Амидные производные в качестве активаторов gk

Амидные производные в качестве активаторов gk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к соединениям, которые являются активаторами глюкокиназы (GK) и которые могут быть использованы для управления, лечения, контроля или вспомогательного лечения заболеваний, при которых увеличение активности глюкокиназы является благоприятным.

Известный уровень техники

Диабет характеризуется нарушениями обмена глюкозы, проявляющимися среди прочего в виде увеличенного уровня глюкозы в крови у больных диабетом. Лежащие в основе заболевания дефекты привели к подразделению диабета на две основных группы: диабет типа 1, или инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД), который возникает, когда у больных в поджелудочной железе отсутствуют β-клетки, продуцирующие инсулин, и диабет типа 2, или инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), который возникает у больных с нарушенной функцией β-клеток наряду со спектром других дефектов.

Больных диабетом типа 1 в настоящее время лечат инсулином, в то время как основную часть больных диабетом типа 2 лечат либо производными сульфонилмочевины, которые стимулируют функцию β-клеток, либо агентами, которые увеличивают чувствительность тканей больных к инсулину, либо инсулином. Среди агентов, используемых для увеличения чувствительности тканей к инсулину, типичным примером является метформин.

Несмотря на то что производные сульфонилмочевины широко применяются для лечения ИНСД, данное лечение является в большинстве случаев неудовлетворительным: у большого числа больных ИНСД производные сульфонилмочевины нормализуют уровень сахара в крови недостаточно, и больные, следовательно, подвергаются высокому риску развития осложнений диабета. Также у многих больных постепенно снижается способность реагировать на лечение производными сульфонилмочевины, и следовательно, постепенно они вынуждены переходить на лечение инсулином. Данный переход больных от пероральных гипогликемических агентов на лечение инсулином обычно приписывается истощением β-клеток у больных ИНСД.

У нормальных субъектов, а также у больных диабетом печень продуцирует глюкозу для того, чтобы избежать гипогликемии. Данная продукция глюкозы является результатом либо высвобождения глюкозы из запасаемого гликогена, либо результатом глюконеогенеза, который представляет собой внутриклеточный синтез глюкозы de novo. При диабете типа 2, однако, регуляция выхода глюкозы из печени плохо контролируется и увеличивается и может удвоиться после ночного голодания. Более того, у данных больных существует высокая корреляция между увеличением уровня глюкозы в плазме натощак и скоростью продукции глюкозы печенью. Сходно продукция глюкозы печенью будет быть увеличена при диабете типа 1, если заболевание плохо контролируется при лечении инсулином.

Так как существующие формы лечения диабета не ведут к удовлетворительному контролю гликемии и, следовательно, являются неудовлетворительными, существует высокая потребность в новых терапевтических подходах.

Атеросклероз, заболевание артерий, как установлено, является ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах и Западной Европе. Последовательность развития патологии, ведущей к атеросклерозу и окклюзивному заболеванию сердца, хорошо известна. Самым ранним этапом в данной последовательности является образование «жировых прожилок» в каротидных, коронарных и церебральных артериях и в аорте. Данные повреждения являются желтыми по цвету из-за присутствия отложений жира, найденных главным образом в гладкомышечных клетках и макрофагах выстилающего слоя артерий и аорты. Далее постулируется, что большая часть холестерина, найденная в жировых прожилках, в свою очередь, стимулирует развитие «фиброзных бляшек», которые состоят из аккумулируемых гладкомышечных клеток интимы, нагруженных липидом и окруженных внеклеточными липидами, коллагеном, эластином и протеогликанами. Клетки вместе с матриксом формируют фиброзную капсулу, которая покрывает более глубокие отложения клеточных остатков и более внеклеточные липиды. Липид первоначально является свободным и этерифицированным холестерином. Фиброзная бляшка формируется медленно и, вероятно, со временем становится кальцифицированной и некротической, приводя к «осложненному повреждению», которое является причиной окклюзии артерий и предрасположенности к пристеночному тромбозу и спазму артериальной мышцы, которыми характеризуется тяжелый атеросклероз.

Эпидемиологические данные надежно свидетельствуют, что гиперлипидемия является первоочередным фактором риска развития сердечно-сосудистого заболевания (CVD), ведущего к атеросклерозу. В последние годы ведущие специалисты медицины вновь возобновили усилия, направленные на снижение уровня холестерина в плазме и на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности в особенности как на существенный этап профилактики CVD. Верхние лимиты «нормы» сейчас, как известно, являются существенно более низкими, чем предполагалось до сих пор. В результате этого большая часть населения западных стран, как в настоящее время представляется, подвержена особенно высокому риску. Независимые факторы риска включают интолерантность к глюкозе, гипертрофию левого желудочка, гипертензию и мужской пол. Сердечно-сосудистое заболевание особенно преобладает у больных диабетом, по меньшей мере, частично, из-за существования множества независимых факторов риска в данной группе. Успешное лечение гиперлипидемии населения и у больных диабетом, в частности, представляет, следовательно, исключительную медицинскую важность.

Гипертензия (или высокое давление крови) представляет собой состояние, которое наступает у людей как вторичный симптом по отношению к различным другим нарушениям, таким как стеноз почечной артерии, феохромоцитома или эндокринные нарушения. Однако гипертензия выявляется также у многих больных, у которых агент или нарушение, являющиеся причиной, неизвестны. Несмотря на то что такая «эссенциальная» гипертензия часто связывается с такими нарушениями, как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, взаимоотношения между данными нарушениями не выяснены. Кроме того, у многих больных симптомы повышенного кровяного давления проявляются в отсутствие любых других признаков заболевания или нарушения.

Известно, что гипертензия может непосредственно вести к сердечной недостаточности, почечной недостаточности и удару (геморрагии мозга). Данные условия способны вызывать внезапную смерть больного. Гипертензия также может вносить вклад в развитие атеросклероза и коронарной недостаточности. Данные условия постепенно ослабляют больного и могут вести к отсроченной смерти.

Истинная причина эссенциальной гипертензии неизвестна, хотя полагают, что ряд факторов вносит вклад в возникновение заболевания. Среди таких факторов можно указать стресс, неконтролируемые эмоции, нерегулируемое выделение гормонов (ренин-ангиотензин-альдостероновая система), избыточная соль и вода из-за почечной недостаточности, утолщение и гипертрофия сосудов, приводящие к сужению кровеносных сосудов, и генетические факторы.

Производилось лечение эссенциальной гипертензии, имея в виду указанные выше факторы. Так, был создан и выпущен на рынок широкий спектр бета-блокаторов, вазоконстрикторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и тому подобное, в качестве антигипертензивных средств. Было доказано благоприятное действие данных соединений при их применении для лечения гипертензии для предотвращения внезапной смерти, такой как в результате сердечной недостаточности, почечной недостаточности и геморрагии мозга. Однако остается проблемой развитие атеросклероза или заболевания сердца из-за гипертензии на протяжении длительного периода времени. Это подразумевает, что хотя высокое давление крови снижается, лежащая в основе эссенциальной гипертензии причина не затрагивается данным лечением.

Гипертензию связывали с повышенным уровнем инсулина в крови, состоянием, известным как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, первичное действие которого заключается в стимуляции утилизации глюкозы, белкового синтеза и образования и хранения нейтральных липидов, действует среди прочего также как стимулятор роста сосудов и усилитель задержки натрия в почках. Данные последние функции могут осуществляться без влияния на уровень глюкозы и являются известными причинами гипертензии. Рост периферических сосудов, например, может вызывать сужение периферических капилляров, а задержка натрия повышает объем крови. Таким образом, снижение уровня инсулина у гиперинсулинемических больных может предотвращать аномальный рост сосудов и задержку натрия в почках, вызываемых высоким уровнем инсулина, и тем самым облегчать гипертензию.

Гипертрофия сердца представляет собой существенный фактор риска в развитии внезапной смерти, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности. Данные изменения в сердце обусловлены, по меньшей мере, частично повышенной восприимчивостью к повреждению миокарда после ишемии и реперфузии, что может иметь место у амбулаторных больных, а также у стационарных больных в периоперационный период. Имеется также неудовлетворенная медицинская потребность в предотвращении или сведении к минимуму неблагоприятных миокардиальных периоперационных исходов, в особенности периоперационного инфаркта миокарда. Как несердечная, так и сердечная хирургия связаны с существенным риском инфаркта миокарда или смерти. Приблизительно 7 миллионов больных, подвергающихся несердечной хирургии, рассматриваются как подвергающиеся риску случаев периоперационной смерти и тяжелых сердечных осложнений в некоторых группах до 20-25%. Кроме того, из 400000 больных, подвергающихся ежегодно хирургическому коронарному шунтированию, периоперационный инфаркт миокарда имеет место, как установлено, у 5%, а смерть у 1-2%. В данной области в настоящее время отсутствует лекарственная терапия, которая снижает повреждение сердечной ткани при периоперационной ишемии миокарда или повышает устойчивость сердца к эпизодам ишемии. Можно ожидать, что такая терапия должна сохранять жизнь и снижать случаи госпитализации, повышать качество жизни и снижать общие затраты на поддержание здоровья больных с высоким риском заболевания.

Другой областью настоящего изобретения является ожирение или регуляция аппетита.

Ожирение является хорошо известным фактором риска развития многих самых обычных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия и диабет. Встречаемость ожирения и в результате этого также данных заболеваний возрастает во всем индустриальном мире. В настоящее время отсутствуют убедительные и приемлемые фармакологические способы лечения по эффективному снижению массы тела, помимо тренировки, диеты и ограничения питания. Однако в связи с непрямым, но важным действием ожирения в качестве фактора риска в отношении смертности и общих заболеваний важно найти способ лечения ожирения и/или средства регуляции аппетита.

Термин ожирение обозначает избыток жировой ткани. В данном контексте ожирение наиболее удобно рассматривать как любую степень избыточности жира, которая служит в качестве фактора риска для здоровья. Раздел между нормальными индивидуумами и индивидуумами с ожирением может быть приблизительным, однако фактор риска в отношении здоровья, создаваемый ожирением, является, возможно, непрерывным при увеличении ожирения. Исследование Framingham показало, что 20% избыток по отношению к желаемой массе четко создает риск для здоровья (Mann GV N. Engl. J. Med 291, 226 (1974)). В Соединенных Штатах согласительная комиссия по ожирению национального института здоровья согласилась в том, что 20% увеличение относительной массы или индекса массы тела (BMI = масса тела в килограммах, разделенная на квадрат роста в метрах) выше 85-и процентов у молодых взрослых людей представляет риск для здоровья. При применении данного критерия от 20 до 30 процентов взрослых мужчин и от 30 до 40 процентов взрослых женщин в Соединенных Штатах страдают ожирением. (NIH, Ann Intern Med 103, 147 (1985)).

Даже умеренное ожирение повышает риск преждевременной смерти, диабета, гипертензии, атеросклероза, желчнокаменной болезни и некоторых типов рака. В индустриальном западном мире распространение ожирения значительно увеличилось за последние несколько десятилетий. Из-за высокого распространения ожирения и его последствий для здоровья его предотвращение и лечение было бы высокоприоритетным для здоровья населения.

Когда потребление энергии превышает затраты, избыточные калории запасаются в жировой ткани, и если данный чистый положительный баланс сохраняется, наступает ожирение, т.е. имеется два компонента баланса массы и отклонение от нормы с любой стороны (потребления или затрат) может вести к ожирению.

Регуляция пищевого поведения недостаточно понятна. В определенной мере аппетит контролируется дискретными областями гипоталамуса: центром приема пищи в вентролатеральном ядре гипоталамуса (VLH) и центром насыщения в вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Кора мозга получает положительные сигналы из центра приема пищи, что стимулирует прием пищи, а центр насыщения модулирует данный процесс, посылая ингибирующие импульсы в центр приема пищи. Несколько регуляторных процессов могут влиять на данные гипоталамические центры. Центр насыщения может быть активирован повышением глюкозы и/или инсулина в плазме, которое сопровождает прием пищи. Индуцированное пищей растяжение желудка является другим возможным ингибирующим фактором. Кроме того, гипоталамические центры чувствительны к катехоламинам, и бета-адренергическая стимуляция тормозит пищевое поведение. Наконец, кора головного мозга контролирует пищевое поведение, и импульсы из центра приема пищи в кору головного мозга представляют собой лишь один из сигналов. На потребление пищи влияют также психологические, социальные и генетические факторы.

В настоящее время доступно множество способов индукции первоначальной потери массы. К сожалению, исходная потеря массы не является оптимальной терапевтической целью. Напротив, проблема заключается в том, что большинство больных ожирением в конечном итоге восстанавливают свою массу. Эффективные средства установления и/или поддержания потери массы являются главной проблемой в лечении ожирения сегодня.

Глюкокиназа (GK) играет важную роль в гомеостазе глюкозы крови. GK катализирует фосфорилирование глюкозы, которое является лимитирующей реакцией гликолиза в гепатоцитах и панкреатических β-клетках. В печени GK определяет скорость и захвата глюкозы, и синтеза гликогена, и полагают, что она также существенна для регуляции различных чувствительных к глюкозе генов (Girard, J. et al., Annu Rev Nutr 17, 325-352 (1997)). В β-клетках GK определяет утилизацию глюкозы и тем самым необходима для стимулируемой глюкозой секреции инсулина. GK также экспрессируется в популяции нейронов в гипоталамусе, где она могла бы участвовать в пищевом поведении, и в кишечнике, где она могла бы вносить вклад в секрецию энтероинкретинов.

GK имеет две главные отличительные характеристики: ее экспрессия, которая ограничивается тканями, для которых требуется чувствительность к глюкозе (главным образом печенью и панкреатическими β-клетками), и ее S_0,5 для глюкозы, которая значительно выше (8-12 мМ), чем у других членов семейства гексокиназ. Благодаря данным кинетическим характеристикам изменения уровня глюкозы в сыворотке сопровождаются параллельными изменениями метаболизма глюкозы в печени, что в свою очередь регулирует баланс между выходом глюкозы из печени и потреблением глюкозы.

Таким образом, активаторы глюкокиназы могут быть использованы для лечения заболеваний, когда повышение активности глюкокиназы является благоприятным. Таким образом, существует потребность в агентах, которые активируют глюкокиназу и повышают ферментативную активность глюкокиназы. Такие агенты были бы полезны для лечения диабета типа I и диабета типа II.

Патенты WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706 и WO 01/85707, принадлежащие Hoffman-La Roche, раскрывают соединения в качестве активаторов глюкокиназы для лечения диабета типа 2.

Краткое изложение сущности изобретения

В данном изобретении предложены амидные производные, которые являются активаторами глюкокиназы. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве активаторов глюкокиназы и, таким образом, могут быть использованы для управления, лечения, контроля и вспомогательного лечения заболеваний, при которых повышение активности глюкокиназы является благоприятным. Такие заболевания включают диабет типа I и диабет типа II. В настоящем изобретении предложены описанные ниже соединения, фармацевтические композиции, включающие соединения, их применение для повышения активности глюкокиназы, их применение для получения лекарства для лечения указанных заболеваний и состояний и применение соединений или фармацевтических препаратов настоящего изобретения для лечения указанных заболеваний и состояний, а также способы лечения указанных заболеваний и состояний, причем данные способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для повышения активности глюкокиназы.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения гипергликемии.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения гипергликемии.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения IGT.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения IGT.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения синдрома X.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения синдрома X.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения диабета типа 2.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения диабета типа 2.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения диабета типа 1.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения диабета типа 1.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения дислипидемии или гиперлипидемии.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения дислипидемии или гиперлипидемии.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения гипертензии.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения гипертензии.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для снижения потребления пищи.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства, снижающего потребление пищи.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для регуляции аппетита.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для регуляции аппетита.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики ожирения.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для лечения или профилактики ожирения.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для регуляции пищевого поведения.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для регуляции пищевого поведения.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для повышения секреции энтероинкретинов. В одном осуществлении указанным энтероинкретином является GLP-1.

В настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарства для повышения секреции энтероинкретинов. В одном осуществлении указанным энтероинкретином является GLP-1.

В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным антидиабетическим агентом, таким как дополнительный антидиабетический агент, выбранный из инсулина или аналога инсулина, сульфонилмочевины, бигуанида, меглитинида, сенсибилизатора к инсулину, тиазолидиндионового сенсибилизатора инсулина, ингибитора α-глюкозидазы, ингибитора гликогенфосфорилазы и агента, действующего на зависимый от АТФ калиевый канал в панкреатических β-клетках.

В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным антигиперлипидемическим агентом, таким как дополнительный антигиперлипидемический агент, выбранный из холестирамина, колестипола, клофибрата, гемфиброзила, ловастатина, правастатина, симвастатина, пробукола и декстротироксина.

В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным агентом против ожирения.

В одном осуществлении применение согласно настоящему изобретению, как описано выше, касается режима, который включает лечение дополнительным антигипертензивным агентом.

Другие осуществления и аспекты определены в прилагаемой формуле изобретения.

Определения

В приводимых здесь структурных формулах и по ходу настоящего описания следующие термины имеют указанное значение:

Используемый здесь термин “необязательно замещенный” обозначает, что рассматриваемая группа либо не замещена, либо замещена одним или несколькими указанными заместителями. Когда рассматриваемая группа замещена более чем одним заместителем, заместитель может быть одинаковым или различным.

Термин “галоген” или “гало” обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин “пергалогенметил” обозначает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил.

Применение приставок данной структуры: C_x-y-алкил, C_x-y-алкенил, C_x-y-алкинил, C_x-y-циклоалкил или C_x-y-циклоалкил-C_x-y-алкенил, обозначают радикал обозначенного типа, содержащий от x до y атомов углерода.

Используемый здесь термин “алкил”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи насыщенного моновалентного углеводородного радикала, содержащего от одного до десяти атомов углерода, например C_1-8-алкила. Типичные C_1-8-алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-пентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Используемый здесь термин “C_1-8-алкил” также включает вторичный C_3-8-алкил и третичный C_4-8-алкил.

Используемый здесь термин “алкилен”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи насыщенного дивалентного углеводородного радикала, содержащего от одного до десяти атомов углерода, например C_1-8-алкилена. Используемые здесь примеры “алкилена” включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен и тому подобное.

Используемый здесь термин “алкенил”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи моновалентного углеводородного радикала, содержащего от двух до десяти атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, например C_2-8-алкенил. Типичные C_2-8-алкенильные группы включают, но не ограничиваются этим, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил и тому подобное.

Используемый здесь термин “алкенилен”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи дивалентного углеводородного радикала, содержащего от двух до десяти атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, например C_(2-8)-алкенилен. Типичные C_(2-8)-алкениленовые группы включают, но не ограничиваются этим, этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, метилен-1,1-диил и тому подобное.

Используемый здесь термин “алкинил”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до указанного количества атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, например C_2-8-алкинил. Типичные C_2-8-алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 5-гексинил, 2,4-гексадиинил и тому подобное.

Используемый здесь термин “алкинилен”, отдельно или в сочетании, относится к линейной или разветвленной цепи дивалентного углеводородного радикала, содержащего от двух до десяти атомов углерода и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, например C_2-8-алкинилен. Типичные C_2-8-алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются этим, этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил и тому подобное.

Используемый здесь термин “циклоалкил”, отдельно или в сочетании, относится к неароматическому карбоциклическому моновалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до двенадцати атомов углерода и, необязательно, одну или несколько степеней ненасыщенности, например C_3-8-циклоалкил. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или одним или несколькими другим(ми) циклоалкильным(ми) кольцом(ами). Типичные C_3-8-циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.

Используемый здесь термин “циклоалкилен”, отдельно или в сочетании, относится к неароматическому карбоциклическому дивалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до двенадцати атомов углерода и необязательно содержащему одну или несколько степеней ненасыщенности, например C_3-8-циклоалкилен. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или одним или несколькими другим(ми) циклоалкильным(ми) кольцом(ами). Типичные C_3-8-циклоалкиленовые группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил-1,1-диил, циклопропил-1,2-диил, циклобутил-1,2-диил, циклопентил-1,3-диил, циклогексил-1,4-диил, циклогептил-1,4-диил или циклооктил-1,5-диил и тому подобное.

Используемый здесь термин “гетероциклический” или термин “гетероциклил”, отдельно или в сочетании, относится к гетероциклическому кольцу из от трех до двенадцати членов, содержащему одну или несколько степеней ненасыщенности, содержащему один или несколько гетероатомных заместителей, выбранных из S, SO, SO₂, O или N, например C_3-8-гетероциклил. Такое кольцо может быть, необязательно, конденсировано с одним или несколькими другим(ми) “гетероциклическим(ми)” кольцом(ами) или циклоалкильным(ми) кольцом(ами). Типичные C_3-8-гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пирролидин, морфолин, пиперазин и тому подобное.

Используемый здесь термин “гетероциклилен”, отдельно или в сочетании, относится к дирадикальному гетероциклическому кольцу из от трех до двенадцати членов необязательно содержащему одну или несколько степеней ненасыщенности, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, SO, SO₂, O или N. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или одним или несколькими другими “гетероциклическими” кольцами или циклоалкильными кольцами. Примеры “гетероциклилена” включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран-2,5-диил, морфолин-2,3-диил, пиран-2,4-диил, 1,4-диоксан-2,3-диил, 1,3-диоксан-2,4-диил, пиперидин-2,4-диил, пиперидин-1,4-диил, пирролидин-1,3-диил, морфолин-2,4-диил, пиперазин-1,4-диил и тому подобное.

Используемый здесь термин “алкокси”, отдельно или в сочетании, относится к моновалентному радикалу R^aO-, где R^a представляет собой алкил, как определено выше, например, C_(1-8)-алкил, дающий C_(1-8)-алкокси. Типичные C_(1-8)-алкоксигруппы включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и тому подобное.

Используемый здесь термин “алкилтио”, отдельно или в сочетании, относится к линейному или разветвленному моновалентному радикалу, включающему алкильную группу, как описано выше, связанную через дивалентный атом серы, имеющую свою свободную валентную связь от атома серы, например C_1-8-алкилтио. Типичные C_1-8-алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются этим, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и тому подобное.

Используемый здесь термин “алкоксикарбонил” относится к моновалентному радикалу R^aOC(O)-, где R^a представляет собой алкил, как описано выше, например C_1-8-алкоксикарбонил. Типичные C_1-8-алкоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваются этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и тому подобное.

Используемый здесь термин “карбамоил” относится к NH₂C(O)-.

Используемый здесь термин “арил” относится к карбоциклическому ароматическому циклическому радикалу с, например, от 6 до 8 атомов в качестве членов или к радикалу в виде ароматической кольцевой системы, содержащий, например, от 12 до 18 атомов в качестве членов. Арил также предназначен для включения частично гидрированных производных карбоциклических систем.

Используемый здесь термин “гетероарил”, один или в сочетании, относится к ароматическому циклическому радикалу содержащему, например, от 5 до 7 атомов в качестве членов, или к радикалу в виде ароматической кольцевой системы содержащему, например, от 7 до 18 атомов в качестве членов, и содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из гетероатомов азота, кислорода или серы, где N-оксиды и монооксиды серы и диоксиды серы являются допустимыми заменами гетероатомов; такому как, например, фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и индазолил и тому подобное. Гетероарил предназначен также для включения частично гидрированных производных гетероциклических систем, перечисленных ниже.

Примеры «арила» и «гетероарила» включают, но не ограничиваются этим, фенил, бифенил, инден, флуорен, нафтил

(1-нафтил, 2-нафтил), антрацен (1-антраценил, 2-антраценил,

3-антраценил), тиофен (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил,

3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, тиатриазолил, хиназолин, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил

(1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), пиразолил (1-пиразолил,

3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил), имидазолил

(1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-4-ил

1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (изооксазо-3-ил, изооксазо-4-ил, изооксазо-5-ил), изотиазолил (изотиазо-3-ил, изотиазо-4-ил, изотиазо-5-ил) тиазолил

(2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил

(2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил,

8-изохинолил), бензо[b]фуранил (2- бензо[b]фуранил,

3-бензо[b]фуранил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил,

6-бензо[b]фуранил, 7-бензо[b]фуранил),

2,3-дигидро-бензо[b]фуранил (2-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),

3-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),

4-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),

5-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),

6-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил),

7-(2,3-дигидро-бензо[b]фуранил)),

бензо[b]тиофенил, (бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил, бензо[b]тиофен-7-ил), 2,3-дигидро-бензо[b]тиофенил, (2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-2-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-3-ил,

2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-4-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-5-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-6-ил, 2,3-дигидро-бензо[b]тиофен-7-ил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил,

5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил,

3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил,

7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил,

2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил,

6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (2-бензоксазолил, 3-бензоксазолил,

4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил,

7-бензоксазолил), бензотиазолил (2-бензотиазолил,

4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил,

7- бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил,

3-карбазолил, 4-карбазолил), 5H-дибенз[b,f]азепин

(5H-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-2-ил,

5H-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-4-ил,

5H-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-1-ил 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-ил), бензо[1,3]диоксол

(2-бензо[1,3]диоксол, 4-бензо[1,3]диоксол, 5-бензо[1,3]диоксол, 6-бензо[1,3]диоксол, 7-бензо[1,3]диоксол), и тетразолил

(5-тетразолил, N-тетразолил).

Настоящее изобретение относится также к частично или полностью насыщенным аналогам циклических систем, указанных выше.

Используемый здесь термин “конденсированный арилгетероциклил” относится к арильной группе, конденсированной с гетероциклильной группой, причем обе имеют два общих атома, и где арильная группа представляет собой участок замещения. Используемые здесь примеры “конденсированного арилгетероциклила” включают 4-(2,3-бензо-диоксин), 3,4-мети