и R⁴ представляет собой водород. Изобретение также относится к производным имидазо[1,2-с]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I-i) или к его солям, к лекарственному средству, к применению соединения по п.1, а также к лекарственному средству в форме стандартной единичной дозировки. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью по отношению к CRTH2. 5 н. и 18 з.п. ф-лы.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производному пиримидинилуксусной кислоты, которое является пригодным в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов. Производное пиримидинилуксусной кислоты по настоящему изобретению имеет антагонистическую активность по отношению к CRTH2 (G-белок-связанный рецептор хемоаттрактанта, экспрессируемый в клетках Th2) и может использоваться для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в частности, для лечения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит; заболеваний, связанных с эозинофилами, таких как синдром Чарджа-Штрауса и синусит; заболеваний, связанных с базофилами, таких как базофильная лейкемия, хроническая уртикария и базофильный лейкоцитоз у людей и других млекопитающих; и воспалительных заболеваний, характеризуемых Т-лимфоцитами и профузными инфильтратами лейкоцитов, таких как псориаз, экзема, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, COPD (хроническая обструктивное пульмонарное расстройство) и артрит.

CRTH2 представляет собой G-белок-связанный рецептор хемоаттрактанта, экспрессируемый в клетках Th2 (Nagata et al. J. Immunol., 162, 1278-1286, 1999), эозинофилах и базофилах (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001).

Th2-поляризация наблюдается при аллергических заболеваниях, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. et al., Blood, 98, 1135-1141, 2001). Клетки Th2 регулируют аллергические заболевания посредством продуцирования цитокинов Th2, таких как IL-4, EL-5 и DL-13 (Oriss et al., J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol, 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002). Эти цитокины Th2 непосредственно или опосредованно индуцируют миграцию, активирование, праймирование и пролонгированное выживание эффекторных клеток, таких как эозинофилы и базофилы, при аллергических заболеваниях (Sanz et al., J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope et al, J. Allergy Clin. Immunol, 108, 594-601, 2001; Teran L.M, Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999).

PGD₂, лиганд для CRTH2, продуцируется из тучных клеток и других важных эффекторных клеток при аллергических заболеваниях (Nagata et al, FEBS Lett. 459, 195-199, 1999; Hirai et al, J. Exp. Med, 193, 255-261, 2001). PGD₂ индуцирует миграцию и активирование клеток Th2 эозинофилов и базофилов в клетках человека посредством CRTH2 (Hirai et al, J. Exp. Med, 193, 255-261, 2001; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 982-988, 2001; Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 305, (1), 347-52, 2003).

По этой причине антагонисты, которые ингибируют связывание CRTH2 и PGD₂, должны быть пригодными для лечения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит.

В дополнение к этому несколько линий экспериментальных доказательств демонстрируют вклад эозинофилов в синусит (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell и Mol. Biol., 15, 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 551-558, 2000), и синдром Чарджа-Штрауса (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101, 116-123, 1998; Kurosawa et al., Allergy, 55, 785-787, 2000). В тканях этих пациентов может наблюдаться совместная локализация тучных клеток с эозинофилами (Khan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 1096-1101, 2000). Это говорит о том, что продуцирование PGD₂ из тучных клеток индуцирует рекрутирование эозинофилов. По этой причине антагонисты CRTH2 также являются пригодными для лечения других заболеваний, связанных с эозинофилами, таких как синдром Чарджа-Штрауса и синусит. Антагонисты CRTH2 также могут быть пригодными для лечения некоторых заболеваний, связанных с базофилами, таких как базофильная лейкемия, хроническая уртикария и базофильный лейкоцитоз, из-за высокой экспрессии CRTH2 на базофилах.

A. F. Kluge описывает синтез аналога имидазо[1,2-c]пиримидина, представленного общей формулой

где R_а1 представляет собой

(Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(1), 119-21).

Однако производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты, обладающие антагонистической активностью по отношению к CRTH2 не были описаны ранее.

Разработка соединения, которое имеет эффективную антагонистическую активность по отношению к CRTH2 и может использоваться для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, является желательной.

Настоящее изобретение раскрывает производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I), их таутомерные и стереоизомерные формы и их соли:

где R¹ представляет собой

в которой

n представляет собой целое число от 0 до 6;

Q₁ представляет собой -NH-, -N(C_1-6алкил) - или -O-;

Y представляет собой водород, С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, С_3-8циклоалкил, конденсированный с бензолом, арил или гетероарил, где указанный арил и гетероарил являются необязательно замещенными в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, гуанидино, пирролила, сульфамоила, C_1-6алкиламиносульфонила, ди (C_1-6алкил) аминосульфонила, фенилокси, фенила, амино, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил) амино, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алканоила, C_1-6алканоиламино, карбамоила, C_1-6алкилкарбамоила, ди(C_1-6алкил) карбамоила, C_1-6алкилсульфонила, C_1-6алкила, необязательно замещенного моно-, ди- или тригалогеном, C_1-6алкокси, необязательно замещенной моно-, ди- или тригалогеном и C_1-6алкилтио, необязательно замещенной моно-, ди- или тригалогеном,

или арил, конденсированный с 1,3-диоксоланом;

R² представляет собой водород или C_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, необязательно замещенный моно-, ди- или тригалогеном,

C_1-6алкокси, необязательно замещенную моно-, ди- или тригалогеном,

в которой

R^3a и R^3b независимо представляют собой C_3-8циклоалкил или C_1-6алкил, необязательно замещенный карбокси, C_3-8циклоалкилом, карбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, арил-замещенный C_1-6алкилкарбамоил, C_1-6алкилкарбамоил, ди(C_1-6алкил)карбамоил, C_3-8циклоалкилкарбамоил, C_3-8гетероциклокарбонил, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино или C_1-6алкокси,

или

в которой

q представляет собой целое число от 1 до 3;

R^3c представляет собой водород, гидрокси, карбокси, или C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси, или (фенил-замещенный C_1-6алкил)карбамоил;

Xa представляет собой -O-, -S- или -N(R^3d)-

в котором

R^3d представляет собой водород или C_1-6алкил; и

R⁴ представляет собой водород или C_1-6алкил.

В одном из вариантов осуществления, соединения формулы (I) представляют собой соединения, где:

R¹ представляет собой

, или

в которой

n представляет собой целое число от 0 до 2;

Q₁ представляет собой -NH-, -N(C_1-6алкил)- или -O-;

Y представляет собой С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, С_3-8циклоалкил, конденсированный с бензолом, арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила, хинолила, бензофуранила, фуранила и пиридила, где указанный арил и гетероарил являются необязательно замещенными в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, пирролила, сульфамоила, С_1-6алкиламиносульфонила, ди(C_1-6алкил) аминосульфонила, фенилокси, фенила, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил) амино, C_1-6алкоксикарбонила, C_1-6алканоиламино, карбамоила, C_1-6алкилкарбамоила, ди(C_1-6алкил)карбамоила, C_1-6алкилсульфонила, C_1-6алкила, необязательно замещенного моно-, ди- или тригалогеном, C_1-6алкокси, необязательно замещенной моно-, ди- или тригалогеном, и C_1-6алкилтио, необязательно замещенной моно-, ди- или тригалогеном; и

R² представляет собой водород.

В другом варианте осуществления, соединения формулы (I) представляют собой соединения, где:

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, необязательно замещенный моно-, ди- или тригалогеном, C_1-6алкокси, необязательно замещенную моно-, ди- или тригалогеном,

в которой

R^3a и R^3b независимо представляют собой C_1-6алкил, необязательно замещенный карбокси, C_3-8циклоалкилом, карбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, ди(C_1-6алкил)карбамоилом, C_3-8циклоалкилкарбамоилом, C_3-8гетероциклокарбонилом, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино или C_1-6алкокси,

или

в которой

R^3c представляет собой водород, гидрокси, карбокси или C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси или (фенил-замещенный C_1-6алкил)карбамоил;

Xa представляет собой -O-, -S- или -N(R^3d)-,

в котором

R^3d представляет собой C_1-6алкил.

В другом варианте осуществления, соединения формулы (I-i) представляют собой

где

R¹ представляет собой

или

в которой

n представляет собой целое число от 0 до 2;

Q₁ представляет собой -NH-, -N(C_1-6 алкил)- или -O-;

Y представляет собой фенил, нафтил, индолил, хинолил, бензофуранил, фуранил или пиридил,

где указанный фенил, нафтил, индолил, хинолил, бензофуранил, фуранил и пиридил являются необязательно замещенными в замещаемом положении одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, фенилокси, фенила, C_1-6алкила, необязательно замещенного моно-, ди- или тригалогеном, C_1-6алкокси, необязательно замещенной моно-, ди- или тригалогеном, и C_1-6алкилтио, необязательно замещенной моно-, ди- или тригалогеном;

R² представляет собой водород или C_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил, необязательно замещенный моно-, ди- или тригалогеном, C_1-6алкокси,

в которой

R^3a и R^3b независимо представляют собой C_3-8циклоалкил или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-8циклоалкилом, карбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, фенил-замещенным C_1-6алкилкарбамоилом, C_1-6алкилкарбамоилом, ди(C_1-6алкил)карбамоилом, C_3-8циклоалкилкарбамоилом, C_3-8гетероциклокарбонилом, C_1-6алкиламино, ди(C_1-6алкил)амино или C_1-6алкокси,

или

R^3c представляет собой водород, гидрокси, карбокси или C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, карбокси, или (фенил-замещенный C_1-6алкил)карбамоил; и

R⁴ представляет собой водород или метил.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R² представляет собой водород.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R³ представляет собой водород и галоген, предпочтительно, хлор.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R⁴ представляет собой водород.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R¹ представляет собой одну из групп

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой следующие соединения:

[7-хлор-5-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил]уксусную кислоту;

(7-хлор-5-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил)уксусную кислоту;

{7-хлор-5-[4-(2-нафтоиламино)бензил]имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил}уксусную кислоту;

[7-хлор-5-(4-{[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино}бензил)имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил]уксусную кислоту;

[7-хлор-5-(4-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-еноил]амино}бензил)имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил]уксусную кислоту;

(5-{4-[(3,4-дихлорбензоил)амино]бензил}имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил)уксусную кислоту;

[5-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}бензил)имидазо[1,2-c]пиримидин-8-ил]уксусную кислоту

и их таутомерные и стереоизомерные формы, и их соли.

Производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) демонстрируют превосходную антагонистическую активность по отношению к CRTH2. По этой причине, они являются пригодными, в частности, для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2.

Более конкретно, производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) и (I-i) являются эффективными для лечения или профилактики аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит, атопический дерматит и аллергический конъюнктивит.

Соединения формулы (I) и (I-i) также являются пригодными для лечения или профилактики заболеваний, таких как синдром Чарджа-Штрауса, синусит, базофильная лейкемия, хроническая уртикария и базофильный лейкоцитоз, поскольку такие заболевания являются также связанными с активностью по отношению к CRTH2.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает медикамент, который содержит одно из соединений, описанных выше, и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители. Алкил, сам по себе, и "алк" и "алкил" в алкокси, алканоиле, алкиламино, алкиламинокарбониле, алкиламиносульфониле, алкилсульфониламино, алкоксикарбониле, алкоксикарбониламино и алканоиламино представляет собой алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий, как правило, 1-6, предпочтительно, 1-4, а наиболее предпочтительно, 1-3 атома углерода, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Алкокси иллюстративно и предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси, н-пентокси и н-гексокси.

Алканоил иллюстративно и предпочтительно представляет собой ацетил и пропаноил.

Алкиламино представляет собой алкиламино радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, иллюстративно и предпочтительно представляет собой метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, н-гексиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N-трет-бутил-N-метиламино, N-этил-N-н-пентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.

Алкиламинокарбонил или алкилкарбамоил представляет собой алкиламинокарбонил радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) алкильных заместителей, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, N-метил-N-н-пропиламинокарбонил, N-изопропил-N-н-пропиламинокарбонил, N-трет-бутил-N-метиламинокарбонил, N-этил-N-н-пентиламинокарбонил и N-н-гексил-N-метиламинокарбонил.

Алкиламиносульфонил представляет собой алкиламиносульфонильный радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) алкильных заместителя, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, N,N-диметиламиносульфонил, N,N-диэтиламиносульфонил, N-этил-N-метиламиносульфонил, N-метил-N-н-пропиламиносульфонил, N-изопропил-N-н-пропиламиносульфонил, N-трет-бутил-N-метиламиносульфонил, N-этил-N-н-пентиламиносульфонил и N-н-гексил-N-метиламиносульфонил.

Алкилсульфониламино иллюстративно и предпочтительно представляет собой метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, н-пентилсульфониламино и н-гексилсульфониламино.

Алкоксикарбонил иллюстративно и предпочтительно представляет собой метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил и н-гексоксикарбонил. Алкоксикарбониламино иллюстративно и предпочтительно представляет собой метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, н-пентоксикарбониламино и н-гексоксикарбониламино.

Алканоиламино иллюстративно и предпочтительно представляет собой ацетиламино и этилкарбониламино.

Циклоалкил сам по себе и в циклоалкиламино, и в циклоалкилкарбониле представляет собой циклоалкильную группу, имеющую, как правило, 3-8, а предпочтительно, 5-7 атомов углерода, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Циклоалкиламино представляет собой циклоалкиламино радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) циклоалкильных заместителей, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и циклогептиламино.

Циклоалкилкарбонил иллюстративно и предпочтительно представляет собой циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и циклогептилкарбонил.

Арил сам по себе и в ариламино, и в арилкарбониле представляет собой моно- - трициклический ароматический карбоциклический радикал, имеющий, как правило, 6-14 атомов углерода, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой фенил, нафтил и фенантренил.

Ариламино представляет собой ариламино радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) арильных заместителя, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой фениламино, дифениламино и нафтиламино.

Арилкарбонил иллюстративно и предпочтительно представляет собой фенилкарбонил и нафтилкарбонил.

Гетероарил сам по себе и в гетероариламино, и гетероарилкарбониле представляет собой ароматический моно- или бициклический радикал, имеющий, как правило, 5-10, а предпочтительно, 5 или 6 атомов в кольце и до 5, а предпочтительно, до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из S, O и N, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил.

Гетероариламино представляет собой гетероариламино радикал, имеющий один или два (независимо выбранных) гетероарильных заместителя, он иллюстративно и предпочтительно представляет собой тиениламино, фуриламино, пирролиламино, тиазолиламино, оксазолиламино, имидазолиламино, пиридиламино, пиримидиламино, пиридазиниламино, индолиламино, индазолиламино, бензофураниламино, бензотиофениламино, хинолиниламино, изохинолиниламино.

Гетероарилкарбонил иллюстративно и предпочтительно представляет собой тиенилкарбонил, фурилкарбонил, пирролилкарбонил, тиазолилкарбонил, оксазолилкарбонил, имидазолилкарбонил, пиридилкарбонил, пиримидилкарбонил, пиридазинилкарбонил, индолилкарбонил, индазолилкарбонил, бензофуранилкарбонил, бензотиофенилкарбонил, хинолинилкарбонил, изохинолинилкарбонил.

Гетероциклил сам по себе и в гетероциклилкарбониле представляет собой моно- или полициклический, предпочтительно моно- или бициклический, неароматический гетероциклический радикал, имеющий, как правило, 4-10, а предпочтительно, 5-8 атомов в кольце и до 3, а предпочтительно до 2 гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, SO и SO₂. Гетероциклильные радикалы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Предпочтение отдается 5-8-членным моноциклическим насыщенным гетероциклильным радикалам, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, таким как, иллюстративно и предпочтительно, тетрагидрофуран-2-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пирролинил, пиперидинил, мофолинил, пергидроазепинил.

Гетероциклилкарбонил иллюстративно и предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран-2-карбонил, пирролидин-2-карбонил, пирролидин-3-карбонил, пирролинкарбонил, пиперидинкарбонил, морфолинкарбонил, пергидроазепинкарбонил.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут, но, не ограничиваясь этим, быть получены посредством объединения различных известных способов. В некоторых вариантах осуществления, один или несколько заместителей, таких как амино группа, карбоксильная группа и гидроксильная группа, соединений, используемых в качестве исходных материалов или промежуточных соединений, преимущественно защищаются защитной группой, известной специалистам в данной области. Примеры защитных групп описываются в "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут, но, не ограничиваясь этим, быть получены посредством способов [A], [B] [C], [D], [E], [F], [G], [H] или [I], ниже.

[Способ A]

Соединения формулы (I-a) (где R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, и R^1a представляет собой

в которых n и Y являются такими, как определено выше) могут, например, быть получены посредством следующих процедур, в две стадии.

На Стадии A-1, соединения формулы (IV) (где R^1a, R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, и Z₁ представляет собой C_1-6алкил, бензил, 4-метоксибензил или 3,4-диметоксибензил) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (II) (где R³, R⁴ и Z₁ являются такими, как определено выше) с соединениями формулы (III) (где R^1a является таким, как определено выше, и L₁ представляет собой уходящую группу, включающую в себя, например, атом галогена, такой как атом хлора, брома и йода, азол, такой как имидазол и триазол, и гидрокси).

Реакция может осуществляться в растворителе, включая, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ), и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N, N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (DMAC) и N-метилпирролидон (NMP); мочевины, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI); сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); и другие. Необязательно, два или более из растворителей, выбранных из тех, которые перечислены выше, могут смешиваться и использоваться.

Температура реакции может необязательно устанавливаться, в зависимости от соединений, которые должны взаимодействовать. Температура реакции обычно составляет, но, не ограничиваясь этим, примерно 0°C-180°C, предпочтительно, примерно 20°C-100°C. Реакция может осуществляться, обычно, в течение от 30 минут до 24 часов, а предпочтительно, от 1 до 12 часов.

Реакция может преимущественно осуществляться в присутствии основания, включая, например, карбонат натрия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, диметиланилин, диэтиланилин и другие.

В случае, когда L₁ в соединениях формулы (III) (где R^1a представляет собой

или

в которой n и Y являются такими, как определено выше) представляет собой гидрокси, соединения формулы (IV) (где R³, R⁴ и Z₁ являются такими, как определено выше, и R^1a представляет собой

или

в которой n и Y являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (II) (где R³, R⁴ и Z₁ являются такими, как определено выше) с соединениями формулы (III), с использованием связывающего агента включая, например, карбодимиды, такие как N,N-дициклогексилкарбодимид и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодимид, бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат (PyBOP), дифенилфосфорилазид. N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотиазол моногидрат (HOBt), и тому подобное, могут использоваться в качестве ускорителя реакции.

На Стадии A-2, соединения формулы (I-a) (где R^1a, R³ и R⁴ являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством удаления защитной группы Z₁ соединений формулы (IV) (где R^1a, R³, R⁴ и Z₁ являются такими, как определено выше).

Удаление защитной группы Z₁ может осуществляться посредством использования основания, включая, например, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид калия, или кислоты, включая, например, HCl, HBr, трифторуксусную кислоту и BBr₃. Снятие защиты может также осуществляться посредством гидрирования с использованием катализатора, включая, например, палладий на угле и гидроксид палладия, когда Z₁ представляет собой бензил, 4-метоксибензил или 3,4-диметоксибензил. Также, снятие защиты может осуществляться посредством использования реагента, такого как церий аммоний нитрат (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), когда Z₁ представляет собой 4-метоксибензил или 3,4-диметоксибензил.

Реакция может осуществляться в растворителе, включая, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ), и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (DMAC), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (DMPU), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), N-метилпирролидинон (NMP), сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол и трет-бутанол, воду и другие. Необязательно, два или более из растворителей, выбранных из тех, которые перечислены выше, могут смешиваться и использоваться.

Соединения формулы (III) являются коммерчески доступными или могут синтезироваться посредством обычных способов.

[Способ B]

Соединения формулы (I-b) (где R³ и R⁴ являются такими, как определено выше, и Z₂ представляет собой

На Стадии B-1, соединения формулы (VI) (где R³, R⁴, Z₁ и Z₂ являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (II) (где R³, R⁴ и Z₁ являются такими, как определено выше) с соединениями формулы (V) (где Z₂ является таким как определено выше) с использованием восстанавливающего агента, такого как натрий триацетоксиборгидрид.

Реакция может преимущественно осуществляться в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота, или дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита.

Реакция может осуществляться в растворителе, включая, например, галогенированные углеводороды, такие как 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и другие. Необязательно, два или более растворителей, выбранных из тех, которые перечислены выше, могут смешиваться и использоваться.

На Стадии B-2, соединения формулы (I-b) (где R³, R⁴ и Z₂ являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством удаления защитной группы Z₁ соединений формулы (VI) (где R³, R⁴, Z₁ и Z₂ являются такими, как определено выше) способом, подобным Стадии A-2, для получения соединений формулы (I-a).

Соединения формулы (V) являются коммерчески доступными или могут синтезироваться посредством обычных способов.

[Способ C]

Соединения формулы (I-c) (где n, R³, R⁴ и Y являются такими, как определено выше) могут, например, быть получены посредством следующих процедур, в две стадии.

На Стадии C-1, Соединения формулы (VIII) (где n, R³, R⁴, Y и Z₁ являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (II) (где R³, R⁴ и Z₁ являются такими, как определено выше) с соединениями формулы (VII) (где n и Y являются такими, как определено выше).

Реакция может осуществляться в растворителе, включая, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ), и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (DMAC) и N-метилпирролидон (NMP); мочевины, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI); сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); и другие. Необязательно, два или более растворителей, выбранных из тех, которые перечислены выше, могут смешиваться и использоваться.

На Стадии C-2, соединения формулы (I-c) (где n, R³, R⁴ и Y являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством удаления защитной группы Z₁ соединений формулы (VIII) (где n, R³, R⁴, Y и Z₁ являются такими, как определено выше) способом, подобным Стадии A-2, для получения соединений формулы (I-a).

Соединения формулы (VII) являются коммерчески доступными или могут синтезироваться посредством обычных способов.

[Способ D]

Соединения формулы (I-d) (где n, R³, R⁴ и Y являются такими, как определено выше) могут, например, быть получены посредством следующих процедур, в две стадии.

На Стадии D-1, Соединения формулы (X) (где n, R³, R⁴, Y и Z₁ являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (II) (где R³, R⁴ и Z₁ являются такими, как определено выше) с соединениями формулы (IX) (где n и Y являются такими, как определено выше и L₂ представляет собой уходящую группу, включая, например, атом галогена, такой как хлор и бром).

Реакция может осуществляться в растворителе, включая, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ), и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (DMAC) и N-метилпирролидон (NMP); мочевины, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI); сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); и другие. Необязательно, два или более растворителей, выбранных из тех, которые перечислены выше, могут смешиваться и использоваться.

На Стадии C-2, соединения формулы (I-d) (где n, R³, R⁴ и Y являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством удаления защитной группы Z₁ соединений формулы (VIII) (где n, R³, R⁴, Y и Z₁ являются такими, как определено выше) способом, подобным Стадии A-2, для получения соединений формулы (I-a).

Соединения формулы (IX) являются коммерчески доступными или могут синтезироваться посредством обычных способов.

[Способ E]

Соединения формулы (I-e) (где n, R³, R⁴ и Y являются такими, как определено выше и Q₁ представляет собой -NH-, -N(C_1-6 алкил)-, или -O-) могут, например, быть получены посредством следующих процедур, в две стадии.

На Стадии E-1, Соединения формулы (XII) (где n, Q₁, R³, R⁴, Y и Z₁ являются такими, как определено выше) могут быть получены посредством взаимодействия соединений формулы (II) (где R³, R⁴и Z₁ являются такими, как определено выше), соединения формулы (XI) (где n, Q₁ и Y являются такими, как определено выше) и агента, включая, например, производное арилформиата, такое как фенил хлорформиат; производное галогенкарбонила, такое как фосген, дифосген и трифосген; производное карбонилдиазола, такое как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и 1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол) (CDT), и тому подобное.

Реакция может осуществляться в растворителе, включая, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (DMAC) и N-метилпирролидон (NMP); мочевины, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI); и другие. Необязательно, два или более раств

Производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты

Патент 2373208