N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}-метансульфонамид и фармацевтическая композиция на его основе

N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}-метансульфонамид и фармацевтическая композиция на его основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область применения

Настоящее изобретение распространяется на имидазохинолиновые соединения с сульфонамидным заместителем в положении 1 и на фармацевтические формулы, содержащие такие соединения. Еще один аспект настоящего изобретения связан с применением таких соединений в качестве иммуномодуляторов для индукции биосинтеза цитокинов у животных и для лечения болезней, в частности вирусных и онкологических.

Предпосылки изобретения

В первом достоверном сообщении о системе 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинового кольца, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), описывается синтез 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолина с целью возможного применения антималярийного агента. Впоследствии сделаны многочисленные сообщения о синтезе различных замещенных 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинов. Например, в работе Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp.87-92 (1968) сообщается о синтезе вещества 1-[2-(4-пиперидил)-этил]-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолина в качестве потенциального противосудорожного и сердечно-сосудистого агента. Кроме того, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), сообщали о нескольких 2-оксоимидазо-[4,5-с]-хинолинах, и Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), сообщили о некоторых 2-оксоимидазо-[4,5-с]-хинолинах.

Позже было обнаружено, что некоторые 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амины и их 1- и 2-замещенные производные можно применять в качестве противовирусных, бронхорасширяющих и иммуномодулирующих средств. Они описываются, в частности, в патентах США № 4689338; 4698348; 4929624; 5037986; 5268376; 5346905 и 5389640, которые включены в настоящий документ по ссылке.

Продолжает вызывать интерес система имидазохинолинового кольца, как можно видеть, например, в документах WO 98/30562, ЕР 894797 и WO 00/09506. Так, в патенте ЕР 894797 описываются амидзамещенные имидазохинолиновые соединения, которые раскрываются как вещества, способные оказывать модулирующее действие на иммунный ответ, а в документе WO 00/09506 раскрываются имидазохинолиновые вещества, которые содержат сульфонамидную замещающую группу, в которой азот сульфонамида является частью насыщенного гетероциклического кольца. Несмотря на эти попытки, однако, сохраняется потребность в поиске новых соединений, способных модулировать иммунный ответ путем индукции биосинтеза цитокинов или через другие механизмы.

Краткое описание изобретения

Нами открыт новый класс соединений, которые способны индуцировать биосинтез цитокинов у животных. Таким образом, данное изобретение представляет соединения, соответствующие формуле I:

где R, R₁ и R₂ определяются, как описано ниже.

Соединения, соответствующие формуле I, могут действовать как модуляторы иммунного ответа благодаря их способности индуцировать биосинтез цитокинов и, с другой стороны, модулировать иммунный ответ при введении животным. Это делает такие соединения пригодными для лечения различных состояний, таких как вирусные болезни и опухоли, которые реагируют на подобные изменения иммунного ответа.

В одном из вариантов реализации данного изобретения рассматриваемые соединения выбираются из группы, состоящей из следующих веществ:

N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-пропил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;

N-[4-{4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;

N-[(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;

N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамид;

N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]бензолсульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-гексил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;

N-{8-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}бензолсульфонамид;

N-{8-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]октил}метансульфонамид;

N-[8-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]метансульфонамид;

N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамид;

N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-4-метилбензолсульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;

N-[8-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]бензолсульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}бензолсульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-пентил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-пентил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид;

N-[8-(4-амино-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)октил]метансульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-пропил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-пентил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-2,2-диметилпропил}метансульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-пропил}-5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонамид;

N-[3-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил]-метансульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-c]-хинолин-1-ил]пропил}метансульфонамид;

N-{3-[4-амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)пропил}метансульфонамид;

N-{4-[4-амино-2-(3-феноксипропил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид-гидрохлорид;

N-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]-4-метилбензолсульфонамид;

N-[2-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)этил]метансульфонамид;

1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин;

2-бутил-1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бутил]-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин;

N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}-метансульфонамид;

N-[4-(4-амино-2-метил-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил)бутил]этансульфонамид;

1-(2-амино-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин и

N-{4-[4-амино-2-(циклопропилметил)-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-1-ил]бутил}метансульфонамид;

или фармацевтически приемлемая соль этих веществ.

В особо предпочтительном варианте реализации данного изобретения таким веществом или солью является N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-с]-хинолин-1-ил]-1,1-диметилэтил}метансульфонамид или фармацевтически приемлемая соль этого вещества. Помимо соответствующей формулы и низкой токсичности это соединение обладает неожиданно высокой активностью в отношении индукции интерлейкина IL-12, сопоставимой с интерферон-(α)-индуцирующей активностью.

Кроме того, в изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество вещества или соли, соответствующих формуле I или вышеприведенным примерам, а также способы индукции биосинтеза цитокинов в организме животного, лечения вирусной инфекции и/или лечения онкологического заболевания в организме животного путем введения в организм животного эффективного количества вещества, соответствующего формуле I или вышеприведенным примерам, или его соли.

В дополнение к этому представлены способы синтеза соединений, соответствующих формуле I, и промежуточных веществ, используемых при синтезе этих соединений.

Подробное описание изобретения

Как упоминалось выше, в настоящем изобретении представлены соединения, соответствующие формуле I:

в которой R₁ - -алкил-NR₃-SO₂-Х-R₄, -алкенил-NR₃-SO₂-Х-R₄ или -алкил-NR₆-SO₂-R_{7 ;}

Х - ковалентная связь или -NR₅-;

R₄ - арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый их которых может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из следующих остатков:

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- гетероарил;

- гетероциклил;

- замещенный арил;

- замещенный гетероарил;

- замещенный гетероциклил; -O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный арил;

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный гетероарил; -O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-O-(алкил)_0-1-замещенный гетероциклил;

-СООН;

-СО-O-алкил;

-СО-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенныйарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-замещенный гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-S(O)_0-1-(алкил)_0-1-замещенный гетероциклил;

-(алкил)_0-1-NR₃R₃;

-(алкил)_0-1-NR₃-COO-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-арил;

-(алкил)_0-1-NR₃-CO-замещенный арил;

-(алкил)_0-1-NR₃-СО-гетероарил;

-(алкил)_0-1-NR₃-CO-замещенный гетероарил;

-N₃;

- галоген;

- галоалкил;

- галоалкокси;

-СО-галоалкокси;

-NO₂;

-CN;

-ОН;

-SH; и в случае алкила, алкенила, или гетероциклила - оксо;

R₂ выбирается из группы, состоящей из следующих:

- водород;

- алкил;

- алкенил;

- арил;

- замещенный арил;

- гетероарил;

- замещенный гетероарил;

- алкил-O-алкил;

- алкил-O-алкенил и

- алкил или алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей следующие остатки:

-ОН;

- галоген;

-N(R₃)₂;

-CO-N(R₃)₂;

-CO-C_1-10алкил;

-CO-O-C_1-10алкил;

-N₃;

- арил;

- замещенный арил;

- гетероарил;

- замещенный гетероарил;

- гетероциклил;

- замещенный гетероциклил;

-СО-арил;

-CO-(замещенный арил);

-СО-гетероарил и

-CO-(замещенный гетероарил);

каждый R₃ независимо выбирается из группы, включающей водород и C_1-10 алкил;

R₅ выбирается из группы, состоящей из водорода и C_1-10алкила, или R₄ и R₅ могут соединяться с образованием 3-7-членного гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца;

R₆ выбирается из группы, состоящей из водорода и C_1-10алкила;

R₇ выбирается из группы, состоящей из водорода и C_1-10алкила, где R₆ и R₇ соединяются с образованием 3-7-членного гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца;

n - число от 0 до 4, и каждый представленный остаток R независимо выбирается из группы, включающей С_1-10-алкил, C_1-10-алкокси, галоген и трифторметил, или фармацевтически приемлемые соли этих веществ.

Синтез веществ

Имидазохинолины, представленные в настоящем изобретении, можно получить согласно Реакционной схеме I, где R, R₁, R₂ и n определяются, как описано выше.

На этапе (1) Реакционной схемы I 4-хлор-3-нитрохинолин, соответствующий формуле II вступает в реакцию с амином, соответствующим формуле R₁NH₂, где R₁ определяется, как описано выше, с образованием 3-нитрохинолин-4-амина, соответствующего формуле III. Эту реакцию можно провести путем добавления амина к раствору вещества, соответствующего формуле II, в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, и факультативно при нагревании. Многие хинолины, соответствующие формуле II, являются известными веществами (см., например, патент США 4689338 и ссылки, процитированные в настоящем документе).

На этапе (2) Реакционной схемы I 3-нитрохинолин-4-амин, соответствующий формуле III, восстанавливается с образованием хинолин-3,4-диамина, соответствующего формуле IV. Предпочтительно, чтобы восстановление проводилось с использованием стандартного гетерогенного катализатора гидрогенизации, такого как платина на углероде или палладий на углероде. Эту реакцию можно проводить стандартным способом на аппарате Парра в подходящем растворителе, например изопропиловом спирте или толуоле.

На этапе (3) Реакционной схемы I хинолин-3,4-диамин, соответствующий формуле IV, вступает в реакцию с карбоновой кислотой или ее эквивалентом с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолина, соответствующего формуле V. В число веществ, эквивалентных карбоновым кислотам, входят галиды кислот, ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкил-алканоаты. Карбоновая кислота или ее эквивалент выбирается таким образом, чтобы в результате реакция получился требуемый R₂ - заместитель в веществе, соответствующем формуле V. Например, триэтил-орто-формиат даст вещество, в котором R₂ - это водород, а триэтил-орто-ацетат даст вещество, в котором R₂ - это метильная группа. Реакцию можно проводить в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, таком как толуол. Реакция проводится при нагревании, достаточном для того, чтобы удалить любой спирт или воду, которые являются побочными продуктами данной реакции.

На этапе (4) Реакционной схемы I 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин, соответствующий формуле V, окисляется с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксида, соответствующего формуле VI, с использованием стандартного окислителя, способного привести к образованию N-оксидов. Предпочтительными условиями для проведения реакции является реагирование раствора вещества, соответствующего формуле V, в хлороформе с 3-хлорпероксибензоевой кислотой при нормальных условиях.

На этапе (5) Реакционной схемы I 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-5N-оксид, соответствующий формуле VI, аминируют с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина, соответствующего формуле VII, который представляет собой подрод веществ, соответствующих формуле I. Этап (5) включает (i) проведение реакции вещества, соответствующего формуле VI, с ацилирующим агентом, а затем (ii) реакцию продукта с аминирующим агентом. Часть (i) этапа (5) включает реакцию N-оксида, соответствующего формуле VI, с ацилирующим агентом. К числу подходящих ацилирующих агентов относятся алкил- или арил-сульфонил-хлориды (например, бензолсульфонил-хлорид, метансульфонил-хлорид, п-толуолсульфонил-хлорид). Арилсульфонил-хлориды предпочтительны. пара-Толуолсульфонил-хлорид является наиболее предпочтительным. Часть (ii) этапа (5) включает реакцию продукта части (i) с избытком аминирующего агента. В число подходящих аминирующих агентов входят аммоний (например, в форме гидроксида аммония) и соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Предпочтительным является гидроксид аммония. Реакцию предпочтительно проводить путем растворения N-оксида, соответствующего формуле VI, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, добавления к раствору аминирующего агента, а затем медленного добавления ацилирующего агента. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.

В альтернативном варианте этап (5) можно провести путем (i) реакции N-оксида, соответствующего формуле VI, с изоцианатом, а затем (ii) гидролиза полученного продукта. Часть (i) включает реакцию N-оксида с изоцианатом, при которой группа изоцианата связывается с карбоксильной группой. В число предпочтительных изоцианатов входят трихлорацетил-изоцианат и ароил-изоцианаты, такие как бензоил-изоцианат. Реакцию изоцианата с N-оксидом проводят в практически безводных условиях путем добавления изоцианата к раствору N-оксида в инертном растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан. Часть (ii) включает гидролиз продукта из части (i). Этот гидролиз можно провести стандартными способами, например, при нагревании в присутствии воды или низшего спирта, факультативно, в присутствии катализатора, такого как гидроксид щелочного металла или низший алкоксид.

Схема реакции I

Вещества, которые представлены в настоящем изобретении и в которых заместитель R₁ содержит сульфонамид, можно также получить согласно Схеме реакции II, в которой R, R₁, R₄ и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.

В Схеме реакции II аминоалкилзамещенный 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле VIII, вступает в реакцию с сульфонил-хлоридом, соответствующим формуле IX, с образованием соединения, соответствующего формуле X, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, например, пиридина или N,N-диизопропилэтиламина. Многие 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амины, соответствующие формуле VIII, являются известными веществами, описанными, например в патенте США 6069149 (Namba); другие можно без особых сложностей получить с использованием известных способов синтеза. Многие сульфонил-хлориды, соответствующие формуле IX, являются коммерчески доступными; другие можно легко получить с использованием известных способов синтеза. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.

Схема реакции II

Соединения, которые представлены в настоящем изобретении и в которых заместитель R₁ содержит сульфонамид, можно также получить согласно Схеме реакции III, в которой R, R₂, R₄ и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.

В Схеме реакции III аминоалкилзамещенный 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле VIII, вступает в реакцию с сульфоновым ангидридом, соответствующим формуле XI, с образованием соединения, соответствующего формуле X, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин или N,N-диизопропилэтиламин. В альтернативном варианте реакцию можно проводить при комнатной температуре в ацетонитриле. Многие сульфоновые ангидриды, соответствующие формуле XI, являются коммерчески доступными; другие можно легко получить с использованием известных способов синтеза. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.

Схема реакции III

Третичные сульфонамиды, представленные в настоящем изобретении, можно получить согласно Реакционной схеме IV, в которой R, R₂, R₃, R₄ и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.

В Схеме реакции IV 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинил-сульфонамид, соответствующий формуле X, вступает в реакцию с галидом, соответствующим формуле XII, с образованием соединения, соответствующего формуле XIII, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре путем добавления гидрида натрия к раствору вещества, соответствующего формуле X, в N,N-диметилформамиде с последующим добавлением галида. Многие галиды, соответствующие формуле XII, являются коммерчески доступными; другие можно легко получить с использованием известных способов синтеза. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.

Схема реакции IV

Соединения, которые представлены в настоящем изобретении и в которых R₁ содержит сульфамидную группу, можно получить согласно Реакционной схеме V, в которой R, R₂, R₄, R₅ и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.

На этапе (1) Схемы реакции V аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле VIII, вступает в реакцию с сульфурилхлоридом с образованием in situ сульфамоилхлорида, соответствующего формуле XIV. Реакцию можно проводить путем добавления раствора сульфурилхлорида в дихлорметане к раствору вещества, соответствующего формуле VIII, в дихлорметане в присутствии одного эквивалента 4-(диметиламино)пиридина. Эту реакцию предпочтительно проводить при низкой температуре (-78°С). Факультативно, после того как добавление завершено, реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры.

На этапе (2) Схемы реакции V амин, соответствующий формуле R₅R₄NH, вступает в реакцию с сульфамоилхлоридом, соответствующим формуле XIV, с образованием 1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинилсульфамида, соответствующего формуле XV, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить путем добавления раствора, содержащего 2 эквивалента амина и 2 эквивалента триэтиламина в дихлорметане в реакционную смесь, полученную на этапе (1). Добавление предпочтительно проводить при низкой температуре (-78°С). После того как добавление завершено, реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.

Схема реакции V

Тетрагидроимидазохинолины, представленные в настоящем изобретении, можно получить согласно Реакционной схеме VI, в которой R₂, R₃, R₄, и R₅ определяются, как описано выше, a m - это 1-20.

На этапе (1) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле XVI, восстанавливается с образованием аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина, соответствующего формуле XVII. Предпочтительно, чтобы восстановление проводилось путем суспендирования или растворения вещества, соответствующего формуле XVI, в трифторуксусной кислоте, добавления каталитического количества оксида платины (IV) с последующей обработкой смеси водородом при повышенном давлении. Эту реакцию можно проводить стандартным способом на аппарате Парра. Полученный продукт или его соль можно выделить с использованием стандартных способов.

На этапе (2а) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле XVII, реагирует с образованием соединения, соответствующего формуле XVIII, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Если R₃ - это водород, то реакцию можно проводить в один этап в соответствии с способами, описанными в приведенных выше Схемах реакции II и III с использованием тетрагидроимидазохинолина, соответствующего формуле XVII, вместо имидазохинолина, соответствующего формуле VIII. Если R₃ - заместитель, отличный от водорода, то реакцию можно проводить в два этапа, причем один этап проводится в соответствии с способами Реакционных схем II и III, а второй этап проводится в соответствии с способом из Реакции IV с использованием тетрагидроимидазохинолинового аналога имидазохинолина. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.

На этапе (2b) Схема реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амин, соответствующий формуле XVII, реагирует с образованием соединения, соответствующего формуле XIX, которая описывает подрод соединений, соответствующих формуле I. Реакцию можно проводить в соответствии с способом, описанным в Реакционной схеме V, с использованием тетрагидроимидазохинолина, соответствующего формуле XVII, вместо имидазохинолина, соответствующего формуле VIII. Полученный продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить с использованием стандартных способов.

Схема реакции VI

Тетрагидроимидазохинолины, представленные в настоящем изобретении, можно также получить согласно Реакционной схеме VII, в которой R, R₂, R₃, R₄, R₅ и n определяются, как описано выше, a m - это число от 1 до 20.

На этапе (1) Схемы реакции VII 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинил-трет-бутилкарбамат, соответствующий формуле XX, подвергается гидролизу с образованием аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолин-4-амина, соответствующего формуле XXI. Реакцию можно проводить путем растворения вещества, соответствующего формуле XX, в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила и перемешивания при комнатной температуре. В альтернативном варианте вещество, соответствующее формуле XX, можно смешать с разбавленной соляной кислотой и нагреть на паровой бане. Тетрагидро-1H-имидазо-[4,5-с]-хинолинил-трет-бутилкарбаматы, соответствующие формуле XX, можно получить с использованием способа синтеза, раскрытого в Патенте США 5352784 (Nikolaides). Полученный продукт или его соль можно выделить с использованием стандартных способов.

Этапы (2а) и (2b) можно выполнять тем же способом, который указан в Реакционной схеме VI.

Схема реакции VII

Некоторые соединения, соответствующие формуле I, можно легко получить из других соединений, соответствующих формуле I. Например, вещества, в которых заместитель R₄ содержит хлоралкильную группу, могут вступать в реакцию с амином с образованием R₄-заместителя, замещенного вторичной или третичной аминогруппой; вещества, в которых заместитель R₄ содержит нитрогруппу, могут быть восстановлены с образованием вещества, в котором заместитель R₄ содержит первичный амин.

При использовании в рамках настоящего документа термины "алкил", "алкенил", "алкинил" и префикс "алк-" включают как прямоцепочечные, так и разветвленные группы, а также группы с циклической структурой, то есть циклоалкил и циклоалкенил. Если не указывается иное, эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, причем алкенильные и алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительны группы длиной до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно, чтобы количество атомов углерода в кольце составляло от 3 до 10. В качестве примеров циклических групп можно назвать циклопропил, циклопентил, циклогексил и адамантил.

Термин "галоалкил" включает группы, которые содержат в качестве заместителей один или несколько атомов галогенов, в том числе группы, в которых все доступные атомы водорода замещены атомами галогенов. Это справедливо также для групп, в названии которых содержится префикс "галоалк-". В качестве примеров галоалкильных групп можно назвать хлорметил, трифторметил и т.п.

Термин "арил" при использовании в рамках настоящего документа включает карбоциклические ароматические кольца или системы колец. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термин "гетероарил" включает ароматические кольца или системы колец, которые содержат, по меньшей мере, один гетероатом (например, О, S, N) в составе кольца. Подходящими гетероарильными группами являются фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, тетразолил, имидазо, пиразоло, тиазоло, оксазоло и так далее.

Термин "гетероциклил" включает неароматические кольца или системы колец, которые содержат, по меньшей мере, один кольцевой гетероатом (например, О, S, N). В качестве примеров гетероциклических групп можно назвать пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, имидазолидинил и так далее.

Если не указывается иное, термины "замещенный циклоалкил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" и "замещенный гетероциклил" указывают на то, что рассматриваемые кольца или системы колец являются дополнительно замещенными одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, алкокси, алкилтио, гидрокси, галоген, галоалкил, галоалкилкарбонил, галоалкокси (например, трифторметокси), нитро, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилокси, алканоилтио, а в случае циклоалкила и гетероциклила - оксо.

На структурных формулах веществ, представленных в настоящем изобретении, некоторые связи изображаются пунктирными линиями. Эти линии обозначают, что связи, изображаемые пунктирной линией, могут присутствовать или отсутствовать. В связи с этим, соединения, соответствующие формуле I, могут быть либо имидазохинолиновыми веществами или тетрагидроимидазохинолиновыми веществами.

Изобретение распространяется на все вещества, упоминаемые в настоящем документе, в любой из фармацевтически приемлемых форм, в том числе такие изомеры, как диастереомеры и энантиомеры, соли, сольваты, полиморфные модификации и так далее.

Фармацевтические композиции и биологическая активность

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем изобретении, содержат терапевтически эффективное количество вещества, соответствующего формуле I, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

При использовании в рамках настоящего документа термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество вещества, которое достаточно для оказания терапевтического действия, такого как индукция цитокинов, противоопухолевое действие и/или противовирусное действие. Хотя точное количество активного вещества, используемого в фармацевтической композиции, представленного в настоящем изобретении, будет варьировать в зависимости от факторов, которые хорошо известны опытным специалистам, в том числе от физической и химической природы вещества, а также от природы носителя и назначенного режима введения, однако считается, что композиции, представленные в настоящем изобретении, содержат достаточно активного ингредиента для создания дозы от примерно 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно примерно от 10 мг/кг до примерно 5 мг вещества/кг веса субъекта. Можно использовать любые стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, формулы для парентерального введения, сиропы, кремы, мази, аэрозольные формулы, трансдермальные пластыри, трансмукозальные пластыри и другие.

В экспериментах, проведенных в соответствии с тестами, представленными ниже, показано, что вещества, представленные в настоящем изобретении, вызывают продукцию некоторых цитокинов. Эти результаты показывают, что эти вещества можно использовать в качестве модуляторов иммунного ответа, которые способны усиливать иммунный ответ самыми разными способами, что делает их пригодными для лечения ряда заболеваний.

В число цитокинов, синтез которых может быть индуцирован при введении веществ, представляемых в рамках настоящего изобретения, обычно включают интерферон-α (IFN-α) и фактор-α некроза опухолей (TNF-α), а также некоторые интерлейкины (IL). Цитокины, биосинтез которых фактор некроза опухолей-α веществами, представленными в настоящем изобретении, включают IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 и 12 и ряд других цитокинов. Среди многих других эффектов цитокины подавляют размножение вирусов и рост опухолевых клеток, что делает эти соединения полезными для лечения вирусных болезней и опухолей.

В дополнение к способности стимулировать продукцию цитокинов вещества, представленные в настоящем изобретении, оказывают влияние на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, они могут стимулировать активность естественных клеток-киллеров - эффект, который может быть связан с индукцией цитокинов. Эти соединения могут также активировать макрофаги, что, в свою очередь, повышает секрецию оксида азота и продукцию дополнительных цитокинов. Кроме того, соединения могут вызывать пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов.

Соединения, представленные в настоящем изобретении, оказывают также воздействие на приобретенный иммунный ответ. Например, хотя считается, что не существует прямого воздействия на Т-клетки или прямой индукции Т-клеточных цитокинов, однако при введении этих веществ продукция цитокина IFN-γ T-хелперами 1 типа (The1) индуцируется опосредованною, а продукция цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13 Т-хелперами 2 типа (The2) подавляется. Такая активность означает, что данные соединения можно применять для лечения болезней, при которых требуется положительная регуляция Th1-ответа и/или отрицательная регуляция Th2-ответа. С точки зрения способности соединений, соответствующих формуле Ia, подавлять Th2-иммунный ответ, можно полагать, что эти соединения применимы при лечении аллергических болезней, например атопического дерматита, астмы, аллергии и аллергического ринита и системной красной волчанки; возможно их применение в качестве адъюванта к вакцинам для клеточного иммунитета и, по-видимому, в качестве средства для лечения рекуррентных грибковых заболеваний и хламидиозов.

Модулирующее действие на иммунный ответ, оказываемое этими веществами, делает их полезными для лечения широкого спектра заболеваний. Вследствие их способности индуцировать продукцию таких цитокинов, как IFN-α и/или TNF-α, соединения особенно полезными для лечения вирусных болезней и опухолей. Такая иммуномодулирующая активность позволяет предположить, что вещества, представленные в настоящем изобретении, можно применять для лечения болезней, включая, но не ограничиваясь, такие как вирусные болезни, в том числе генитальные бородавки; обычные бородавки; роговые бородавки; гепатит В; гепатит С; простой вирусный герпес типа I и типа II; контагиозный моллюск; ВИЧ; цитомегаловирус; вирус ветряной оспы; внутриэпителиальные опухоли, такие как внутриэпителиальная опухоль шейки матки; поражение вирусом папилломы человека (HPV) и ассоциированные опухоли; грибковые заболевания, например кандидоз, аспергиллез и криптококковый менингит; онкологические болезни, например, базально-клеточная карцинома, лейкоз ворсистых клеток, саркома Капоши, карцинома почечных клеток, плоскоклеточная карцинома, миелогенная лейкемия, множественная миелома, меланома, неходжкинская лимфома, кожная Т-клеточная лимфома и другие формы рака; паразитарные болезни, такие как пневмоцистоз, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз и бактериальные инфекции, например туберкулез и микобактериоз птиц. В число других заболеваний или состояний, которые можно лечить с использованием веществ, представленных в настоящем изобретении, входят экзема; эозинофилия; эссенциальная тромбоцитемия; проказа; множественный склероз; синдром Оммена; дискоидная волчанка; болезнь Боуэна; боуэноидный папулез, а также для улучшения состояния и стимуляции заживления ран, включая хронические раны.

В связи с этим данное изобретение представляет способ индукции биосинтеза цитокинов в организме животного, включающий введение эффективного количества вещества, соответствующего формуле I, в организм животного. Количество вещества, эффективное для индукции биосинтеза цитокинов, - это количество, достаточное для того, чтобы простимулировать один или несколько типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендровидные клетки и В-клетки, продуцировать такое количество одного или нескольких цитокинов, таких, например, как IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 и 12, которое превышает исходный уровень для таких цитокинов. Точное количество будет меняться в зависимости от факторов, известных опытным специалистам, однако ожидаемая доза составляет примерно от 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно примерно от 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг. Кроме того, изобретение представляет способ лечения вирусных инфекций у животных и способ лечения онкологических болезней у животных, включающий введение эффективного количества вещества, соответствующего формуле I, в организм животного. Количество, эффективное для лечения или подавления вирусной инфекции, - это количество, которое вызывает снижение одного или нескольких проявлений вирусной инфекции, таких как вирусные поражения, вирусная нагрузка, скорость продукции вируса, и смертность по сравнению с контрольными животными, не получавшими этого вещества. Точное количество будет меняться в зависимости от факторов, известных опытным специалистам, однако ожидаемая доза составляет примерно от 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 5 мг/кг. Количество вещества, эффективное для лечения новообразований, - это количество, которое вызывает уменьшение размера опухоли или кол