Ингаляционные лекарственные средства, содержащие бета-миметики и антихолинергическое средство

Ингаляционные лекарственные средства, содержащие бета-миметики и антихолинергическое средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим (лекарственным) композициям на основе бета₂-агонистов и солей антихолинергического средства, к способу их получения, а также к их применению при терапии заболеваний дыхательных путей.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые фармацевтические (лекарственные) композиции на основе бета₂-агонистов и солей антихолинергического средства формулы 1, способы их получения, а также их применение при терапии заболеваний дыхательных путей.

В качестве антихолинергических средств согласно настоящему изобретению используются соли формулы 1

в которой X^- представляет собой однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и n-толуолсульфонат, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.

Предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой Х^- представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно представляет собой бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.

Более предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой Х^- представляет собой однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно представляет собой бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров и гидратов.

Наиболее предпочтительной согласно изобретению является соль формулы 1, в которой X^- представляет собой бромид.

Особый интерес согласно настоящему изобретению представляют энантиомеры формулы 1-еn

в которой X^- может иметь указанные выше значения.

При создании изобретения было установлено, что при применении антихолинергического средства формулы 1 в сочетании с одним или несколькими бетамиметиками 2 неожиданно проявляется положительный терапевтический эффект, наблюдаемый при лечении воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Указанный выше положительный терапевтический эффект может проявляться и при одновременном введении в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, и при последовательном их введении в организм в составе раздельных препаратов. Согласно изобретению предпочтительно одновременное введение в организм обоих действующих веществ в составе одного препарата, компонентами которого они являются.

В указанных выше фармацевтических комбинациях действующих веществ они либо могут совместно входить в состав одной единственной лекарственной формы, либо могут по отдельности входить в состав двух раздельных лекарственных форм. Предпочтительны согласно изобретению фармацевтические композиции, в которых действующие вещества 1 и 2 присутствуют в одной единственной лекарственной форме.

Для применения в предлагаемых в изобретении комбинациях бета₂-агонисты 2 предпочтительно в соответствии с настоящим изобретениям выбирать из группы, включающей альбутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренот, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино] гексилокси} бутил)бензол-сульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенил-этокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1 -(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1 -(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, которые необязательно могут быть представлены в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.

Более предпочтительно согласно настоящему изобретению выбирать бета₂-агонисты 2 из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексил-окси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, которые необязательно могут быть представлены в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.

Наиболее предпочтительно выбирать используемые в предлагаемых в изобретении композициях бетамиметики 2 из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, которые необязательно могут быть представлены в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Среди указанных выше бетамиметиков особенно предпочтительны такие соединения, как формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. К самым предпочтительным бетамиметикам среди указанных выше соединений относятся формотерол и салметерол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.

В качестве примеров фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей бетамиметиков 2 в соответствии с изобретением можно назвать фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилкоричной кислоты, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты и малеиновой кислоты. В некоторых случаях для получения солей бетамиметиков 2 можно также использовать смеси указанных кислот.

Предпочтительны в соответствии с изобретением соли бетамиметиков 2, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат, 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и ксинафоат. При использовании салметерола в качестве бетамиметика 2 к наиболее предпочтительным его солям относятся соли из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и ксинафоат, среди которых особое значение имеют 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и прежде всего ксинафоат. При использовании формотерола в качестве бетамиметика 2 к наиболее предпочтительным его солям относятся соли из группы, включающей гидрохлорид, сульфат и фумарат, среди которых особо предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Особое значение согласно изобретению имеет фумарат формотерола.

В качестве бетамиметиков 2 предпочтительно согласно настоящему изобретению использовать соли салметерола, формотерола, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензол-сульфонамида и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она. Особое значение согласно настоящему изобретению имеют соли салметерола и формотерола. Используемый в настоящем описании термин "бетамиметики 2" охватывает также соответствующие энантиомеры или их смеси.

В предлагаемых в изобретении фармацевтических композициях соединения 2 могут присутствовать в виде их рацематов, энантиомеров или их смесей. Выделять чистые энантиомеры из рацематов можно известными из уровня техники методами (например, хроматографией на хиральных фазах и т.д.). При использовании соединений 2 в виде их энантиомеров особенно предпочтительно применять энантиомеры с R-конфигурацией при группе С-ОН.

Так, например, при упоминании наиболее предпочтительных согласно изобретению соединений 2, которыми являются соли салметерола и формотерола, подразумеваются и соответствующие энантиомерные соли R-салметерола, S-салметерола, R,R-формотерола, S,S-формотерола, R,S-формотерола, S,R-формотерола, а также их смеси, при этом особое значение придается энантиомерным солям R-салметерола и R,R-формотерола. Согласно изобретению соединения 2 могут быть представлены далее в виде их гидратов или сольватов.

В описании настоящего изобретения в тех случаях, когда речь идет о бетамиметиках, не представленных в виде солей, такие соединения обозначаются как 2′. Так, например, под предпочтительными согласно изобретению бетамиметиками 2′, которые не представлены в виде соли, подразумеваются формотерол или салметерол в виде свободного основания, тогда как под особенно предпочтительными согласно изобретению соединениями 2 имеются в виду, например, ксинафоат салметерола или фумарат формотерола.

В некоторых случаях в настоящем описании бетамиметики 2 обозначаются также как симпатомиметики или бета₂-агонисты (β₂-агонисты). Все такие обозначения рассматриваются согласно настоящему изобретению как эквивалентные и взаимозаменяемые.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные фармацевтические композиции, в состав которых наряду с действующими веществами 1 и 2, взятыми в терапевтически эффективных количествах, входит также фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом настоящего изобретения являются вышеуказанные фармацевтические композиции, которые помимо действующих веществ 1 и 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, не содержат никакого фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение относится далее к применению солей 1, взятых в терапевтически эффективном количестве, для получения содержащей также бетамиметики 2 фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному применению обоих действующих веществ для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Согласно настоящему изобретению соединения 1 и 2 можно вводить в организм одновременно или последовательно, при этом в соответствии с изобретением предпочтительно одновременное введение в организм соединений 1 и 2.

Настоящее изобретение относится далее к применению солей 1 и бетамиметиков 2, взятых в терапевтически эффективных количествах, для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы или ХОЗЛ.

Соотношение, в котором оба действующих вещества 1 и 2 могут применяться в их предлагаемой в изобретении комбинации, является переменной величиной. Действующие вещества 1 и 2 при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбранных соединений 1 и 2 применяемое согласно настоящему изобретению массовое соотношение между обоими этими компонентами варьируется из-за различий молекулярных масс различных солевых форм. Массовое соотношение между действующими веществами 1 и 2′ в их предлагаемых в изобретении фармацевтических комбинациях, как правило, может составлять от 1:5 до 500:1, предпочтительно от 1:10 до 400:1.

Приведенные ниже массовые соотношения указаны для соединения 1 в виде бромида и бетамиметиков 2′ салметерола и формотерола, каждый из которых представлен в виде свободного основания и применение которых особенно предпочтительно согласно настоящему изобретению.

Предлагаемые в изобретении фармацевтические комбинации могут содержать соединение 1 и формотерол в качестве бетамиметика 2′ в массовом соотношении между ними, составляющем от 1:10 до 300:1, предпочтительно от 1:5 до 200:1, более предпочтительно от 1:3 до 150:1, наиболее предпочтительно от 1:2 до 100:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать бромид 1 и формотерол 2′, например, в следующих массовых соотношениях между ними (но не ограничиваясь только ими): 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1. 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, бромид, используемый в качестве соединения 1, и формотерол, используемый в качестве бетамиметика 2′, совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат бромид в качестве соединения формулы 1 и формотерол в качестве бетамиметика 2′, например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг, 635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг, 705 мкг, 710 мкг, 715 мкг, 720 мкг, 725 мкг, 730 мкг, 735 мкг, 740 мкг, 745 мкг, 750 мкг, 755 мкг, 760 мкг, 765 мкг, 770 мкг, 775 мкг, 780 мкг, 785 мкг, 790 мкг, 795 мкг, 800 мкг, 805 мкг, 810 мкг, 815 мкг, 820 мкг, 825 мкг, 830 мкг, 835 мкг, 840 мкг, 845 мкг, 850 мкг, 855 мкг, 860 мкг, 865 мкг, 870 мкг, 875 мкг, 880 мкг, 885 мкг, 890 мкг, 895 мкг, 900 мкг, 905 мкг, 910 мкг, 915 мкг, 920 мкг, 925 мкг, 930 мкг, 935 мкг, 940 мкг, 945 мкг, 950 мкг, 955 мкг, 960 мкг, 965 мкг, 970 мкг, 975 мкг, 980 мкг, 985 мкг, 990 мкг, 995 мкг, 1000 мкг, 1005 мкг, 1010 мкг, 1015 мкг, 1020 мкг, 1025 мкг, 1030 мкг, 1035 мкг, 1040 мкг, 1045 мкг, 1050 мкг, 1055 мкг, 1060 мкг, 1065 мкг, 1070 мкг, 1075 мкг, 1080 мкг, 1085 мкг, 1090 мкг, 1095 мкг, 1100 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1 и 2′ может соответствовать указанным выше значениям.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а бетамиметиком 2 является фумарат формотерола, то предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут содержать подобные действующие вещества, например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 20 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1, и 2,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1, и 2,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 300 мкг компонента1 и 28,5 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 2.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ могут содержать бромид в качестве соединения 1 и салметерол в качестве бетамиметика 2′ в массовом соотношении между ними, составляющем, например, от 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1, более предпочтительно от 1:20 до 100:1, наиболее предпочтительно от 1:15 до 50:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать бромид в качестве соединения формулы 1, и салметерол в качестве бетамиметика 2′, например, в следующих массовых соотношениях между ними (но не ограничиваясь только ими): 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, бромид, используемый в качестве соединения формулы 1, и салметерол, используемый в качестве бетамиметика 2′, совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат бромид в качестве соединения формулы 1 и салметерол в качестве бетамиметика 2′, например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг,635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг, 635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг, 705 мкг, 710 мкг, 715 мкг, 720 мкг, 725 мкг, 730 мкг, 735 мкг, 740 мкг, 745 мкг, 750 мкг, 755 мкг, 760 мкг, 765 мкг, 770 мкг, 775 мкг, 780 мкг, 785 мкг, 790 мкг, 795 мкг, 800 мкг, 805 мкг, 810 мкг, 815 мкг, 820 мкг, 825 мкг, 830 мкг, 835 мкг, 840 мкг, 845 мкг, 850 мкг, 855 мкг, 860 мкг, 865 мкг, 870 мкг, 875 мкг, 880 мкг, 885 мкг, 890 мкг, 895 мкг, 900 мкг, 905 мкг, 910 мкг, 915 мкг, 920 мкг, 925 мкг, 930 мкг, 935 мкг, 940 мкг, 945 мкг, 950 мкг, 955 мкг, 960 мкг, 965 мкг, 970 мкг, 975 мкг, 980 мкг, 985 мкг, 990 мкг, 995 мкг, 1000 мкг, 1005 мкг, 1010 мкг, 1015 мкг, 1020 мкг, 1025 мкг, 1030 мкг, 1035 мкг, 1040 мкг, 1045 мкг, 1050 мкг, 1055 мкг, 1060 мкг, 1065 мкг, 1070 мкг, 1075 мкг, 1080 мкг, 1085 мкг, 1090 мкг, 1095 мкг, 1100 мкг, 1105 мкг, 1110 мкг, 1115 мкг, 1120 мкг, 1125 мкг, 1130 мкг, 1135 мкг, 1140 мкг, 1145 мкг, 1150 мкг, 1155 мкг, 1160 мкг, 1165 мкг, 1170 мкг, 1175 мкг, 1180 мкг, 1185 мкг, 1190 мкг, 1195 мкг, 1200 мкг, 1205 мкг, 1210 мкг, 1215 мкг, 1220 мкг, 1225 мкг, 1230 мкг, 1235 мкг, 1240 мкг, 1245 мкг, 1250 мкг, 1255 мкг, 1260 мкг, 1265 мкг, 1270 мкг, 1275 мкг, 1280 мкг, 1285 мкг, 1290 мкг, 1295 мкг, 1300 мкг, 1305 мкг, 1310 мкг, 1315 мкг, 1320 мкг, 1325 мкг, 1330 мкг, 1335 мкг, 1340 мкг, 1345 мкг, 1350 мкг, 1355 мкг, 1360 мкг, 1365 мкг, 1370 мкг, 1375 мкг, 1380 мкг, 1385 мкг, 1390 мкг, 1395 мкг, 1400 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1 и 2′ может соответствовать указанным выше значениям.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а бетамиметиком 2 является ксинафоат салметерола, то предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут содержать подобные действующие вещества, например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 20 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1, и 72,6 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 300 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 400 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 600 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 700 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 800 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 900 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 18,2 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 36,3 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 72,6 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 108,9 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 145,2 мкг компонента 2, 1000 мкг компонента 1 и 290,4 мкг компонента 2.

Приведенные выше примеры доз, в которых действующие вещества можно применять в их предлагаемых в изобретении комбинациях, представляют собой разовые дозы, т.е. дозы, назначаемые на один прием. Однако эти примеры не должны рассматриваться как исключающие возможность многократного введения в организм предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ. Пациенты в зависимости от формы протекания заболевания, которым они страдают, и соответственно в зависимости от потребности в приеме лекарственных средств могут также многократно повторять ингаляции. Так, например, пациенты могут делать себе ежеутренне в каждый день курса лечения по две или по три ингаляции предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ (например, по два или по три раза за один сеанс лечения использовать порошковый ингалятор, ингалятор с дозировочной шкалой или ингалятор иного типа). Поскольку приведенные выше примеры доз представляют собой примеры только разовых доз (т.е. доз, в которых действующие вещества выдаются из ингалятора при его однократном задействовании), при повторении ингаляции предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ несколько раз за один сеанс лечения указанные в представленных выше примерах численные значения увеличиваются в соответствующее число раз. Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ можно вводить в организм, например, один раз в день либо в зависимости от продолжительности действия конкретного антихолинергического средства дважды в день или же один раз каждые 2 или 3 дня.

Помимо этого следует отметить, что приведенные выше примеры доз представляют собой примеры только мерных доз. Иными словами, приведенные выше примеры доз не должны рассматриваться как эффективные дозы предлагаемых в изобретении комбинаций действующих веществ, в которых они фактически достигают легких. Для специалистов в данной области представляется очевидным, что фактически попадающая в легкие доза обычно оказывается ниже, чем мерная доза действующих веществ, выходящая из ингалятора.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. С этой целью компоненты 1 и 2 должны быть представлены в пригодных для ингаляции лекарственных формах. К подобным ингаляционным лекарственным формам согласно изобретению относятся ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента. Согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие комбинацию действующих веществ 1 и 2, могут состоять только из указанных действующих веществ либо из их смеси с физиологически совместимыми вспомогательными веществами. В некоторых случаях в описании настоящего изобретения вместо термина "вспомогательное вещество" используется также термин "носитель". В соответствии с настоящим изобретением под выражением "ингаляционные растворы без пропеллента" подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы. Согласно изобретению оба используемых в комбинации между собой действующих вещества 1 и 2 могут содержаться либо совместно в одной лекарственное форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах. Такие используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.

А) Ингаляционные порошки, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2

В предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках действующие вещества 1 и 2 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами.

Если действующее вещества 1 и 2 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), циклодекстрины (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, χ-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы, трегалозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов.

Максимальный средний размер частиц вспомогательных веществ, применяемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках, может достигать 250 мкм, а предпочтительно должен составлять от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества, представленные в виде частиц меньшей крупности, также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированные действующие вещества 1 и 2, средний размер частиц которых предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 6 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать и применять либо в виде единой порошковой смеси, одновременно содержащей действующие вещества 1 и 2, либо в виде отдельных ингаляционных порошков, каждый из которых содержит соответственно только одно из действующих веществ 1 или 2.

Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков можно использовать известные из уровня техники ингаляторы. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также одно или несколько физиологически безвредных (совместимых) вспомогательных веществ, можно использовать, например, ингаляторы, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры, описанной, в частности, в патенте US 4570630, или с помощью иных устройств, описанных, в частности, в DE 3625685 А. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые содержат действующие вещества 1 и 2, необязательно в сочетании с физиологически безвредным (совместимым) вспомогательным веществом, можно использовать, например, известный под названием Turbohaler® ингалятор, соответственно ингаляторы, описанные, наприм