Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения

Альфа-кристаллическая форма замещенных селеноксантенов и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к органической химии, медицине, фармакологии, пищевой и косметической промышленности, в частности к технологии получения селеноксантенов, и может быть использовано в производстве пищевых добавок, лекарственных препаратов и косметических средств, проявляющих биологическую активность, широкого спектра действия.

Замещенные селеноксантены известны (RU 2213092, RU 2239632). Их структурная формула выглядит

До сих пор замещенные селеноксантены получали в основном в аморфной форме. Недостатком аморфной формы является неустойчивость при хранении. Вещество обладает низкой сыпучестью, склонностью к слеживанию.

Селеноксантен и способы его получения раскрываются, например, в патентах RU 2213092, RU 2239632, RU 2281007. При этом в указанных публикациях указывается на то, что получаемый селеноксантен может быть перекристаллизован из спирта или ацетона.

Использование и активность соединения раскрывается в указанных публикациях, в частности в RU 2281007. Согласно указанному патенту 9-фенил-симм-октагидроселеноксантен обладает антиоксидантным, детоксицирующим, гиполипедимическим, иммуномодулирующим, иммунокоррегируюим, антиатерогенным, антитеросклеротическим и анаболическим действием. По данным, полученным из отчета по определению токсикологических характеристик селеноксантена /Лаборатория БАВ Белгородской сельскохозяйственной академии, к. вет.наук. О.В.Мераленко, 1996 г./, замещенный селеноксантен обладает острой токсичностью при внутрижелудочном введении на уровне LD50=725+75 мг/кг. Все это ограничивает область применения замещенного селеноксантена, в том числе в качестве субстанций для биологически активных добавок и фармпрепаратов.

Авторы решали задачу по получению нетоксичного замещенного селеноксантена, устойчивого при хранении и обладающего хорошей сыпучестью.

Для решения поставленной задачи предлагается средство, представляющее собой селеноксантен α-кристаллической модификации с порошковой рентгенограммой, полученной на Cu-K источнике излучения с показателями характеристического отражения, выраженными в градусах угла дифракции 2θ: 6,0 12,0 15,0 17,0 19,0 20,0 21,5, 21,7, 20,9 25,0 27,0 28,0 29,0 37,0, приведенной ниже на чертеже.

Порошковая дифрактограмма была получена на дифрактометре «Bruker D8 Advance» (Т=298 К, λCu Kα-излучение, зеркала Гебеля, θ/2θ сканирование с шагом 0.02°).

Описание эксперимента

Рентгеноструктурное исследование. Кристалл соединения Н (C₁₉H₂₂Se₁, М=329.33), тетрагональный, пространственная группа Р-42₁c, при Т=100 К а=b=19.5515(15)Ǻ, с=8.0074(6)Ǻ, V=3060.9(4)Ǻ³, Z(Z')=8(1), F(000)=1360, d_calc=1.429 г•см^-3, µ=24.42 мм^-1. Интенсивности 12199 отражений измерены на автоматическом дифрактометре «Bruker SMART APEX II CCD» (Т=100 К, λМо-Кα-излучение, графитовый монохроматор, φ- и ω-сканирование, θ_max=58°) и дальнейшие расчеты проводили по 4063 независимым отражениям (Rint=0.0444). Учет поглощения рентгеновского излучения проводили по программе SADABS¹. Структура определена прямым методом и уточнена полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов водорода рассчитаны геометрически и все они уточнены в изотропном приближении с фиксированными позиционными (модель «наездника») и тепловыми параметрами. Окончательные факторы расходимости равны R₁=0.0306 для 3506 независимых отражений с I>2σ(I) и wR₂=0.0614 и GOF=0.999 для всех независимых отражений. Все расчеты проведены с использованием комплекса программ SHELXTL PLUS (Version 5.10)².

Продукт получают следующим образом. Аморфный порошок,полученный по известной технологии, кристаллизуют либо из слабополярного растворителя, выбранного из группы, содержащей метанол, изопропанол, либо из апротонного растворителя, выбранного из группы, содержащей хлороформ, гексан.

Для доказательства достижения технического результата можно привести данные по оценке острой токсичности предлагаемого вещества. В ходе его общетоксического исследования не обнаружено токсического действия при однократном введении крысам внутрижелудочно, в дозе 1000 мг/кг массы тела животного, что боле чем в 1000 раз превышает среднюю терапевтическую дозу.

Результаты по определению физико-химических данных аморфной и кристаллической форм представлены в таблице:

	Угол естественного откоса, °	Температура плавления, С°	Срок хранения, мес	Внешний вид
Вещество по патенту RU 2281007 (ацетон)	52°	95-96°	6	Бежев, порошок
Кристаллическая форма (гексан)	43°	96.8°	24	Желтые игольчатые кристаллы

Способ осуществляют следующим образом.

Для получения 9-(о-оксифенил)-симм-октагидроселеноксантена брали 12,5 г 9-(о-оксифенил)-октагидро-10-оксоксантена и помещали в трехгорлую колбу с магнитной мешалкой и с подводом газа. Затем добавляли 30 мл смеси уксусная кислота:уксусный ангидрид (4:1). При перемешивании реакционную смесь продували азотом в течение 30 минут, далее ток азота прекращали и пропускали в реакционную смесь селеноводород. Через 30 минут после начала пропускания селеноводорода в реакционную смесь с интервалом в 1 час дважды добавляли по 1,0 мл концентрированной соляной кислоты. Скорость пропускания селеноводорода составляла 2-3 пузырька в секунду. Общее время пропускания селеноводорода составляло 6 часов, по его окончанию реакционную смесь продували азотом в течение 40 минут.Далее реакционную смесь помещали в холодильник и через сутки выпавший осадок фильтровали, промывали уксусной кислотой и спиртом. Выход продукта составил 11,5 г.

Пример 1

Для перекристаллизации взяли 10 г аморфного продукта, поместили в колбу емкостью 250 мл, добавили 85 мл гексана, довели до кипения, профильтровали горячий раствор. После выпадения кристаллов их отфильтровывают, промывают холодным спиртом и сушат при 40°C. Выход - 8.7 г. Т_пл. - 96.8°C.

Пример 2

Для перекристаллизации взяли 10 г аморфного продукта, поместили в колбу емкостью 500 мл, добавили 250 мл, изопропанола, довели до кипения, профильтровали горячий раствор. После выпадения кристаллов их отфильтровывают, промывают холодным спиртом и сушат при 40°С. Выход - 9.2 г. Т_пл. - 96.6°С.

1. Средство, представляющее собой α-кристаллическую форму 9-фенил-симм-октагидроселеноксантена, обладающее антиоксидантным, детоксицирующим, иммуномодулирующим, антиатерогенным, антисклеротическим, анаболическим, гиполипедическим действием, и соответствующее структурной формуле с порошковой рентгенограммой полученной на Cu-K источнике излучения с показателями характеристического отражения, выраженных в градусах угла дифракции 2θ: 6,0 12,0 15,0 17,0 19,0 20,0 21,5, 21,7, 20,9 25,0 27, 0 28, 0 29,0 37,0 и температурой плавления 96,8°C.

2. Способ получения кристаллической формы замещенных 9-R-симм-гидроселеноксантентов, заключающийся в том, что соответствующий 9-R-симм-гидроселеноксантен кристаллизуют из малополярного или неполярного растворителя.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что малополярный или неполярный растворитель выбирают из ряда: гексан, хлороформ, изопропиловый спирт.