Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника

Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области лечения синдрома раздраженного кишечника. Изобретение, в частности, относится к открытию, что синдром раздраженного кишечника можно лечить путем введения периферических опиоидных антагонистов, таких как метилналтрексон.

Уровень техники

Синдром раздраженного кишечника (IBS, СРК) представляет собой желудочно-кишечное расстройство, которое характеризуется изменением кишечных отправлений и болью в животе, как правило, в отсутствие наблюдаемых структурных аномалий. СРК является одним из наиболее распространенных состояний, оставаясь при этом одним из наименее понятных состояний в клинической практике. Определение СРК основано на его клинической картине, поскольку для СРК не существует явных диагностических указателей. СРК часто путают с воспалительной болезнью кишечника (IBD, ВБК), колитом, слизистым колитом, синдромом раздраженной толстой кишки или спастическим заболеванием кишечника. Для диагностики СРК и исключения других заболеваний можно использовать римские критерии. Римские критерии включают боль в животе и/или дискомфорт, которые ослабляются после дефекации, и/или изменение частоты стула, и/или включают изменение консистенции стула в течение, по крайней мере, трех месяцев и включают два или более изменений в частоте стула, изменение консистенции, трудности с отхождением кала, чувство неполного опорожнения кишечника и присутствие слизи в стуле, по крайней мере, в 25% случаев в течение, по меньшей мере, трех месяцев (см. Harrison's Principals of Internal Medicine; Braunwald, E., et al. Ed.; McGraw-Hill: New York 2001, которая включена в настоящее описание посредством ссылки). Лишь недавно все врачи признали СРК заболеванием, а не соматическим проявлением физиологического стресса. Несмотря на прогресс, достигнутый на пути лучшего понимания патогенеза СРК, необходимы улучшенные способы лечения, поскольку в настоящее время удовлетворительных способов лечения не существует.

СРК наблюдается приблизительно у 20% взрослого населения Соединенных Штатов. СРК обычно наблюдается у молодых людей, при этом большинство случаев наблюдается у людей моложе 45 лет. Тем не менее, от симптомов СРК страдают и пожилые пациенты, а также дети. У женщин СРК диагностируют от двух до трех раз чаще, чем у мужчин, и они составляют до 80% населения, у которого диагностируют тяжелые случаи СРК. Хотя СРК не представляет угрозы для жизни, он является болезненным и может быть социально утомительным.

Пациенты, у которых наблюдается СРК, распадаются на две обширные клинические группы. Большинство пациентов с СРК попадает в первую группу, в которой боли в животе связаны с изменением кишечных отправлений, включающих запор, диарею, перемежающиеся запор и диарея. Вторую группу пациентов с СРК составляют пациенты, у которых диарея не сопровождается болями. Большинство пациентов с СРК испытывают несколько симптомов СРК, таких как боль в животе, изменение кишечных отправлений, газовыделение, метеоризм, верхние желудочно-кишечные симптомы, в частности диспепсия, изжога, тошнота, рвота. Многие пациенты страдают также от депрессии, которая является косвенным результатом СРК.

Патогенез СРК плохо понятен; предполагали, что свою роль играют аномальная двигательная активность кишечника и рецепторная активность, дисфункция центральной нервной системы, физиологические расстройства, стресс и величина просвета полости.

Обычно считается, что центральная нервная система играет важную роль в патогенезе СРК. Эта роль находит веское подтверждение в клинической связи, существующей между эмоциональными расстройствами и обострением симптомов СРК, в клинической связи, существующей между стрессом и обострением симптомов СРК, и терапевтической ответной реакцией на терапию СРК, которая воздействует на церебральные кортикальные участки. Кроме того, позитронная эмиссионная томография показала изменения в региональном церебральном кровообращении у пациентов с СРК, по сравнению со здоровыми индивидами. Например, у здоровых индивидов ректальное вздутие усиливает кровообращение в коре передней части поясной извилины, области, которая изобилует опиатными рецепторами. При активации эти центральные опиатные рецепторы могут помочь снизить чувствительность при первичном воздействии. Однако у пациентов с СРК в ответ на ректальную активацию или в ответ на преждевременное ректальное вздутие наблюдается не усиление кровообращения в коре передней части поясной извилины, а активация префронтальной коры. Полагают, что активация лобных долей головного мозга приводит к активации областей, связанных с бессонницей, которые повышают алертность. Считается, что кора передней части поясной извилины и префронтальная кора образуют обратные ингибирующие связи. Полагают, что у пациентов с СРК предпочтительная активация префронтальной доли без активации коры передней части поясной извилины представляет собой форму церебральной дисфункции, которая приводит к повышенному восприятию висцеральной боли. У пациентов с СРК часто наблюдается повышенная моторная активность толстой кишки и тонкой кишки к действию различных стимулов и измененное висцеральное восприятие с пониженными порогами чувствительности, что, как полагают, является результатом нарушения регуляции центральной нервной системы.

При СРК обнаружены изменения в сократительной способности кишечника. Например, у пациентов, страдающих от СРК с преобладанием запоров, наблюдается меньшее количество проталкивающих сокращений после еды (Talley, N.J., and Spiller, R., Lancet 2002; 360: 555-564). У пациентов, страдающих от СРК с преобладанием диареи, время продвижения по кишечнику и толстой кишке может быть меньше, чем у пациентов, страдающих от СРК с преобладанием запоров. Измененные моторные ответные реакции в тканях кишечника у пациентов с СРК частично могут быть следствием значительно усиленных ответных реакций на стимулы, связанные с нарушением регулирования между мозгом и кишечником. Неизвестно, играют ли значительную роль изменения, связанные с кишечной областью.

Опиоиды могут принимать участие в контролировании сократительной способности кишечника. Экзогенные опиоиды, такие как морфин, подавляют проталкивание, вызванное сократительными движениями кишечника, по механизму, который включает как центральные, так и периферические компоненты (Manara, L., and Bianchetti, A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985; 25: 249-273). Хорошо известно, что введение экзогенных опиоидов с целью вызвать аналгезию у пациентов, страдающих от боли, часто приводит к побочным желудочно-кишечным эффектам, таким как гипокинезия желудка и кишечника, что в свою очередь приводит к ухудшению пищеварения, запору и дискомфорту. Было установлено прямое воздействие опиоидов на кишечник. Например, в кишечнике обнаружены эндогенные опиоиды. Они включают опиоидные пептиды энцефалин, динорфин и эндорфин. Эндогенные опиоидные пептиды вызывают сегментацию и подавляют перистальтику кишечника (Kromer, W., Dig. Dis. 1990; 8: 361-373). Кроме того, опиоиды в кишечнике обладают способностью повышать тонус гладких мышц, изменять абсорбцию электролитов и изменять секреторные функции кишечной стенки. В кишечнике эндогенные опиоиды располагаются в нервной системе брюшной полости, системе нейронов, расположенной между слоями круглых гладких мышц и продольными гладкими мышцами в кишечной стенке, при этом эндогенные опиоиды в наибольшей степени накапливаются в мышечно-кишечном нервном сплетении и подслизистом нервном сплетении. В указанных клетках идентифицированы мю-, каппа- и дельта-опиоидные рецепторы (Hedner, T., and Cassuto, J., Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1987; 130: 27-46). Эндогенные и экзогенные опиоиды главным образом действуют, связываясь с опиоидными рецепторами на ацетилхолинсодержащих нервах кишечника, вызывая гиперполяризацию клеток и подавляя высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний. Снижение высвобождения ацетилхолина может представлять собой немедленный эффекторный механизм, посредством которого снижаются функции кишечника или каким-либо иным образом разрушается нормальное чередование сегментации/проталкивания, вызванного сократительными движениями кишечника. Побочные эффекты, включая гипокинезию кишечника, которые сопровождают применение, с целью аналгезии, экзогенных опиоидов, могут быть сильно увеличенными ответными реакциями на нормальные функции опиоидов в этом органе.

Не было продемонстрировано успешное лечение СРК с помощью оказывающих центральное действие опиоидных антагонистов. Оказывающий центральное действие опиоидный антагонист налоксон был безуспешно испытан в ходе коротких исследований. Hawkes et al. провели рандомизованное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для 25 субъектов, для которых выполнялся римский критерий для СРК и которые страдали от СРК с преобладанием запоров и СРК чередующегося типа (Hawkes, N.D., et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 1649-1654). Субъектам назначали режим лечения, предусматривающий введение плацебо или 1 мг налоксона дважды в день в течение 8 недель. Когда провели изучение принципиальной конечной точки для “адекватного ослабления симптомов”, то результаты в группе, проходившей лечение налоксоном, не отличались статистически значимо от результатов в группе, получавшей плацебо. Отмечались маргинальные, но статистически не значимые улучшения в субъективных оценках, таких как оценка тяжести и показатели боли; однако интерпретация этих наблюдений в отношении желудочно-кишечных эффектов опиоидных антагонистов осложняется тем, что налоксон оказывает действие и на центральную нервную систему. В отдельном исследовании в клинике налоксон в количестве 0,4 мг или плацебо вводили внутривенно подряд 50 пациентам с СРК. Величину мышечного спазма и относительную интенсивность боли определяли с помощью вдувания воздуха в процессе ректороманоскопии. Лечение с помощью налоксона не подтверждается какими-либо объективными и субъективными доказательствами наличия благотворного воздействия (Fielding, J.F. and O'Malley, K., Ir. J. Med. Sci., 1981; 150: 41-2).

В другом исследовании производное антагониста опиоидного рецептора налмефена, а именно глюкуронида налмефена, изучали для восьми пациентов, страдающих от СРК с преобладанием запоров (Chalmi, T.N., et al., Am. J. Gastroenterol. 1993; 88: 1568 [реферат]). В течение восьми недель пациентам вводили 16 мг глюкуронида налмефена трижды в неделю. Пациенты отмечали сокращение времени перемещения по кишечнику и увеличение частоты стула; тем не менее соединение не снижало боли в желудке или метеоризм, а консистенция стула не улучшилась.

В патенте США № 6395705 описывается применение “возбуждающих” опиоидных антагонистов для лечения СРК. Приводятся результаты исследования на 705 пациентах с применением чрезвычайно низких доз указанных антагонистов, более низких, чем дозы, обычно применяемые для подавления побочных эффектов лечения с использованием опиоидов (таких как гипокинезия кишечника). Приведенные “возбуждающие” антагонисты оказывают центральное действие и воздействуют как на центральные, так и периферические опиоидные рецепторы.

Полагают, что в организме кальциевые каналы клеток в центральной нервной системе принимают участие в патогенезе опосредованных эндорфином патологий, таких как СРК. Указанные патологии характеризуются повышенными титрами свободного и связанного эндорфина, как описывается в патенте США № 5811451, который включен в настоящее описание посредством ссылки. В патенте США № 5811451 утверждается, что повышенные титры эндорфинов в тканях и крови оказывают влияние на метаболизм кальция. Когда содержание эндорфинов превосходит определенные физиологические пределы, поток ионов кальция в клетке ослабляется, что приводит к “эндоклеточному и эндотканевому” дефициту кальция с усилением кальциемии. В итоге, как полагают, сигнал о потребности повысить уровень эндоклеточного кальция вызывает приток внешнего кальция к поврежденным тканям и тем самым приводит к накоплению эндорфинов. Хотя присутствие эндорфинов, связанных с рецепторами нервной системы, является нормальным при определенных титрах, увеличение количества связанных эндорфинов, вызываемое дефицитом кальция, приводит к накоплению большого количества нейромодуляторов, которые образуют “эндорфиновый туман”. Эндорфиновый туман изменяет мембранный потенциал и проницаемость клеток нервной системы, а также других клеток, имеющих эндорфиновые рецепторы. Изменение проницаемости клеток, вызванное дефицитом кальция, влияет на активность и функциональность кальциевых каналов и связанных с ними и зависимых от них активностей и функций. Кальций назначали вместе с введением опиатных антагонистов с целью предотвратить отток кальция из клеток и тем самым воспрепятствовать усилению повреждения клеток, и с целью лечения опосредованных эндорфинов патологий, таких как СРК.

Опиоидные антагонисты в комбинации с солями кальция описываются в патенте США № 5811451. Полагают, что введение кальция в сочетании с опиоидными антагонистами является критическим для предотвращения последующего оттока кальция из клеток в систему кровообращения, поскольку клетки уже ослаблены дефицитом кальция.

Хотя введение кальция оказывает благотворное воздействие при лечении опосредованных эндорфинов патологий, таких как СРК, часто нежелательно вводить кальций, например, потому что много людей страдает от гиперкальциемии, избыточного количества кальция в крови.

Паратироидный гормон (РТН) и витамин D регулируют баланс кальция в организме. Повышенные титры РТН, часто вызываемые первичным гиперпаратироидизмом, являются обычной причиной гиперкальциемии. Повышенные титры РТН взывают также гиперкальциемию, которая наблюдается у пациентов с семейной гипокальциевой гиперкальциемией. Многие больные раком с гиперкальциемией имеют нормальные титры РТН, поскольку злокачественные опухоли часто продуцируют РТН-связанный белок (PTHrP), который также повышает титры кальция в крови.

Другой обычной причиной гиперкальциемии является избыток витамина D как результат выбранной диеты или расстройств, таких как гранулематозные заболевания.

Гиперкальциемия может быть также следствием почечной недостаточности, недостаточности надпочечников, гипертироидизма, продолжительной неподвижности, применения терапевтических средств, таких как тиазиды, и прием или введение больших количеств кальция.

Симптомы гиперкальциемии разнообразны и включают симптомы, связанные с брюшной полостью, симптомы, связанные со скелетом, такие как боли в костях, почечные симптомы, такие как опоясывающая боль и камни в почках, физиологические симптомы, такие как депрессия и раздражительность, и мышечные симптомы, такие как атрофия мышц.

Симптомы гиперкальциемии, связанные с брюшной полостью, включают боли в животе, тошноту, рвоту, плохой аппетит и запор. Поскольку пациенты с СРК также страдают от этих же симптомов, то нежелательно вводить этим пациентам экзогенный кальций, поскольку кальций потенциально может обострить их симптомы.

Сущность изобретения

Одной из основных патофизиологических причин, которые вносят свой вклад в изменение сократительной способности кишечника при синдроме раздраженного кишечника, может быть нарушение нормальной перистальтики, в результате чего преобладает сегментация. Без нормальной перистальтики движение содержимого кишечника замедляется и приостанавливается. Это может явиться факторами, которые вносят свой вклад в клинические симптомы запора и боли, например, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запора или со спектром симптомов запор/боль. Если допустить, что эндогенные опиоиды являются возможными медиаторами при контролировании сегментации и перистальтики кишечника, которые нарушаются при СРК, то авторы настоящего изобретения полагают, что оказывающие периферическое действие опиоидные антагонисты, такие как метилналтрексон, могут оказать благотворное действие при лечении синдрома раздраженного кишечника.

Настоящее изобретение частично основывается на неожиданном открытии, что введение периферических опиоидных антагонистов, таких как четвертичные производные нороксиморфона, в отсутствие кальция может применяться для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК). Поскольку механизм синдрома раздраженного кишечника не выяснен, но имеются веские свидетельства в пользу роли центральной нервной системы, и известно то важное значение, которое имеет введение ионов кальция при лечении опосредованных эндорфином патологий, таких как СРК, то непредсказуемым и неожиданным оказалось то, что периферические опиоидные антагонисты, такие как четвертичные производные нороксиморфона, которые не оказывают воздействия на центральную нервную систему, являются в отсутствие кальция эффективными терапевтическими средствами для лечения синдрома раздраженного кишечника.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагаются способы лечения синдрома раздраженного кишечника. Способы включают введение пациентам, нуждающимся в подобном лечении, эффективного количества фармацевтического препарата, включающего периферический опиоидный антагонист и свободного от биодоступного кальция и его солей, с целью уменьшить интенсивность, по меньшей мере, одного симптома синдрома раздраженного кишечника. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат вводят парентерально. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно, посредством безыгольной инъекции и посредством вливания. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат вводят интраректально, интраназально или чрескожно. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат готовят в виде раствора. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат готовят в виде суппозитория. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат готовят в виде клизмы, таблетки, капсулы или состава для чрескожного введения. Предпочтительным периферическим опиоидным антагонистом является мю-опиоидные антагонисты, такие как четвертичные производные нороксиморфона, пиперидин-N-алкилкарбоксилаты, производные опиумных алкалоидов и четвертичные бензоморфаны. Наиболее предпочтительным антагонистом является метилналтрексон, четвертичное производное нороксиморфона.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагаются способы лечения СРК путем перорального введения фармацевтического препарата, включающего периферический опиоидный антагонист и свободного от биодоступного кальция и его солей, при этом пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, вводят эффективное количество фармацевтического препарата. Важные варианты осуществления настоящего изобретения включают приведенные выше предпочтительные опиоидные антагонисты.

Симптомы СРК, интенсивность которых можно уменьшить с помощью способов по настоящему изобретению, включают боли в животе, вздутие живота, аномальную консистенцию стула, анормальную частоту стула, изменение кишечных отправлений, вспучивание (в частности, вздутие живота), запор, диарея, чередование диареи и запора, метеоризм, газовыделение, слизь в стуле и верхние желудочно-кишечные симптомы, в том числе диспепсию, изжогу, тошноту и рвоту. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения снижается интенсивность одного симптома. В других вариантах осуществления настоящего изобретения снижается интенсивность двух или нескольких симптомов. Симптомы, интенсивность которых снижается, могут представлять собой один симптом, любую комбинацию двух или всех ранее отмеченных симптомов. Подразумевается, что каждая комбинация включена в настоящее изобретение, как если бы она специально была оговорена в настоящем описании.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам также назначают антибиотики. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам также назначают терапевтическое средство против синдрома раздраженного кишечника. Терапевтические средства против синдрома раздраженного кишечника, которые могут назначаться пациенту, с целью снизить остроту, по крайней мере, одного симптома СРК, включают антиспазматические средства, антимускариновые средства, средства против диареи, противовоспалительные средства, средства, усиливающие сократительную способность кишечника, 5НТ₁-агонисты, 5НТ₃-антагонисты, 5НТ₄-антагонисты, 5НТ₄-агонисты, средства, усиливающие экскрецию желчных солей, наполнители, объемные слабительные средства, очистительные слабительные средства, дифенилметановые слабительные средства, осмотические слабительные средства, солевые слабительные средства, другие слабительные средства, размягчители стула, альфа2-адренергические агонисты, минеральные масла, антидепрессанты и травяные лекарственные средства.

Предпочтительным четвертичным производным нороксиморфона во всех способах и составах, приведенных в настоящем описании, является метилналтрексон или его соли.

Периферический опиоидный антагонист может назначаться с помощью любых коммерческих способов введения или любых других способов введения, известных специалистам. Опиоидный антагонист может вводиться энтерально или парентерально. Указанные способы введения включают, но этим не ограничиваясь, внутривенное, подкожное, пероральное, чрескожное, чрезслизистое, местное и ректальное введение. Кроме того, периферический опиоидный антагонист может вводиться в виде таблетки или капсулы с энтеросолюбильной оболочкой. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист вводят методом вливания (в частности, методом медленного вливания) или методом замедленного высвобождения. В других вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист вводят в виде суппозитория или клизмы.

В любом из приведенных выше аспектов или в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист обычно назначают в количестве в интервале от 0,01 до 1000 мг в день.

Когда периферический опиоидный антагонист назначают парентерально, например, внутривенно или подкожно, то доза обычно составляет в интервале от 0,001 до 5,0 мг/кг массы тела пациента в день. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения доза может составлять в интервале от 0,001 до 0,45 мг/кг массы тела пациента в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения доза может составлять в интервале от 0,1 до 0,3 мг/кг массы тела пациента в день. При подкожном введении, чтобы не причинять боль пациенту, предпочтительный объем составляет от 0,5 до 1,5 кубических сантиметров.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист назначают перорально в количестве в интервале от 10 до 750 мг в день. В других вариантах осуществления настоящего изобретения количество составляет в интервале от 50 до 250 мг в день. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения количество составляет 75 мг. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения количество составляет 225 мг. Дозировка зависит от применяемого состава, например, пероральные дозы с энтеросолюбильными оболочками обычно назначают в количествах, меньших, чем пероральные дозы, не покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Подходящие дозировочные единицы могут быть легко определены специалистами.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способы по описываемому здесь изобретению обеспечивают среднепиковые концентрации периферического опиоидного антагониста в плазме, составляющие 1400 мг/мл или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения среднепиковые концентрации в плазме составляют 1200 мг/мл или меньше. В других вариантах осуществления настоящего изобретения среднепиковые концентрации в плазме составляют 1000 мг/мл или меньше.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения титры периферического опиоидного антагониста в плазме пациента не превышают 1000 нг/мл. Периферический опиоидный антагонист может вводиться в эффективном количестве, так что среднепиковые концентрации четвертичного производного в плазме пациента не превышают 2000, 1500, 750, 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 50 и даже 20 нг/мл. В других вариантах осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист вводят в таком количестве, чтобы поддерживать среднепиковые концентрации в плазме пациента, составляющие 1400 нг/мл или меньше; 1200 н/мг или меньше; 1000, 500, 400, 300, 200, 100 или даже 20 нг/мл. Титры лекарства в плазме пациента могут быть измерены с использованием методов ВЭЖХ, известных специалистам в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат назначают перорально виде состава, покрытого энтеросолюбильной оболочкой. В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат назначают в виде составов с медленным высвобождением лекарства. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат назначают в виде состава, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, который обеспечивает медленное высвобождение лекарства. Наконец, в других вариантах осуществления настоящего изобретения четвертичное производное назначают в виде состава, нацеленного на участок в толстой кишке.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами, которых можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, являются взрослые. В других вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами являются дети. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами, которых можно лечить с помощью способов по настоящему изобретению, являются женщины. В других вариантах осуществления настоящего изобретения пациентами являются мужчины. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациенты моложе 60 лет, а в других вариантах осуществления настоящего изобретения пациенты старше 60 лет.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения периферический опиоидный антагонист назначают пациенту в количестве, эффективном для снижения интенсивности, по меньшей мере, одного симптома СРК. В других вариантах осуществления настоящего изобретения снижается интенсивность двух или нескольких симптомов.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам не назначают экзогенные опиоиды, т.е. они не проходят лечение с использованием экзогенных опиоидов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам назначают экзогенные опиоиды, например, в качестве терапии против боли, т.е. они проходят лечение с использованием экзогенных опиоидов. В некоторых из этих вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам опиоиды назначают хронически, т.е. в течение одной недели или больше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидом является алфентанил, анилеридин, асимадолин, бремазоцин, бурпренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, федотозин, фентанил, фуналтрексамин, гидрокодон, гидроморфон, леваллорфан, левометадил ацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6-глюкоронид, налбуфин, налорфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, тримебутин и трамадол. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения опииодом является лоперамид. В других вариантах осуществления настоящего изобретения опиоид представляет собой смешанный агонист, такой как буторфанол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациентам назначают более одного опиоида, например, морфин и героин или метадон и героин.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаются композиции, включающие периферический опиоидный антагонист и терапевтическое средство против синдрома раздраженного кишечника. Наконец, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаются составы, включающие периферический опиоидный антагонист и антибиотик. Предпочтительные периферические опиоидные антагонисты приведены выше. Приведенные выше составы могут дополнительно содержать опиоидный агонист. Составы могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель и могут представлять собой фармацевтические препараты.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат составляют для перорального введения. Составы для перорального введения включают капсулу (в частности, капсулу с твердым наполнителем), порошок, гранулу, кристалл, таблетку, раствор, экстракт, суспензию, бульон, сироп, эликсир, настой из трав, капсулу с жидким наполнителем, масло, жевательную таблетку, жевательную пластинку, таблетку с энтеросолюбильной оболочкой, дозировочную форму с замедленным и сайт-специфическим высвобождением лекарства, и таблетку или капсулу с энтеросолюбильной оболочкой, обеспечивающую замедленное высвобождение лекарства.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат составляют для ректального введения. Составы для ректального введения включают суспензии, растворы, суппозитории, масла и клизмы.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат составляют для сублингвального, интраназального, чрескожного, внутрикожного, внутримышечного, подкожного введения, введения в виде инъекции или посредством вливания.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагаются лекарственные наборы. Набор представляет собой упаковку, содержащую препарат периферического опиоидного антагониста, и препарат антибиотика и/или терапевтического средства против СРК. Набор необязательно может содержать инструкции по введению субъекту антагониста, и антибиотика и/или терапевтического средства против СРК. Периферический опиоидный антагонист, и антибиотик и/или терапевтическое средство против СРК могут содержаться в одном и том же или в разных составах. Набор может включать любой состав, рассмотренный выше или приведенный в настоящем описании. Набор может также включать устройство для введения одного или нескольких препаратов. Устройство для введения может представлять собой любое средство, пригодное для введения одного из препаратов из лекарственного набора, такое как шприц, клизма, перчатка, набор для вливания, ингалятор, устройство для разбрызгивания, канюля и т.д.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ приготовления. Способ включает объединение периферического опиоидного антагониста с антибиотиком и/или терапевтическим средством против СРК с целью приготовления состава по настоящему изобретению. Способ может также включать объединение фармацевтически приемлемого носителя и/или опиоида и антибиотика, и/или терапевтического средства с антагонистом, с целью приготовления состава. Антагонист, антибиотик и/или терапевтическое средство против СРК (и необязательно опиоид) и носитель могут быть любыми из рассмотренных в настоящем описании.

Краткое описание чертежа

На чертеже представлен набор по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются способы лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК), включающие введение эффективного количества периферического опиоидного антагониста с целью снижения интенсивности, по крайней мере, одного симптома СРК.

Периферические опиоидные антагонисты хорошо известны из области техники. Периферические опиоидные антагонисты в настоящем описании обозначают такие опиоидные антагонисты, которые не способны эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер и попадать в центральную нервную систему. Большинство известных в настоящее время опиоидных антагонистов оказывает как центральное, так и периферическое действие и потенциально может давать опосредованные центральной нервной системой нежелательные побочные эффекты. Примерами являются налоксон и налтрексон. В настоящем изобретении применяют признанную в данной области техники группу соединений, известных как периферические опиоидные антагонисты.

Способы по настоящему изобретению, предпочтительно, включают введение пациенту соединения, которое представляет собой периферическое мю-опиоидное антагонистическое соединение. Термин периферический означает, что соединение действует главным образом на физиологические системы и компоненты, являющиеся внешними по отношению к центральной нервной системе, т.е. соединения с трудом преодолевают гематоэнцефалический барьер. Периферические мю-опиоидные антагонистические соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, обычно проявляют высокий уровень активности по отношению к тканям желудочно-кишечного тракта и в то же время проявляют пониженную активность, а предпочтительно в не значительной степени проявляют активность, по отношению к центральной нервной системе (CNS, ЦНС). Термин “в незначительной степени проявляют активность по отношению к ЦНС” по тексту настоящего описания означает, что менее 20% фармакологической активности периферических мю-опиоидных антагонистических соединений, применяемых в способах по настоящему изобретению, проявляется в ЦНС. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения периферические мю-опиоидные антагонистические соединения, применяемые в способах по настоящему изобретению, проявляют по отношению к ЦНС приблизительно меньше 5% от их фармакологической активности, а еще более предпочтительно, проявляют приблизительно 1% активности или меньше (т.е. не обладают активностью по отношению к ЦНС).

Периферическим опиоидным антагонистом может быть, например, пиперидин-N-алкилкарбоксилат, описанный в патентах США №№ 5250542; 5434171; 5159081; 5270328; и 6469030. Это может быть также производное опиумного алкалоида, такого как приведенное в патентах США №№ 4730048; 4806556; и 6469030. Другие периферические опиоидные антагонисты включают четвертичные бензоморфановые соединения, такие как приведенные в патентах США №№ 3723440 и 6469030. Предпочтительными антагонистами являются четвертичные производные нороксиморфона, такие как метилналтрексон, приведенный в патентах США №№ 4176186 и 5972954. Другие примеры четвертичных производных нороксиморфона включают метилналоксон и метилналорфин. Все приведенные выше патенты полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Наиболее предпочтительным четвертичным производным нороксиморфона является метилналтрексон и его соли, которые впервые описали Goldberg et al. Метилналтрексон описывается также в патентах США №№ 4719215; 4861781; 5102887; 6274591; заявках на патент США с №№ 2002/0028825 и 2003/0022909; и публикациях РСТ с №№ WO 99/22737 и WO 98/25613; каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки. По тексту настоящего описания “метилналтрексон” включает N-метилналтрексон и его соли.

Метилналтрексон представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде. Его температура плавления составляет 254-256°С. В порошкообразной форме метилналтрексон поставляется компанией Mallinckrodt Pharmaceuticals (Сент-Луис, Миссури). Чистота поставляемого соединения по данным ВЭЖХ с обращенной фазой составляет 99,4%, и оно содержит, по данным того же самого метода, менее 0,011% некватернизованного налтрексона. Метилналтрексон идентифицируют также как бромид N-метилналтрексона, N-метилналтрексон, MNTX, SC-37359, MRZ-2663-BR, метобромид налтрексона и N-циклопропил-метилнороксиморфин-метобромид.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения способы лечения СРК включают введение пациенту, страдающему от СРК, периферическ