Азотсодержащие производные гетероарила

Азотсодержащие производные гетероарила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 60/476141, поданной 4 июня 2003 года, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область техники

Данное изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к соединениям, композициям и методам лечения вирусных инфекций у млекопитающих, опосредованных, по крайней мере, частично, вирусом семейства вирусов flaviviridae.

Ссылки

В данной заявке даны ссылки на следующие публикации, обозначенные надстрочными номерами:

1. Giangaspero, et al., Arch. Virol. Suppl., 7: 53-62 (1993);

2. Giangaspero, et al., Int. J. STD. AIDS, 4(5): 300-302 (1993);

3. Yolken, et al., Lancet, 1(8637): 517-20 (1989);

4. Wilks, et al., Lancet, 1(8629): 107 (1989);

5. Giangaspero, et al., Lancet, 2:110 (1988);

6. Potts, et al., Lancet, 1(8539): 972-973 (1987);

7. Cornberg, et al., "Hepatitis C: therapeutic perspectives." Forum (Genova), 11(2): 154-62 (2001);

8. Dymock, et al., Antivir. Chem. Chemother. 11(2):79-96 (2000);

9. Devos, et al., Публикация международной заявки № WO 02/18404 А2, опубликованной 7 марта 2002;

10. Sommadossi, et al., Публикация международной заявки № WO 01/90121, опубликованной 23 мая 2001;

11. Carroll, S.S., et al., Публикация международной заявки № WO 02/057287, опубликованной 25 июля 2002;

12. Carroll, S.S., et al., Публикация международной заявки № WO 02/057425, опубликованной 25 июля 2002.

Все указанные выше публикации и заявки представлены в настоящем описании в качестве ссылок полностью, в той же степени, в какой каждая отдельная публикация или заявка была бы определенно, индивидуально и полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Уровень техники

Семейство вирусов Flaviviridae состоит из трех родов: пестивирус, флавивирус и гепацивирус (вирус гепатита С). Среди этих родов флавивирусы и гепацивирусы являются важными патогенами человека и преобладают в мире. Существует 38 флавивирусов, связанных с заболеваниями человека, включая вирусы лихорадки денге, вирус желтой лихорадки и вирус японского энцефалита. Флавивирусы вызывают ряд острых лихорадочных заболеваний, а также энцефалитные и геморрагические заболевания. Гепацивирусы в настоящее время поражают приблизительно 2-3% мирового населения и вызывают постоянные инфекции, ведущие к хроническому заболеванию печени, циррозу, гепатоцеллюлярной карциноме и печеночной недостаточности. Пестивирусы человека не настолько широко охарактеризованы, как пестивирусы животных. Однако серологические исследования показали значительное присутствие пестивирусов у человека. Пестивирусные инфекции у человека вовлечены в некоторые заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, врожденное повреждение мозга, детский гастроэнтерит и хроническую диарею у людей, «положительных» к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).^1-6

В настоящее время не существует противовирусных фармацевтических средств для профилактики или лечения пестивирусных или флавивирусных инфекций. Для гепацивирусов, например вируса гепатита С (ВГС), в настоящее время существует только одно лекарство, интерферон альфа (ИФН), разрешенное к применению в Соединенных Штатах Америки. ВГС является основным причинным агентом возникновения посттрансфузионного и спорадического не-А, не-В гепатита. Инфекция ВГС является скрытой у большей части хронически зараженных (и заражающих) носителей, которые могут не иметь клинических симптомов в течение многих лет.

В настоящее время единственным приемлемым лечением хронического ВИЧ является интерферон (ИФН-альфа), который требует, по крайней мере, шесть (6) месяцев лечения, и/или рибаварин, который может ингибировать репликацию вирусов в зараженных клетках, а также улучшать функцию печени у некоторых людей.

ИФН-альфа принадлежит к семейству существующих в природе небольших белков с определенным биологическим действием, таким как противовирусное, иммунорегулирующее и противоопухолевое действие, которые продуцируются и секретируются большинством животных ядерных клеток в ответ на некоторые заболевания, в частности вирусные инфекции. ИФН-альфа является важным регулятором роста и дифференциации влияющих на клеточную коммуникацию и иммунологический контроль. Лечение ВГС интерфероном, однако, имеет ограниченную длительную эффективность, с показателем эффективности около 25%. Кроме того, лечение ВГС интерфероном часто связано с негативными побочными эффектами, такими как усталость, лихорадка, озноб, головная боль, миалгия, артральгия, незначительное облысение, психиатрические эффекты и связанные с ними заболевания, аутоиммунный феномен и связанные с ним заболевания и дисфункция щитовидной железы.

Рибавирин (1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид), ингибитор инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы (IMPDH), повышает эффективность ИФН-альфа при лечении ВГС. Несмотря на введение рибавирина более чем у 50% пациентов вирус не уничтожается при применении современной стандартной терапии интерфероном-альфа (ИФН) и рибавирином. В настоящий момент стандартная терапия хронического гепатита С заменена на сочетание ПЭГ-ИФН плюс рибавирин. Однако множество пациентов все еще страдают от значительных побочных эффектов, в первую очередь связанных с рибавирином. Рибавирин вызывает значительный гемолиз у 10-20% пациентов, проходящих лечение рекомендованными в настоящее время дозами, и данное лекарственное средство является как тератогенным, так и эмбриотоксическим.

Для борьбы с вирусом предпринимаются и другие подходы. Они включают, например, применение антисмысловых олигонуклеотидов или рибозимов для ингибирования репликации ВГС. Кроме того, соединения с низкой молекулярной массой, которые непосредственно ингибируют белки ВГС и вмешиваются в репликацию вирусов, считаются перспективным направлением в контроле ВГС инфекции. NS3/4A серинпротеаза, геликаза рибонуклеиновой кислоты (РНК), РНК-зависимая РНК полимераза считаются потенциальными целями для новых лекарственных средств.^7-8

У Devos, et al.⁹ описаны производные пурин и пиримидин нуклеозида и их применение в качестве ингибиторов репликации РНК ВГС. У Sommadossi, et al.¹⁰ описаны 1', 2' или 3'-модифицированные нуклеозиды и их применение для лечения хозяев, инфицированных ВГС. У Carroll, et al.^11,12 описаны нуклеозиды в качестве ингибиторов РНК-зависимой РНК вирусной полимеразы.

Учитывая мировой эпидемический уровень ВГС и других членов семейства вирусов Flaviviridae, существует острая потребность в новых эффективных лекарственных средствах для лечения вирусов семейства Flaviviridae. В данном изобретении представлены соединения для лечения таких инфекций.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые применяются при лечении вирусных инфекций у млекопитающих, опосредованных, по крайней мере, частично, членом семейства вирусов flaviviridae, таким как ВГС. Конкретно, соединения в соответствии с данным изобретением представлены формулой (I):

,

где:

R¹ выбирают из группы, включающей -OR⁷ и -NR⁸R⁹;

где R⁷ выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл;

R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, или, альтернативно, R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую кольцевую группу;

R² и R¹² независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл; или R² и R¹² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую кольцевую группу;

R³ выбирают из группы, включающей водород и алкил; или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому присоединен R², и атомом азота, к которому присоединен R³, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую кольцевую группу;

каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, нитро, амино, замещенный амино, циано или гидроксил;

Q выбирают из группы, включающей -О-, -S(O)_q- и -N(R³)-, где R³ такой, как определен выше, и q равно нулю, единице или двум;

Х выбирают из группы, включающей кислород, серу и =NR¹¹, где R¹¹ является водородом или алкилом;

R⁵ является алкиленом или замещенным алкиленом;

R⁶ выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил; и

n равно 0-3;

или их фармацевтически приемлемыми солями.

В одном варианте R¹² является Н, и R² является боковой цепью аминокислоты, предпочтительно, L-аминокислоты.

В одном из вариантов соединения формулы I имеют структуру, представленную формулой Ia ниже:

,

где R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ и n такие, как определено выше.

В других предпочтительных вариантах данного изобретения представлены соединения формулы Ib ниже:

,

где R², R³, R⁴, R⁷ и n такие, как определено выше,

каждый R¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, карбоксил, сложный эфир карбоксила и -C(O)NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ такие, как определено выше; и

р равно 0-5,

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте данного изобретения соединения в соответствии с данным изобретением представлены формулой II ниже:

,

где R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, R⁹ и n такие, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.

В еще одном варианте соединения в соответствии с данным изобретением представлены формулой III ниже:

,

где R⁴, R⁶, R⁸, R⁹ и n такие, как определено выше, Z выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, алкил и арил, и Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O- (морфолино), -CH₂CH₂S- (тиоморфолино), -CH₂CH₂NH- (пиперазинил), или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте данного изобретения соединения в соответствии с данным изобретением представлены формулой IV ниже:

,

где Z, Y, R⁴, R⁸, R¹⁰, р и n такие, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.

Характерные соединения данной заявки представлены в таблицах ниже.

Таблица 1
Пример №	Соединение №	R1	X'	X"	R'
1	61	-OH	F	4-Cl-φ-	-C(O)NH2
2	64	-OH	F	4-Cl-φ-	-C(O)-(4-гидроксипипериз-N-ил)
3	65	-OH	F	Br	-C(O)-(4-гидроксипипериз-N-ил)
4	66	-OH	F	H	-C(O)-(4-гидроксипипериз-N-ил)
5	76	-OH	H	H	H
6	77	-NH2	H	H	H

Таблица 2
Пример №	Соединение №	R1	X'
7	80	-ОН	Н

Таблица 3
Пример №	Соединение №	R1	Y	X'	X”
8	83	аминокарбонил	-СН2СН2-	F	-4-Cl-φ

Соединения, включенные в объем данного изобретения, включают, например, указанные ниже (включая их фармацевтически приемлемые соли):

2-{[2-(4-бензилокси-фенил)-1-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-карбонил]амино}-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-пропионовую кислоту (соединение 76);

2-[(1-циклогексил-2-{2-фтор-4-[3-(аминокарбонил)-6-(4-хлорфенил)бензилокси]-фенил}-1Н-бензимидазол-5-карбонил)-амино]-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-пропионовую кислоту (соединение 61);

2-[(2-{4-[2-бром-5-(4-гидрокси-пиперидин-1-карбонил)бензилокси]-2-фтор-фенил}-1-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)-амино]-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-пропионовую кислоту (соединение 65);

2-[(1-циклогексил-2-{2-фтор-4-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-бензилокси]-фенил}-1Н-бензимидазол-5-

карбонил)-амино]-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-пропионовую кислоту (соединение 66);

2-(4-бензилокси-фенил)-1-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты [1-карбамоил-2-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-этил]-амид (соединение 77);

2-[(2-{4-[4'-хлор-4-(4-гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-бифен-2-илметокси]-2-фтор-фенил}-1-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)-амино]-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-пропионовую кислоту (соединение 64);

2-({1-циклогексил-2-[4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-1Н-бензимидазол-5-карбонил}-амино)-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)-пропионовую кислоту (соединение 80);

3-(4-{[1-({2-[4-(4-карбамоил-4'-хлор-бифен-2-илметокси)-2-фтор-фенил]-1-циклогексил-1Н-бензимидазол-5-карбонил}-амино)-циклопентанкарбонил]-амино}-

фенил)-акриловую кислоту (соединение 83).

В еще одном варианте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый разбавитель и терапевтически эффективное количество одного или более соединений в соответствии с данным изобретением.

В еще одном варианте данного изобретения представлены способы лечения или профилактики вирусных инфекций у млекопитающих, где вирусная инфекция опосредована, по крайней мере, частично, членом семейства вирусов flaviviridae, таким как ВГС, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной выше.

В еще одном варианте изобретении представлены способы лечения или профилактики вирусных инфекций у млекопитающих, где соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с введением терапевтически эффективного количества одного или более агентов для лечения ВГС. Активные агенты для лечения ВГС включают рибавирин, левовирин, тимозин альфа-1, ингибитор NS3 серинпротеазы и ингибитор инозинмонофосфат дегидрогеназы, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, в чистом виде или в сочетании с рибавирином или левовирином. Предпочтительно дополнительным агентом, действующим против ВГС, является интерферон-альфа или пегилированный интерферон-альфа в чистом виде или в сочетании с рибавирином или левовирином.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения вирусных инфекций, вызываемых членами семейства flaviviridae. Однако перед тем как представить подробное описание данного изобретения, должны быть определены следующие термины.

Определения

Перед подробным описанием данного изобретения необходимо отметить, что, если не указано иное, данное изобретение не ограничено какими-либо конкретными композициями или фармацевтическими носителями, поскольку они могут варьироваться. Также следует отметить, что терминология, применяемая в данном описании, предназначена только для описания определенных вариантов воплощения и не ограничивает объем данного изобретения.

Необходимо отметить, что применяемые в описании и в формуле изобретения формы единственного числа подразумевают также множественное число, если в контексте однозначно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на «фармацевтически приемлемый разбавитель» в композиции включает два или более фармацевтически приемлемых разбавителя и так далее.

В данном описании и в формуле изобретения даны ссылки на ряд терминов, которые определяются следующими значениями.

В данном описании «алкил» относится к одновалентной алкильной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода и более предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Этот термин представлен такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и подобные.

«Замещенный алкил» относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, сложные эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл.

В данном описании «алкилен» относится к двухвалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода и более предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Этот термин представлен такими группами, как метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен и подобные.

«Замещенный алкилен» относится к алкиленовой группе, имеющей от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, сложные эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл.

«Алкокси» относится к группе «алкил-О-», которая включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси и подобные.

«Замещенный алкокси» относится к группе «замещенный алкил-О-».

«Ацил» относится к группам H-C(O)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, замещенный алкинил-C(O)-, циклоалкил-C(O)-, замещенный циклоалкил-C(O)-, арил-C(O)-, замещенный арил-C(O)-, гетероарил-C(O)-, замещенный гетероарил-C(O)-, гетероцикл-C(O)- и замещенный гетероцикл-C(O)-.

«Ациламино» относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, и где каждый R объединен с образованием, вместе с атомом азота, к которому он присоединен, гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца.

«Ацилокси» относится к группам алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, алкенил-С(О)О-, замещенный алкенил-С(О)О-, алкинил-С(О)О-, замещенный алкинил-C(O)О-, арил-C(O)О-, замещенный арил-C(O)О-, циклоалкил-C(O)О-, замещенный циклоалкил-C(O)О-, гетероарил-C(O)О-, замещенный гетероарил-C(O)О-, гетероцикл-C(O)О- и замещенный гетероцикл-C(O)О-.

«Алкенил» относится к алкенильной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 3 атомов углерода и имеющей, по крайней мере, 1, предпочтительно от 1 до 2 мест алкенильной ненасыщенности.

«Замещенный алкенил» относится к алкенильным группам, имеющим от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, сложные эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, при условии, что любое гидроксильное замещение не является соседним к атому углерода винила.

«Алкинил» относится к алкинильной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода и имеющей, по крайней мере, 1, предпочтительно от 1 до 2 мест алкинильной ненасыщенности.

«Замещенный алкинил» относится к алкинильным группам, имеющим от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, сложные эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, при условии, что любое гидроксильное замещение не является соседним к атому углерода ацетилена.

«Амино» относится к группе -NH₂.

«Замещенный амино» относится к группе -NR'R”, где R' и R” независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, и где R' и R” объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии, что R' и R” оба не являются водородом. Если R' является водородом и R” является алкилом, замещенная аминогруппа иногда обозначена в данном описании как алкиламино. Если R' и R” являются алкилом, замещенная аминогруппа иногда обозначена в данном описании как диалкиламино.

«Аминоацил» относится к группам -NR'''C(O)алкил, -NR'''C(O)замещенный алкил, -NR'''C(O)циклоалкил, -NR'''C(O) замещенный циклоалкил, -NR'''C(O)алкенил, -NR'''C(O)замещенный алкенил, -NR'''C(O)алкинил, -NR'''C(O)замещенный алкинил, -NR'''C(O)арил, -NR'''C(O)замещенный арил, -NR'''C(O)гетероарил, -NR'''C(O)замещенный гетероарил, -NR'''C(O)гетероцикл и -NR'''C(O)замещенный гетероцикл, где R''' является водородом или алкилом.

«Арил» или “Ar” относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или множество сконденсированных колец (например, нафтил или антрил), где сконденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и подобные), при условии, что местом присоединения является ароматический атом углерода. Предпочтительный арил включает фенил и нафтил.

«Замещенный арил» относится к арильным группам, имеющим от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2, заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидрокси, ацил, ациламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, карбоксил, сложные эфиры карбоксила, циано, тиол, циклоалкил, замещенный циклоалкил, галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси и замещенный гетероциклилокси.

«Арилокси» относится к группе арил-О-, которая включает, например, фенокси, нафтокси и подобные.

«Замещенный арилокси» относится к замещенным арил-О- группам.

«Карбоксил» относится к -СООН или его солям.

«Сложные эфиры карбоксила» относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-замещенный алкил, -С(О)О-арил, -С(О)О-замещенный арил, где алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил такие, как определено выше.

«Циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 10 атомов углерода, имеющим одинарные или множественные циклические кольца, включающим, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и подобные.

«Замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей оксо (=О), тиоксо (=S), алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, сложные эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл.

«Циклоалкокси» относится к -О-циклоалкильным группам.

«Замещенный циклоалкокси» относится к -О-замещенным циклоалкильным группам.

«Галоген» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду и предпочтительно является фтором или хлором.

«Гетероарил» относится к ароматической группе, включающей от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и -S(O)_q (где q равно нулю, единице или двум) в кольце. Такие гетероарильные группы могут включать одно кольцо (например, пиридил или фурил) или множество сконденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил, индолил, тиофенил и фурил.

«Замещенный гетероарил» включает гетероарильные группы, которые замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы заместителей, такой как определена для замещенного арила.

«Гетероарилокси» относится к группе -О-гетероарил, и «замещенный гетероарилокси» относится к группе -О-замещенный гетероарил.

«Гетероцикл» или «гетероциклический» относится к насыщенной или ненасыщенной группе, включающей одно кольцо или множество сконденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу или кислород, в кольце, где, в сконденсированных кольцевых системах, одним или более кольцом может быть арил или гетероарил, при условии, что местом присоединения является гетероциклический атом кольца.

«Замещенный гетероцикл» относится к гетероциклическим группам, которые замещены от 1 до 3 заместителями, такими же как описаны для замещенного циклоалкила.

Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничены ими, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называемый тиаморфолинил), пиперидинил, пирролидин, тетрагидрофуранил и подобные.

«Гетероциклилокси» относится к группе -О-гетероцикл, и «замещенный гетероциклилокси» относится к группе -О-замещенный гетероцикл.

Термин «аминокислота» относится к α-аминокислотам формулы NR¹⁹NCH(R²)COOH, где R² такой, как определен выше как цепь аминокислоты, и R¹⁹ является водородом, алкилом, замещенным алкилом или арилом.

«Фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемым солям соединения, где соли получают из различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники, которые включают, например, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и подобные; и где молекула содержит основную функциональную группу, соли органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и подобные.

Очевидно, что во всех замещенных группах, определенных выше, полимеры охватываются определением заместителей с дальнейшими их заместителями (например, замещенный арил, имеющий замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой, и т.д.) не включены. В таких случаях максимальное количество заместителей равно трем. Иначе говоря, каждое из представленных выше определений ограничено, например, следующим образом: замещенные арильные группы ограничены -замещенным арилом-(замещенным арилом)-замещенным арилом.

Таким образом, очевидно, что представленные выше определения не включают недопустимые варианты замещения (например, метил, замещенный 5 атомами фтора, или гидроксильная группа находится в положении альфа к этенильной или ацетиленильной ненасыщенной связи). Такие недопустимые варианты замещения хорошо известны специалистам в данной области техники.

Общие методы синтеза

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с применением представленных ниже общих методов и методик. Очевидно, что, когда описаны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), если не указано иное, могут также применяться другие условия процесса. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники путем обычных способов оптимизации.

Кроме того, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что могут быть необходимы обычные защитные группы для защиты определенных функциональных групп от нежелательных реакций. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия установки и снятия защиты определенных функциональных групп известны в данной области техники. Например, множество защитных групп описано в T.W. Green and G.М. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и других представленных здесь ссылках.

Более того, соединения в соответствии с данным изобретением обычно содержат один или более хиральных центров. Следовательно, при необходимости, такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, например в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров, или в виде насыщенных стереоизомерами смесей. Все такие стереоизомеры (и насыщенные смеси) включены в объем данного изобретения, если не указано иначе. Чистые стереоизомеры (или насыщенные смеси) могут быть получены с применением, например, оптически активных исходных материалов или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений могут быть отделены с применением, например, хиральной хроматографии на колонке, хиральных разделяющих реагентов и подобных.

Представленные ниже протоколы синтеза иллюстрируют общую методику получения описанных здесь соединений. Более конкретно, на схеме 1 представлен один способ получения соединений в соответствии с данным изобретением.

Схема 1

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹² и n такие, как определено выше, и L является уходящей группой.

На схеме 1 выше необязательно замещенный р-цианофенол, соединение 1, превращают в соответствующий гидрохлорид метоксиимида, соединение 2, взаимодействием соединения 1 с безводной HCl в метаноле. Реакцию проводят в обычных условиях, предпочтительно при температуре от около 0°С до комнатной температуры. Реакцию продолжают до тех пор, пока она практически не завершится, на что обычно требуется от около 1 до 12 часов. После завершения реакции полученный гидрохлорид метоксиимида, соединение 2, может быть выделен обычными методиками, такими как экстрагирование, фильтрация, осаждение и подобными; или, альтернативно, может применяться на следующей стадии без очистки и/или выделения.

Гидрохлорид метоксиимида, соединение 2, затем подвергают взаимодействию с, по крайней мере, стехиометрическим эквивалентом метил 3-амино-4-циклогексиламинобензоата, соединения 3, в условиях образования кольца. Реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере в протонном растворителе, таком как безводный метанол, безводный этанол и подобные, при повышенной температуре от около 50°С до около 75°С и, предпочтительно, при температуре дефлегмации. Реакцию продолжают до тех пор, пока она практически не завершится, на что обычно требуется от около 1 до 24 часов. После завершения реакции полученный 2-(необязательно замещенный р-гидроксифенил)бензимидазол, соединение 4, может быть выделен обычными методиками, такими как нейтрализация, экстрагирование, осаждение, хроматография, фильтрация и подобными; или, альтернативно, может применяться на следующей стадии без очистки и/или выделения.

Альтернативно, на этой стадии последовательности реакций может применяться коммерчески доступный 4-гидроксибензальдегид (не показан) в сочетании с соединением 3. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как ДМФ, в присутствии небольшого количества воды и Oxone®. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температурах от около 0°С до около 40°С. Реакцию продолжают до тех пор, пока она практически не завершится, на что обычно требуется от около 1 до 10 часов. После завершения реакции полученное соединение 4 может быть выделено обычными методиками, такими как нейтрализация, экстрагирование, осаждение, хроматография, фильтрация и подобными; или, альтернативно, может применяться на следующей стадии без очистки и/или выделения.

2-(необязательно замещенный р-(гидроксифенил)бензимидазол, соединение 4, затем превращают в соответствующее замещенное алкокси производное, соединение 6, способами, хорошо известными в данной области техники. В одном из предпочтительных способов соединение 4 подвергают взаимодействию с подходящим основанием щелочного или щелочноземельного металла, таким как карбонат калия, в инертном разбавителе, таком как ДМФ, ацетон, 2-бутанон и подобные, с получением соли гидроксильной группы щелочного или щелочноземельного металла. Эту соль обычно не выделяют, но подвергают взаимодействию in situ с, по крайней мере, одним эквивалентом замещенного алкильного соединения, L-R⁵-R⁶ (где L является уходящей группой, такой как хлор, бром, йод, мезилат, тозилат и подобные), с получением простого эфира. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре от около 50°С до около 100°С. Реакцию продолжают до тех пор, пока она практически не завершится, на что обычно требуется от около 1 до 10 часов. После завершения реакции соответствующее производное алкоксида, соединение 6, может быть выделено обычными методиками, такими как нейтрализация, экстрагирование, осаждение, хроматография, фильтрация и подобными; или, альтернативно, может применяться на следующей стадии без очистки и/или выделения.

Примеры замещенных алкилгалогенидов, применяемых в данной реакции, включают, но не ограничены ими, (1-бромэтил)бензол, трет-бутил 3-(бромметил)-4-бромбензоат, метил 4-бромбензоат и подобные. В предпочтительном варианте, если замещенный алкилгалогенид замещен карбоксильной группой, эта группа ортогонально защищена, по сравнению с карбоксильной группой, непосредственно присоединенной к бензимидазольной группе. Такая ортогональная защита позволяет дифференциальное превращение карбоксильной группы, по сравнению с карбоксильной группой, непосредственно присоединенной к бензимидазольной группе.

Эфир метилкарбоксила соединения 6 затем превращают в соответствующую функциональную группу кислоты обычным гидролизом с получением соединения 7, которое может быть выделено обычными методиками, такими как нейтрализация, экстрагирование, осаждение, хроматография, фильтрация и подобными; или, альтернативно, может применяться на следующей стадии без очистки и/или выделения.

Кислотный остаток соединения 7 затем сочетают с первичной или вторичной аминогруппой соединения 8 с применением обычных условий сочетания, хорошо известных в данной области техники. Например, такая реакция сочетания может проводиться с применением хорошо известных агентов сочетания, таких как карбодиимиды, ВОР реагент (бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфонат) и подобные. Подходящие карбодиимиды включают, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметилами