1,3,4-оксадиазол-2-оны в качестве модуляторов ppar-дельта и их применение

1,3,4-оксадиазол-2-оны в качестве модуляторов ppar-дельта и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к новым соединениям и лекарственным препаратам, которые действуют как селективные связывающие агенты лигандов PPAR-дельта рецепторов, которые могут применяться для модуляции PPAR-дельта рецепторов для лечения заболеваний, опосредованных ядерными рецепторами гормонов. Связывающие агенты лигандов PPAR-дельта рецепторов, представленные в данном изобретении, могут применяться как агонисты или антагонисты PPAR-дельта рецепторов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисомы (PPAR), представляют собой подсемейство в семействе ядерных рецепторов. Было обнаружено и клонировано четыре родственных изоформы, которые известны как PPAR-альфа, PPAR-гамма-1, PPAR-гамма-2 и PPAR-дельта. Каждый подтип рецептора имеет характерный ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD), каждый из которых необходим для активируемой лигандами экспрессии генов. PPAR связываются как гетеродимеры с ретиноидным X-рецептором. См. J. Berger and D. E. Miller, Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435.

PPAR-дельта (известный также как PPAR-бета) экспрессируется в широком спектре тканей млекопитающих, но пока очень мало известно о его биологических функциях и полном наборе генов, которые он регулирует. Тем не менее недавно было обнаружено, что агонисты могут использоваться для лечения таких заболеваний, как дислипидемия, и некоторых дерматологических заболеваний, а антагонисты - для лечения остеопороза и колоректального рака (D. Sternbach, в Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 38, A. M. Doherty, ed., Elsevier Academic Press, 2003 стр. 71-80).

PPAR-дельта, по-видимому, в значительной мере экспрессируется в ЦНС, однако его функции по-прежнему остаются неясными. Исключительный интерес представляет то, что PPAR-дельта обнаружили в олигодендроцитах грызунов, основных клетках ЦНС, вырабатывающих липиды (J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). Более того, было также установлено, что селективный агонист PPAR-дельта значительно повышает экспрессию генов олигодендроглиального миелина и диаметр миелиновой оболочки в культурах клеток мышей (I. Saluja et al., Glia, 2001, 33, 194-204). Таким образом, активаторы PPAR-дельта могут использоваться для лечения демиелинизирующих и дисмиеленизирующих заболеваний.

Демиелинизирующие заболевания проявляются в потере миелиновых и нескольких плотных слоев липидов и белков, которые покрывают многие нервные волокна. Такие слои формируются олигодендроглиями в центральной нервной системе (ЦНС) и шванновскими клетками в периферической нервной системе (ПНС). У пациентов с демиелинизирующей патологией демиелинизация может быть необратимой, и она обычно сопровождается или приводит к аксональному вырождению, а часто и клеточному вырождению. Демиелинизация может происходить в результате повреждения нейронов или повреждения самого миелина - в результате аберрантных иммунных реакций, локальных травм, ишемии, нарушений метаболизма, токсических веществ или вирусных инфекций (Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).

Центральная демиелинация (демиелинация ЦНС) происходит в нескольких заболеваниях часто неопределенной этиологии, которые получили название первичных демиелинизирующих заболеваний. Среди них наиболее распространенным является рассеянный склероз (РС). Другими первичными демиелинизирующими состояниями являются адренолейкодистрофия (АЛД), адреномиелоневропатия, вакуолярная ВИЧ-миелопатия, миелопатия, связанная с Т-лимфотропным вирусом человека, леберовская наследственная атрофия зрительных нервов, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), подострый склерозирующий панэнцефалит, синдром Гийена-Барре и тропический спастический парапарез. Кроме того, существуют острые состояния, при которых может происходить демиелинизация в ЦНС, например острый рассеянный энцефаломиелит и острый вирусный энцефалит. Более того, острый поперечный миелит, синдром, при котором острая перерезка спинного мозга неизвестного происхождения повреждает как серое, так и белое вещество в одном или нескольких соседних торакальных сегментах, может также приводить к демиелинизации. Кроме того, нарушения, при которых повреждаются образующие миелин глиальные клетки, также включают травмы спинного мозга, нервные заболевания и повреждения нервов.

Отдельные модуляторы PPAR-дельта могут быть полезны для лечения или профилактики других заболеваний, например, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52; 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, Nature, vol 405, 25 May 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).

Соединения, действующие как модуляторы PPAR-дельта, могут быть особенно подходящими для лечения и/или профилактики нарушений метаболизма жирных кислот и нарушений утилизации глюкозы, которые связаны с резистентностью к инсулину.

Сахарный диабет, особенно диабет второго типа, в том числе профилактика связанных с ним последствий. Частными аспектами этой связи являются гипергликемия, понижение резистентности к инсулину, повышение толерантности к глюкозе, защита клеток поджелудочной железы, предотвращение макро- и микрососудистых нарушений.

Дислипидемии и их осложнения, такие как, например, атеросклероз, коронарная болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, особенно (среди прочих, но не органиченные ими) характеризующиеся одним или несколькими из следующих факторов: высокими концентрациями триглицеридов плазмы, высокими концентрациями триглицеридов плазмы, возникающими после приема пищи, пониженными концентрациями холестерина альфа-липопротеинов высокой плотности, пониженными концентрациями липопротеина ApoA, повышенными концентрациями холестерина альфа-липопротеинов низкой плотности, малым размером частиц плотного холестерина липопротеинов низкой плотности, повышенными концентрациями липопротеина ApoB.

С этим метаболическим синдромом могут быть связаны различные другие состояния, например: ожирение (избыточный вес), в том числе центральное ожирение, тромбозы, гиперкоагулируемые и протромботические состояния (артериальные и венозные), повышенное кровяное давление, сердечная недостаточность, в том числе (среди прочих) наступающая в результате инфаркта миокарда, гипертонической болезни сердца или кардиомиопатии.

В числе других нарушений или состояний, при которых могут возникать воспалительные реакции или клеточные дифференцировки, могут быть, например:

- атеросклероз, такой как, например (среди прочих), коронарный склероз, в том числе стенокардия или инфаркт миокарда, инсульт, сосудистый рестеноз или реокклюзия, хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как, например, болезнь Крона и язвенный колит, панкреатит, другие воспаленные состояния, ретинопатия, опухоли липоцитов, липоматозные карциномы, такие как, например, липосаркомы, твердые опухоли и неоплазмы, такие как, например (среди прочих), карциномы пищеварительного тракта, печени, желчных протоков и поджелудочной железы, эндокринные опухоли, карциномы легких, почек и мочевыводящих путей, половых путей, карциномы простаты и пр., острые и хронические миелопролиферативные нарушения и ангиогенез лимфом,

- нейродегенеративные нарушения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эритематосквамозные дерматозы, такие как, например, псориаз, обыкновенные угри.

Другие кожные нарушения и дерматологические состояния, модулируемые PRAR-дельта:

- экземы и нейродермиты, дерматиты, такие как, например, себорейная экзема или фотодерматит, кератит и кератозы, такие как, например, себорейные кератозы, старческие кератозы, фотоиндуцируемые кератозы или кератозные фолликулярные келоиды и их профилактика, бородавки, в том числе кондиломы и остроконечные кондиломы, вирусные инфекции вируса папилломы человека (ВПЧ), такие заболевания, как, например, венерическая папиллома, вирусные бородавки, такие как, например, контагиозный моллюск, лейкоплакия-папулезные дерматозы, такие как, например, плоский лишай, рак кожи, такой как, например, базально-клеточная карцинома, меланомы и кожные лимфомы Т-клеток, локализованные доброкачественные эпидермические опухоли, такие как, например, кератодермия, эпидермические родимые пятна и отморожения.

Различные прочие состояния, потенциально модулируемые PPAR-дельта, в том числе синдром X, синдром поликистоза яичников, астматический остеоартрит, красная волчанка (КВ) или воспалительные ревматические заболевания, такие как, например, ревматоидный артрит, васкулит, истощение (кахексия), подагрическая ишемия/синдром реперфузии и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I.

где

ARYL представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_1-6 алкокси, C_1-6 перфторалкил; C_1-6 алкилтио, гидрокси, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-4 ацилокси, нитро, циано, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино и C_1-6 алкоксикарбонил;

W представляет собой связь или (CH₂)_m, где m - целое число от 1 до 4;

Z представляет собой -O(CH₂)_n-, -SO₂(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-, -O(CH₂)_n-CO- или -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-CO-, где Y обозначает NR₃, O или S, а R₃ выбирают из группы, включающей H, C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкил C_3-8 циклоалкил или бензил, n означает независимо целое число от 1 до 5;

X представляет собой NR₃, O или S, где R₃ определен выше;

R₁ представляет собой H, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 перфторалкил; гидрокси C_1-6 алкил, нитро, циано и C_1-6 алкиламино; и

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, пиридинил или тиенил, где заместители выбирают из группы, включающей галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_1-6 алкокси, C_1-6 перфторалкил, C_1-6 алкилтио, гидрокси, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-4 ацилокси, нитро, циано, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино и C_1-6 алкоксикарбонил; или его стереоизомер, таутомер или сольват, или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, и способами применения указанных соединений и композиций для модулирования PPAR-дельта у пациентов, нуждающихся в таком модулировании, путем введения соединения, предпочтительно модулирующего активность PPAR-дельта. Настоящие соединения обладают полезным действием, модулирующим PPAR-дельта, и предполагается, что они могут использоваться для лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые допускают лечение упомянутого заболевания модулированием лиганд-связывающей активности PPAR-дельта путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

ПОЛНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем описании термины имеют следующие значения:

Выражение «C_1-6 алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные этих обозначений, такие как «C_1-6 алкокси», «C_1-6 алкокси C_1-6 алкил», «гидрокси C_1-6 алкил», «C_1-6 алкилкарбонил», «C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил», «C_1-6 алкоксикарбонил», «амино C_1-6 алкил», «C_1-6 алкилкарбамоил C_1-6 алкил», «C_1-6 диалкилкарбамоил C_1-6 алкил», «моно- или ди-C_1-6 алкиламино C_1-6 алкил», «амино C_1-6 алкилкарбонил», «дифенил C_1-6 алкил», «арил C_1-6 алкил», «арилкарбонил C_1-6 алкил» и «арилокси C_1-6 алкил» следует толковать соответствующим образом.

Выражение «C_2-6 алкенил» обозначает этенил, а также линейные или разветвленные пропенил, бутенил, пентенил и гексенил. Аналогично, выражение «C_2-6 алкинил» обозначает этинил и пропинил, а также линейные и разветвленные бутинил, пентинил и гексинил.

Термин «арил» обозначает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, например фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, бифениленил и им подобные. К арилам также относятся частично гидрогенизированные производные карбоциклических ароматических систем, перечисленных выше. Неограничивающими примерами таких частично гидрогенизированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и им подобные.

Термин «арилокси» обозначает группу -O-арил, где арил описан выше.

Термин «гетероарил» (сам по себе или в составе любого названия, например «гетероарилокси» или «гетероарилалкил») представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O или S, например, но не ограничивающий, пиррол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тиазол, тиадиазол, тетразол, триазол, имидазол или бензимидазол.

Термин «гетероциклический» (сам по себе или в составе любого другого названия, например «гетероциклоалкил») обозначает насыщенную или частично ненасыщенную 4-10-членную кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O, или S; например, но не ограничивающий, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран или имидазолидин.

Термин «C_1-6 перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Наглядными примерами являются трифторметильная и пентафторметильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «C_1-6-перфторалкокси» следует толковать соответственно.

Выражение «C_3-8 циклоалкил» обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Выражение «C_3-8 циклоалкил C_1-6 алкил» означает, что C_3-8 циклоалкил, определяемый в настоящем описании, присоединен к C_1-6 алкилу, определенному выше. Характерными примерами являются циклопропилметил, 1-циклобутилэтил, 2-циклопентилпропил, циклогексилметил, 2-циклогептилэтил и 2-циклооктилбутил и им подобные.

Термин «галоген» или «гало-» означает хлор-, фтор-, бром- или иод-.

Термин «C_1-6 алкилсульфонил» в данном описании обозначает группу -S(=O)₂C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил определен выше. Характерными примерами являются, но не ограничивающие, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, трет-пентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил и им подобные.

Термин «арилсульфонил» обозначает группу -S(=O)₂ арил, где арил определен выше.

«Гетероарилсульфонил» обозначает группу -S(=O)₂ гетероарил, где гетероарил определен выше.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии по крайней мере одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции также включены в объем настоящего изобретения.

«Замещенный» обозначает замещенный одним или двумя заместителями, каждым из которых может быть C_1-6 алкил, C_1-6 перфторалкил, гидрокси, -CO₂H, сложный эфир, амид, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH- низший алкил или -N(низший алкил)₂.

Соединения и соли, включенные в объем настоящего изобретения, могут существовать в таутомерных формах, в том числе в форме енолов и иминов, а также в форме кетонов, енаминов, геометрических изомеров и их смесей. Все такие таутомерные формы также составляют предмет настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смеси набора таутомеров в растворе. В твердом состоянии, как правило, преобладает один из таутомеров. Даже если описан один таутомер, все таутомеры соединения являются предметом настоящего изобретения.

Термин «модулятор» обозначает химическое соединение, обладающее способностью усиливать (то есть обладающим «агонистическим» действием) или подавлять (то есть обладающее «антагонистическим» действием) какое-либо функциональное свойство или биологическую функцию или процесс (например, активность фермента или связывание рецептора); такое усиление или подавление может проявляться при выполнении определенных условий, таких как активация или подавление канала передачи сигнала, и/или может проявляться только в клетках определенных типов и приводить к измеряемым биологическим изменениям.

Термин «пациент» означает теплокровное животное, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, например людей.

Выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать лекарственный препарат, то есть дозируемую форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся кислотно-аддитивные соли, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения настоящего изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут существовать в форме гидратов или быть в значительной степени обезвоженными. Более того, если соединения настоящего изобретения включают кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в данном документе, означает количество соединения, которое эффективно для лечения данного заболевания или состояния.

В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, такие композиции представлены в дозируемых формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозоли и жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, предназначенные для перорального, интраназального, сублингвального или ректального введения или введения посредством ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композиции могут иметь форму, подходящую для применения раз в неделю или раз в месяц; например, нерастворимые соли активного соединения, такие как соли деканоата, могут быть приспособлены для приготовления депо для внутримышечных инъекций. Возможно использование разрушающегося полимера, содержащего активный ингредиент. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем, например обычными для таблеток ингредиентами, например кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смолы, а также другие фармацевтические разбавители, например вода, чтобы образовать твердую предварительную композицию, содержащую гомогенную смесь соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Когда предварительные композиции называют гомогенными, подразумевается, что активный ингредиент перемешан равномерным образом во всей композиции, и композицию можно разделить на обладающие равной эффективностью единичные дозы, например таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую предварительную композицию делят на единичные дозируемые формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента, составляющего предмет настоящего изобретения. Ароматизированные единичные дозируемые формы содержат от 1 до 100 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг, активного ингредиента. Таблетки и пилюли этих новых композиций могут иметь оболочку или иное покрытие, чтобы обеспечить пролонгированное действие дозированной формы. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, когда первый находится внутри последнего. Два компонента могут быть разделены энтеральным слоем, который предотвращает разрушение в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неразрушенном состоянии попасть в двенадцатиперстную кишку или чтобы его высвобождение произошло с задержкой. В качестве таких энтеральных слоев или покрытий могут использоваться разнообразные вещества, в том числе ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.

Жидкие формы, в которых новые соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально или при помощи инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящим ароматизатором, водные и масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобным маслом, например хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. К подходящим диспергирующим и суспендирующим веществам для водных суспензий относятся синтетические и натуральные смолы, например трагакант, камедь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пропилвинилпирролидон или желатин.

При лечении различных патологических состояний, описанных в настоящем документе, подходящие дозы составляют примерно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг в день, а в особенности примерно от 0,05 до 20 мг/кг в день. Соединения могут приниматься в соответствии со схемой 1-4 раза в день.

В приведенных ниже примерах и описаниях процессов получения веществ используемые термины имеют указанные ниже значения: «кг» означает килограммы, «г» означает граммы, «мг» означает миллиграммы, «мкг» означает микрограммы, «пг» означает пикограммы, «моль» означает моли, «ммоль» означает миллимоли, «нмоль» означает наномоли, «л» означает литры, «мл» означает миллилитры, «мкл» означает микролитры, «°C» означает градусы Цельсия, «R_f » означает время удерживания, «тпл» или «т.пл.» означает точку плавления, «разл.» означает разложение, «ткип» или «т.кип.» означает точку кипения, «мм рт. ст.» означает миллиметры ртутного столба, «см» означает сантиметры, «нм» означает нанометры, «[α]²⁰ _D » означает удельное вращение для D-линии натрия при 20°C в 1-дециметровой ячейке, «c» означает концентрацию в г/мл, «ТГФ» означает тетрагидрофуран, «ДМФ» означает диметилформамид, «НМП» означает 1-метил-2-пирролидинон, «соляной раствор» означает насыщенный водный раствор хлорида натрия, «M» означает концентрацию в молях, «мМ» означает концентрацию в миллимолях, «мкМ» означает концентрацию в микромолях, «нМ» означает концентрацию в наномолях, «ТСХ» означает тонкослойную хроматографию, «ВЭЖХ» охзначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, «МСВР» означает масс-спектрометрию высокого разрешения, «МСХИ» означает масс-спектрометрию с химической ионизацией, «МСИЭ» означает масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением, «tR» означает время удерживания, «фунт» означает фунты, «гал.» означает галлоны, «П.П.В.» означает потери при высушивании, «мкКи» означает микрокюри, «в/б» означает внутрибрюшинно, «в/в» означает внутривенно.

В первом аспекте настоящего изобретения описываются новые соединения общей структуры, представленной формулой Ι:

где

ARYL представляет собой фенил или пиридинил, где указанный фенил или пиридинил может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_1-6 алкокси, C_1-6 перфторалкил; C_1-6 алкилтио, гидрокси, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-4 ацилокси, нитро, циано, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино и C_1-6 алкоксикарбонил;

W представляет собой связь или (CH₂)_m, где m обозначает целое число от 1 до 4;

Z представляет собой -O(CH₂)_n-, -SO₂(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-CO-, -O(CH₂)_n-CO- или -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-CO-, где Y обозначает NR₃, O или S, а R₃ выбирают из группы, включающей H, C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкил C_3-8 циклоалкил или бензил, n независимо обозначает целое число от 1 до 5;

X представляет собой NR₃, O или S, где R₃ определено выше;

R₁ представляет собой H, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 перфторалкил; гидрокси C_1-6 алкил, нитро, циано и C_1-6 алкиламино; и

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, пиридинил или тиенил, где заместители выбирают из группы, включающей галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_1-6 алкокси, C_1-6 перфторалкил, C_1-6 алкилтио, гидрокси, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-4 ацилокси, нитро, циано, C_1-6 алкилсульфонил, амино, C_1-6 алкиламино и C_1-6 алкоксикарбонил; или его стереоизомер, таутомер или сольват, или его фармацевтически приемлемую соль.

В дополнительном аспекте данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил.

Предпочтительно соединения данного осуществления изобретения выбраны из группы, включающей: 5-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, 5-[4-(4-метил-2-м-толилоксазол-5-илметокси)фенил]-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, 5-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил)метоксиметил]фенил}-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, 5-{3-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил)метоксиметил]фенил}-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, 5-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]-2-хлорфенил}-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, 5-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметоксиметил]-2-фторфенил}-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он, 5-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]бензил}-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он и 5-(2-{3-[4-бутил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}этил)-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил и R₂ представляет фенил.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z является -O(CH₂)_n- и R₂ представляет фенил.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z является -O(CH₂)_n-, X является O или S и R₂ представляет фенил.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z является -O(CH₂)_n-, X представляет O или S, R₁ представляет C_1-6aлкил и R₂ представляет фенил и W обозначает связь.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором X представляет O.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором X представляет S.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z представляет -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n- и R₂ представляет фенил.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z представляет -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-, X представляет O или S и R₂ представляет фенил.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z представляет -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_n-, X представляет O или S, R₁ представляет C_1-6aлкил и R₂ представляет фенил и W представляет связь.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором X представляет S.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором Y представляет O.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z представляет -O(CH₂)_n- и R₂ представляет фенил.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором ARYL представляет собой фенил, Z является -O(CH₂)_n-, X представляет O или S и R₂ представляет фенил, R₁ представляет C_1-6aлкил и R₂ представляет фенил и W представляет (CH₂)_m, где m обозначает целое число от 1 до 4.

В одном из последующих аспектов данного осуществления изобретения описано соединение, в котором X представляет S.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения описана фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан способ лечения заболевания млекопитающего в случае, когда заболевание может модулироваться лиганд-связывающей активностью PPAR-дельта путем введения млекопитающему, страдающему данным заболеванием, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В одном из последующих аспектов осуществления описан способ, в котором указанное заболевание представляет собой демиелинизирующее заболевание, которое выбирают из группы, включающей рассеянный склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, энцефаломиелит, миелоневрит зрительного нерва, адренолейкодистрофия, синдром Гийена-Барре, и нарушения, при которых повреждаются производящие миелин глиальные клетки, в том числе травмы спинного мозга, невропатии и повреждения нервов.

Еще в одном аспекте этого осуществления изобретения описан способ, в котором демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз.

Еще в одном аспекте данного изобретения описан способ, в котором указанное заболевание выбирают из группы, включающей ожирение, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, синдром X, сахарный диабет II типа и их осложнения, выбираемые из группы, включающей невропатию, нефропатию, ретинопатию и катаракты, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, атеросклероз, повышенное артериальное давление, коронарную болезнь сердца, болезнь периферических сосудов и застойную сердечную недостаточность.

Описанные здесь соединения могут быть синтезированы при помощи методов согласно схемам, в которых заместители X и R соответствуют определениям, данным для формулы (I) выше, если не указано иначе. Подразумевается, что определенные исходные вещества в этих схемах синтеза коммерчески доступны либо их синтез не вызовет трудностей у специалиста в данной области.

Если необходимо, в приведенных ниже схемах синтеза химически активные функциональные группы, присутствующие в соединениях, описанных в данном изобретении, могут быть защищены подходящими защитными группами. Защитную группу можно удалить на одной из последующих стадий синтеза. Методику проведения защиты химически активных функциональных групп и их последующего удаления можно найти в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991.

На схеме A показан синтез соответствующих имидазольных, оксазольных и тиазольных производных для соединений формулы I, где X представляет собой O, S, NR_3. Гетероциклы можно получить при помощи способов, известных из химической литературы (обзоры см. Katritzky, A.R.; Rees, C.W. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry , Vol. 5; Pergamon Press (1984); Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II; Vols 3 & 4, Pergamon Press (1996)). В частности, указанные оксазолы, имидазолы и тиазолы можно получить плавлением подходящего α гало-кетона 1 с амидом, амидином или тиоамидом соответственно (с общей формулой 2) при температуре примерно от 40°C до 150°C с получением промежуточных гетероциклов 3.

На схеме B показан общий синтез соединений формулы I, где Z представляет собой -O(CH₂)_n-. Соответственно, на стадии B1 сложный эфир карбоновой кислоты с соответствующим заместителем 4, который может быть синтезирован, как показано на Схеме A, восстанавливается до спирта 5 при помощи хорошо известных способов. Например, процесс восстановления можно проводить гидридами алюминия, такими как алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия в инертном растворителе. На стадии B2 функциональная группа спирта в соединении 5 превращается в уходящую группу с образованием соединения 6, где Lg - уходящая группа, такая как галоген или эфир сульфокислоты, например мезилат или тозилат. Превращение в уходящую группу можно провести при помощи реакции спирта с такими реагентами, как N-бромсукцинимид, в присутствии трифенилфосфина с образованием соединения, в котором уходящая группа представляет собой бромид, или реакции с тионилхлоридом с получением соединения, в котором уходящая группа представляет собой хлорид.

Если необходимо получить эфир сульфокислоты, проводят реакцию соединения 5 с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания. Например, реакция соединения 5 с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин, в инертном растворителе приводит к соединению 6, в котором уходящей группой являет